Дмитрий Марфунин

"О болезни Аддисона"

(дополнение к ПХНН)

На главную

4 декабря 2018 года

 

Болезнь Аддисона (Addison’s disease (AD)) – это, как известно, хроническая первичная надпочечниковая недостаточность. Причина может быть различной, но в развитых странах аутоиммунная AD (AAD) сейчас является основной причиной, составляющей 80-90% случаев [2 ,7].

AAD является одним из классических органоспецифических аутоиммунных заболеваний, возникающих в результате селективного разрушения клеток, секретирующих стероидные гормоны надпочечников, посредством иммуно-опосредованного воспаления (адренолита) [3]. Это может происходить изолированно, но, по меньшей мере, в половине случаев он связан с неадренальной органоспецифической аутоиммунностью [2, 3].
AAD в белых европейских популяциях встречается в 100-140 случаев на миллион [2, 8]. Дефицит гормонов не проявляется клинически, пока не будет уничтожено по меньшей мере 90% функционирующих кортикальных клеток [3, 7]. 31% из начально бессимптомных индивидуумов развил AAD [8]. В конечном итоге происходит полная атрофия коры надпочечников [3].

У надпочечников по сравнению с размером имеется больший объем сосудов, чем у любого другого органа, поэтому циркулирующие иммунные клетки имеют хороший доступ к надпочечникам. Эти клетки могут продуцировать цитокины и хемокины, которые регулируют адренокортикальное продуцирование глюкокортикоидов и стероидных гормонов. Гормонпродуцирующие клетки коры надпочечников также способны продуцировать сами цитокины и хемокины, включая IL-1, IL-6, IL-18, TNF-α и индуцирующий интерферон белок-10 (IP-10, также известный как CXCL10). Группа toll-like рецепторов (TLR), имеющая решающее значение для врожденной иммунной системы, экспрессируется в эндокринных клетках коры надпочечников. Нормальная кора надпочечников во многих отношениях взаимодействует с иммунной системой, при этом постоянно присутствуют резидентские макрофаги, дендритные клетки и лимфоциты  [3].

Аутоантитела играют роль в разрушении адренокортикальных клеток [3]. Аутоантитела против адренокортикальных антигенов колеблются от 25 до 84%. Наиболее распространенные антитела, обнаруженные у пациентов с AD, направлены против ферментов Р450, участвующих в синтезе стероидов, 21-гидроксилазы (Р450с21, называемой еще CYP21 или 21ОН), 17-гидроксилазы (Р450с17) и фермента, расщепляющего боковые цепи холестерина (P450scc). Р450с21 присутствует только в надпочечниках и чаще всего участвует в изолированной форме AD [7]. Распространенность аутоантител у пациентов с этим типом AD варьирует от 20 до 100% [2, 7]. Адреналовые антитела обычно относятся к классу IgG [3, 7]. Циркулирующие антитела коры надпочечников могут быть обнаружены за несколько лет до клинического начала. Аутоантитела против 21ОН присутствуют у большинства пациентов в начале AAD и могут сохраняться в течении десятилетий после проявления явной болезни [7]. Но также отмечено, что 21ОН-антитела, переданные от матери с AD во время беременности, не вызывают болезни у ребенка [4].

В активной фазе заболевания имеется широко распространенный, но переменный мононуклеарный инфильтрат, состоящий из лимфоцитов, плазменных клеток и макрофагов [1]. В патогенез адренокортикальной деструкции вовлечены несколько компонентов иммунной системы, включая Т-клетки, аутоантитела и комплемент [7]. Разрушение эндокринных клеток коры надпочечников опосредуется антигенспецифическими CD4+ Т-хелперными клетками и выполняется цитотоксическими Т-лимфоцитами [2]. Аутореактивные В-клетки могут также играть роль антигенпредставляющих клеток в генерации Т-клеточных иммунных реакций [3].

У пациентов с AD в ответ на 21ОН была обнаружена повышенная лимфоцитарная инфильтрация и продуцирование IFN-γ по сравнению со здоровым контролем [3,4]. Способность 21ОН-специфических CD8+ Т-клеточных клонов распознавать эндогенный 21ОН белок может быть непосредственно связана с прогрессией AD [4].

IFN I и III типов являются прямо цитотоксическими для адренокортикальных клеток. Многие пациенты с аутоиммунными заболеваниями имеют признаки непрерывного производства IFN I  типа и проявляют повышенную экспрессию IFN-регулируемых генов. Аутореактивные 21ОН-специфические Т-клетки, продуцирующие большое количество IFNγ, часто встречаются у пациентов AAD [5].

Аденокортикальные клетки, обработанные IFN, способны привлекать 21ОН-специфические аутореактивные Т-клетки с помощью CXCL10-специфического способа. Повышенные сывороточные уровни CXCL10 были продемонстрированы во многих аутоиммунных заболеваниях [5]. Повышенные уровни CXCL10 в сыворотке пациентов с AAD локально продуцируются в коре надпочечников под влиянием обогащенной IFN среды [5, 7]. Можно предположить, что гормонпродуцирующие клетки коры надпочечников сами стимулируют 21ОН-специфические аутореактивные Т-клетки. Но показано, что персистенция в течение многих лет ответов 21ОН Т-клеток перед лицом разрушенных надпочечников баз остаточного эндогенного производства стероидов указывает на наличие остаточной антигенной стимуляции [4]. Это предполагает, что источник стимуляции находится вне надпочечников. Высокая частота 21ОН-специфических Т-клеток, сопоставимая с частотой опухоль-специфических Т-клеток, согласуется с тем, что 21ОН-специфические Т-клетки непрерывно стимулируются in vivo подобными механизмами [4]. Ранее здесь было предположено, что инициатором онкогенеза могла быть иммунная система. В случае AAD аналогично предположить, что инициатором разрушения коры надпочечников также могла бы быть иммунная система.

