Дмитрий Марфунин
"О болезни Бехчета"
Как известно, болезнь Бехчета (ББ) – это системное заболевание, характеризующееся в основном триадой признаков: папуло-пустулезные и эритематозные поражения кожи, афтоподобные поражения слизистой рта и половых органов и передний увеит [3]. Специфические патофизиологические изменения при ББ: чрезмерные функции нейтрофилов, васкулит с эндотелиальными повреждениями и аутоиммунные ответы, цитотоксический эффект лимфоцитов, ранняя интенсивная лимфоцитарная инфильтрация [9]. Гистологическая характеристика ранних кожных повреждений – лейкоцитокластические васкулиты с кариорексисом нейтрофилов, экстравазацией эритроцитов и фибриноидный некроз посткапиллярных венул или нейтрофильная сосудистая реакция без фибриноидного некроза, окруженная нейтрофильным инфильтратом, ядерными остатками и экстравазированными эритроцитами [4]. Гистологические оценки более поздних этапов повреждения – прежде всего лимфоцитарный периваскулит [3, 4].
Известно также, что у больных ББ, особенно в течение ее активной фазы, выявляется положительный ответ на кожный патергический тест. Кожная патергическая реакция является специфическим гиперреактивным ответом, который развивается на месте укола иглы или незначительной травмы у пациентов ББ и подобна эритематозным папулам и гнойничкам, появляющимся спонтанно у этих пациентов [9]. Укол стерильной иглой вызывает папулу 1-2 мм с эритематозным ореолом. Папула может превращаться в гнойничок 1-5 мм, который становится заметным через 24 часа после укола, максимальным через 48 часов и исчезает через 4-5 дней [3]. Ранняя патергическая реакция (через 4 часа) связана с нейтрофилами и лимфоцитами без васкулита, с быстрым накоплением нейтрофилов в месте укола иглы [8]. Через 48 часов после укола отмечалось эпидермальное утолщение и вакуолизация клеток, а также субкорнеальное образование гнойничка. В дерме через 48 часов – плотный фокусный инфильтрат мононуклеарных клеток вокруг сосудов и придатков кожи из Т лимфоцитов и моноцитов/макрофагов, с нейтрофилами, составляющими менее 5% инфильтрирующих клеток [7, 8]. Также отмечается лейкоцитокластический васкулит [4]. Предполагают, что гиперхемотаксис нейтрофилов мог бы играть роль запуска реакции [8].
Вышеизложенные факты позволяют предположить, что первой реакцией на укол иглы является быстрая инфильтрация нейтрофилами места укола. Нейтрофилы, как известно, пребывают в циркуляции 8-10 часов, затем поступают в ткани. Общая продолжительность жизни нейтрофила 2-3 дня, затем он гибнет апоптозом [2]. Учитывая, что гнойничок становится заметным уже через 24 часа, можно думать о том, что массовая гибель нейтрофилов наступает раньше обычного. Эта гибель происходит в основном в эпидермисе, так как там через 48 часов нейтрофилы не обнаруживаются, а в дерме они составляют уже менее 5% процентов инфильтрирующих клеток.
Известно, что нейтрофилы, инфильтрирующие кожные поражения у больных ББ, повышенно продуцируют супероксиды независимо от активности болезни. Формил-метионин-лейцин-фенилаланин (fMLP) индуцирует запуск «кислородного взрыва», но не у непримированных нейтрофилов. Нейтрофилы от больных ББ, но не от здоровых индивидуумов, продуцируют существенно супероксиды в ответ на fMLP независимо от активности болезни. На другое стимулирование продукции супероксидов, не требующее примирования, нейтрофилы реагировали одинаково и у больных ББ и у контроля. Возбудимость нейтрофилов при ББ может отражать то, что они уже были примированы in vivo. Известно, что как только нейтрофилы будут примированы, они становятся невосприимчивыми к другим стимулам примирования [9]. Можно думать о том, что нейтрофилы, участвующие в реакции патергии, примированы до момента укола иглы и это примирование произошло не в коже.
Также известно, что нейтрофилы имеют рецепторы для пептидов, блокированных на N -конце формил-метионином. fMLP исполняет роль простого специфического сигнала, к которому должны устремляться нейтрофилы, то есть хемоаттрактанта [1]. Можно думать о том, что формил-метионин в структуре fMLP исполняет роль хемоаттрактанта, а фенилаланин инициирует запуск «кислородного взрыва» в нейтрофилах от больных ББ. Так как в структуре фенилаланина присутствует фенольное кольцо, то можно предположить, что нейтрофилы от больных ББ примированы какой-то структурой, содержащей фенольное кольцо. Такое же фенольное кольцо содержат катехоламины и их метаболиты.
Одним из источников катехоламинов в коже являются окончания симпатических нервов, которые иннервируют артериолы, клубочковые тела, мышцы, поднимающие волосы, апокриновые и потовые железы. Отмечается, что специальная роль симпатических нервов в кожной нейроэндокринной организации ограничена дермой. Таким образом, они могут регулировать функцию только дермальной эндокринной единицы, хотя допускается, что нейротрансмиттеры, выпущенные вблизи базальной мембраны, потенциально могли бы диффундировать в эпидермальный отдел [10].
