Дмитрий Марфунин

"О волосатоклеточном лейкозе"

(Hairy cell leukemia)

На главную

Как известно, волосатоклеточный лейкоз (HCL) является редким лимфопролиферативным заболеванием, составляющим 2% всех лимфоидных лейкозов, преобладающе поражающим взрослых мужчин средних лет или пожилых (средний возраст 55 лет) [23, 33]. Самые частые жалобы – слабость, усталость и кровотечение [23]. У большинства пациентов определяются спленомегалия и гепатомегалия [23], наличие небольшого количества циркулирующих В-клеток с ворсинчатой морфологией, вовлечение костного мозга и панцитопении [33]. Часто относительно низкое количество нейтрофилов и характерно наблюдается моноцитопения [9]. Процент волосатых клеток в периферической крови от 7 до 90% [23].

При аутопсии обнаруживается разрушение архитектуры селезенки и инфильтрация селезенки, печени, лимфатических узлов и костного мозга характерными клетками [23]. Селезеночная красная пульпа была расширена инфильтрацией волосатых клеток и большими заполненными кровью пространствами [22]. Волосатые клетки наблюдались в пределах нормальных, расширенных и патологических синусов красной пульпы [22, 36]. Патологические синусы содержали волосатые клетки типичной морфологии, присоединенные к другим волосатым клеткам, к эндотелиальному покрову и к эритроцитам. Степень заполнения синуса волосатыми клетками различалась от свободной до сильно упакованной [36]. Волосатые клетки покрывали эндотелиальные клетки, которые были уменьшены, истончены и казались поврежденными [22], показывая дегенеративные изменения, такие как набухание, с гладкой поверхностью и расширенными межклеточными пространствами [36]. Волосатые клетки также выступали в пространство между эндотелиальными клетками и прилегали к кольцевым волокнам [22]. Кольцевые волокна вокруг патологических синусов были фрагментированы и уменьшены в количестве, вызывая синусовую дилатацию и деструкцию [18].

Также наблюдались скопления волосатых клеток, разграничивающих пулы эритроцитов, что могло представлять «псевдосинусы» [18]. У волосатых клеток были многочисленные цитоплазматические выросты, которые образовывали встречно-гребенчатую структуру с цитоплазматическими выростами других волосатых клеток [22]. Область белой пульпы была заметно уменьшена или отсутствовала, хотя немного волосатых клеток наблюдалось в этой области [36].

Патология костного мозга характеризовалась фокальной или диффузной инфильтрацией мононуклеарных клеток с широкими пространствами между отдельными ядрами у большинства пациентов и сильно гипоклеточным костным мозгом с отдельными волосатыми клетками, инфильтрирующими между жировыми клетками костного мозга у остального меньшинства пациентов [17]. Биопсия часто демонстрирует фиброз, некоторые пациенты имеют поразительное гипоцеллюлярное проявление костного мозга, напоминающее гипопластическую или апластическую анемию [9].

Нет никакой повторяющейся хромосомной аберрации, типичной для HCL [6]. У большинства клеток HCL нормальный (или, по крайней мере, уравновешенный) кариотип [33]. Никакой сильный ген кандидат, дизрегулированный в HCL, не был характеризован [11]. Нормальный двойник волосатых клеток не был идентифицирован [6].

Цитоплазматические волосоподобные выросты не являются уникальными для HCL клеток. Так, Т-клеточные сигналы IL-4 и CD44, которые являются критическими для дифференцирования В-клеток, вызывают формирование микроворсинок на В-клетках и коррелируют с увеличением адгезии однотипных В-клеток [8].