Известно, что гормоны коры надпочечников – глюкокортикостероиды – оказывают на иммунную систему иммунодепрессивное действие. Под воздействием стероидов происходит снижение количества лимфоцитов в периферической крови, апоптоз незрелых или активированных Т- и В-клеток, уменьшение продукции IL-2, IL-3, IL-4, IL-6 и других цитокинов, снижение функции Т-хелперов, Т-супрессоров, цитологических Т лимфоцитов и в целом иммунологических реакций. Как выше было указано, и в норме в коре надпочечников происходит тесный контакт между гормонпродуцирующими клетками коры и иммунными клетками, в результате которого происходит регулирование продукции гормонов коры надпочечников.

Показано, что избыточное количество глюкокортикоидов может вызвать как транзиторные, так и стабильные эпигенетические импринтинги. Дисрегуляция эпигенетических процессов является важным фактором, способствующим развитию аутоиммунных заболеваний. Идентифицированы множественные гипометилированные гены в области промотора у пациентов с изолированным AAD в ДНК, выделенной из Т-клеток. Значительное количество локализуется в промоторах генов, участвующих в иммунной регуляции и аутоиммунитете. Относительное уменьшение метилирования у пациентов AAD аналогично тому, что сообщалось для других аутоиммунных заболеваний. Поразительным наблюдением было большое количество гипометилированных областей в генах, которые часто мутируют при лимфоидных злокачественных новообразованиях. Эти данные подчеркивают возможные сходящиеся пути и механизмы аутоиммунитета и лимфоидных новообразований как на генетическом, так и на эпигенетическом уровнях. При этом в генах 21ОН, антитела против которого являются основным известным маркером AAD, не обнаружено изменений уровней метилирования у пациентов AAD [2].

Таким образом, на основании вышеизложенных фактов и умозаключений можно думать о том, что аутоиммунная болезнь Аддисона могла бы быть результатом реакции иммунной системы на относительное увеличение гормональной секреции корой надпочечников или повышенной чувствительности иммунной системы к глюкокортикостероидам.

Обращает на себя внимание следующее. Известно, что гиперпигментация уже давно считается самым полезным клиническим признаком в диагностике AD, и считается, что степень пигментации напрямую коррелирует с продолжительностью заболевания [6]. Клинически гиперпигментация кожи имеет тенденцию появляться позднее, обычно через много месяцев после увеличения уровня АКТГ [1]. Интенсивность пигментации зависит от образования меланосом, меланизации и секреции, а также агрегации и деградации меланосом во время их транспортировки в кератиноцитах [6].

Но известно также, что встречаются случаи AD без гиперпигментации. У пациентов регистрируются характерные клинические, лабораторные и гормональные данные для AD, но гиперпигментация отсутствует. Меланосомы были замечены в значительно увеличенном количестве по сравнению с нормальной кожей, и количество меланоцитов было увеличено, но лизосомальная система также была гиперактивирована («сложные меланосомы»), так что в более высоких эпидермальных слоях не было увеличения количества меланосом, что объясняет отсутствие гиперпигментации. «Сложные меланосомы» представляют собой вторичные лизосомы и гетеролизосомы с гранулами меланина, они не представляют собой нормальный процесс деградации меланосом. Отсутствие гиперпигментации обусловлено не отсутствием или уменьшением количества меланоцитов или уменьшением образования меланосом, миелинизации или секреции, а гиперактивацией процесса деградации меланосом во вторичных лизосомах. Такое обнаружение дополнительно подкрепляется повышенным уровнем метаболитов меланина в моче [6].

На основании вышеизложенного можно думать о следующем: во-первых, в кератиноцитах эпидермиса и в норме существует механизм деградации меланосом; и, во-вторых, меланин в меланосомах передается кератиноцитам для его элиминации, а не для защиты ядра от ультрафиолетового излучения. Это может служить подтверждением ранее сделанного предположения (см. «О мелатонине»).

Л И Т Е Р А Т У Р А:

1. Betterle C, Dal Pra C, Mantero F, Zanchetta R. Endocrine Reviews 2002 23(3):327-364
2. Bjanesoy TE, Andreassen BK, Bratland E, Reiner A, Islam S, Husebye ES, Bakke M. Molecular Immunology 2014, June, Vol 59, Issue 2, Pag 208-216
3. Bratland E, Husebye ES. Molecular and Cellular Endocrinology 2011, 336, 180-190
4. Dawoodji A, Chen J-L, Shepherd D, Dalin F, Tarlton A, Alimohammadi M, Penna-Martinez M, Meyer G, Mitchell AL, Gan EH, Bratland E, Bensing S, Husebye E, Pearce SH, Badenhoop K, Kampe O, Cerundolo V. J Immunol. 2014 Sep 1, 193(5): 2118-2126
5. Edvardsen K, Bjanesoy T, Helleson A, Breivik L, Bakke M, Husebye ES, Bratland E. J Interferon Cytokine Res. 2015 Oct 1; 35(10): 759-770
6. Kendereski A, Micik D, Sumaroc M, Zoric S, Macut Dj, Colic M, Skaro-Milic A, Bogdanovic Z. J Endocrinol. Invest 1999, 22: 395-400
7. Martorell PM, Roep BO, Smit JWA. The Netherlands Journal of Medicine 2002 Aug, vol 60, no 7, 269-275
8. Mitchell AL, Pearce SHS. Nat. Rev. Endocrinol. 2012, 8, 306-316

На главную

©Дмитрий Марфунин