Показано, что в эпидермисе синтезируются катехоламины независимо от системного снабжения [10], причем адреналина синтезируется в недифференцированных базальных кератиноцитах в 20 раз больше, чем в дифференцированных. В меланоцитах синтезируется норадреналин, но меланоциты экспрессируют только b2-адренорецепторы, тогда как b1-адренорецепторы отсутствуют. Присутствие функционирующих b2-адренорецепторов в меланоците выдвигает на первый план симбиозное отношение между кератиноцитами и меланоцитами в базальном слое эпидермиса, так как только базальные кератиноциты синтезируют и выпускают адреналин, который является предпочтительным лигандом для b2-адренорецепторов [6]. Так как катехоламины продуцируются и циркулируют повсеместно в организме, то можно думать о том, что хемоаттрактантом для нейтрофилов в реакции патергии служат не катехоламины, а их метаболиты. Показано, что большая часть метаболизма катехоламинов происходит в тех же клетках, где амины продуцируются, независимо от экзоцитотического выпуска [5]. Симпатические нервы содержат моноаминоксидазу (МАО), которая инактивирует катехоламины. Но этот фермент также широко распространен в организме, что позволяет думать о том, что метаболиты, образующиеся в результате инактивации катехоламинов с помощью МАО, не могут являться хемоаттрактантами для нейтрофилов в реакции патергии. Кератиноциты и меланоциты эпидермиса также инактивируют катехоламины, но в них помимо МАО присутствует фермент катехол-О-метилтрансфераза (СОМТ), которого нет в симпатических нервах [5, 6]. Можно предположить, что продукты метаболизма катехоламинов, появляющиеся в результате инактивации катехоламинов с помощью СОМТ, могут служить хемоаттрактантами для нейтрофилов в реакции патергии и вызывать у них «кислородный взрыв». Продуктом метаболизма катехоламинов, появляющимся в результате их реакции с ферментом СОМТ, является 3-метокси-4-гидроксифенилгликоль (MHPG), который считается важным метаболитом адреналина и норадреналина [5]. Его можно рассматривать в качестве кандидатуры агента для запуска реакции патергии. Но в норме барьер проницаемости базальной мембраны и адгезивность внеклеточного матрикса папиллярной дермы ограничивает доступ этих метаболитов к наиболее поверхностным капиллярным сосудам [10]. Известно, что на результат теста влияют: калибр иглы, острота конца, направление укола, число проколов [3], то есть площадь (объем) травмы, что влияет на проницаемость базальной мембраны и внеклеточного матрикса и, в конечном итоге, на проникновение метаболитов катехоламинов из эпидермиса в циркуляцию.
Как известно, в кожных поражениях при ББ нейтрофильная реакция сопровождается лимфоцитарной инфильтрацией с ранним цитотоксическим эффектом лимфоцитов, васкулитом и массовой гибелью нейтрофилов, что позволило характеризовать гистологическую картину кожных поражений как лимфоцитарный лейкоцитокластический васкулит. Факт, что кожные поражения разрешаются самопроизвольно без изъязвлений и рубцевания, совместно с вышеописанной картиной позволяет предположить, что лимфоцитарная реакция направлена на подавление нейтрофильной реакции и является по сути санирующей.
Слизистые оболочки полости рта и половых органов являются высокочувствительными и легкотравмируемыми тканями, что позволяет предположить, что механизм их повреждений при ББ может быть аналогичен предполагаемому механизму кожных повреждений.
Радужка имеет обильную симпатическую иннервацию, постоянно участвующую в регулировании просвета зрачка. При ББ выделяемые нервными окончаниями катехоламины могут быть инициаторами лимфоцитарного лейкоцитокластического васкулита и развития переднего увеита. Гипопион, наблюдаемый при ББ, свидетельствует о массивной гибели нейтрофилов. Если кожные поражения при ББ разрешаются практически бесследно, оставляя после себя лишь гиперпигментацию, то при поражении глаз периодические нейтрофильные атаки с выбросом большого количества супероксидов могут привести к помутнению светопроводящих сред и к ухудшению зрения.
ББ более распространена среди населения, живущего между 30 и 45 градусами северной широты. Она еще имеет название «болезнь Шелкового пути». Население, живущее в этом регионе, имеет в основном смуглую кожу и черный цвет волос. Если исходить из концепции об участии метаболитов катехоламинов в меланогенезе, то можно думать о том, что у людей со смуглой кожей в эпидермисе продуцируется больше катехоламинов и, соответственно, их метаболитов, чем у людей со светлой кожей. Вероятно, это связано с HLA-B51 [9], но отмечено, что ББ возникает и при отсутствии аллелей HLA-B51 [3].
Так как тест патергии не патогномоничен для ББ (он наблюдался и у здоровых индивидуумов) [3], то этиологическим моментом ББ, очевидно, можно предположить конститутивное примирование нейтрофилов метаболитами катехоламинов. Основным агентом мог бы служить MHPG .
ЛИТЕРАТУРА:
1. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. «Иммунология» пер. с англ., М. 2000
2. Ярилин А.А. «Основы иммунологии» М 1999
3. Al-Otaibi LM, Porter SR, Poate TWJ. J Dent Res 84(3): 209-222, 2005
4. Alpsou F, Zouboulis CC, Ehrllich GE. Yonsei Medical Journal Vol.48, No 4, pp. 573-585, 2007
5. Eisenhofer G, Kopin IJ, Goldstein DS. Pharmacol Rev 56: 331-349 , 2004
6. Grando SA, Pittelkow MR, Schallreuter KU. Journal of Investigative Dermatology (2006) 126, 1948-1965
7. Gul A, Esin S, Dilsen N, Konice M, Wigzell H, Biberfeld P. Br J Dermatol. 1995 Jun; 132(6): 901-7
8. Hirohata S, Kukuchi H. Arthritis Res Ther, 2003; 5(3): 139-146
9. Sakane T, Suzuki N, Nagafuchi H. Yonsei Medical Journal Vol.38, No.6, pp. 350-358, 1997
10. Slominski A, Wortsman J. J. Endocrine Reviews 21(5): 457-487, 2000