При активации В-клеток увеличивалась, главным образом на микроворсинках, экспрессия GM1, маркера липидных плотов – динамических, холестерин-упорядоченных мембранных областей, которые рекрутируют и концентрируют молекулы, вовлеченные в клеточную передачу сигналов. Интактные липидные плоты требуются для экспрессии микроворсинок, которые обогащены ICAM-1 и МНС класса II молекулами и представляют собой различные индуцибельные мембранные области, участки группировки поверхностных молекул, которые могут регулировать прямые межклеточные взаимодействия через группировку и трехмерное представление клеточно-поверхностных молекул [8]. Продемонстрирована центральная роль протеинкиназы С эпсилон в конститутивной активации в волосатых клетках, которая играет роль и в выживании и в цитоскелетной динамике, ответственной за отличительную морфологию и тканевой хоминг волосатых клеток, кортикальный цитоскелет которых явно в состоянии активной перестройки [29].

При стимуляции HCL клеток появлялись длинные дендритные отростки, богатые субмембранозным F-актином, присутствовали структуры адгезии. F-актин был связан с тонкими микроворсинками, ответственными за "волосяное" проявление, некоторые клетки показывали рассеянные подосомы [4]. В клетках HCL показана поразительная вверхрегуляция ENC-1 гена, который кодирует F-актин связанный белок, который мог бы играть критическую роль вовремя дифференцировки: его промоторные области были неметилированы во всех случаях HCL [11]. Предполагается, что особенность волосатых клеток – их конститутивная активация [2].

При HCL по сравнению с другими В-клетками была увеличена экспрессия Syn-2 (synaptojanin 2), являющегося фосфатидил 4,5-бифосфотазой, вовлеченной в клеточный рост и перестановку нитей актина и которая может коррелировать с характерными морфологическими изменениями [30]

Клетки HCL В-клеточного происхождения, хотя с некоторыми необычными особенностями как сильная адгезивная тенденция и способность к фагоцитозу частиц латекса. При стимуляции клетки HCL становятся плотно присоединенными к поверхности чашки и показывают подобные фибробласту выступы и звездообразные особенности. Адгезивные свойства HCL клеток объясняют специфическое поведение: очень низкое количество циркулирующих клеток и заметную инфильтрацию костного мозга и селезенки. Структуры адгезии и адгезивные свойства никогда не проявлялись в нормальных В-клетках [4].

У волосатых клеток есть соматические мутации генов иммуноглобулина вариабельной области, признаки происхождения из герминативного или из постгерминативного центра В-клеток [6]. Установлена также «отличительная черта селезенки» при HCL , которая отражает профиль экспрессии специфических для селезенки компонентов синусоидальными покровными клетками красной пульпы и маргинальной зоны (MZ) В-клетками белой пульпы, предполагая, что HCL может произойти из специфической В-клеточной популяции, представленной в этих селезеночных компонентах. Некоторые авторы постулировали происхождение HCL из В-клеток памяти, так как В-клетки памяти составляют один из В-клеточных компонентов MZ [33].

Большинство случаев HCL характеризовано цитоплазматической экспрессией тартрат-устойчивой киcлой фосфотазы (TRAP). Клетки же MZ не экспрессируют TRAP [33]. TRAP является молекулой широкого распространения с функциями в скелете и иммунной системе. TRAP экспрессируется остеокластами, макрофагами, дендритными клетками и многими другими [13]. TRAP важна для нормального развития кости, также характерна для альвеолярных макрофагов, широко экспрессируется в коже, селезенке, печени, кишечнике, почке, желудке, яичке, плаценте, лимфатическом узле, тимусе, лейкоците периферической крови, костном мозге и изолированных дендритных клетках (DCs) [12]. У нее есть критическая роль в скелетном развитии, синтезе и деградации коллагена, минерализации кости, продукции цитокинов макрофагами, дендритными клетками и развитии Th1 реакции [13]. Пузырьки, содержащие TRAP , сплавляются с трансцитоплазматическими пузырьками, в которых TRAP производит реактивные виды кислорода, которые далее разрушают продукты деградации костного матрикса, и транспортируется через клетку вместе с фрагментами костного матрикса [10, 12]. TRAP была обнаружена в большинстве волосатых клеток и в некоторых пролимфоцитах, локализованных в тех же структурах [3]. Экспрессия TRAP часто замечалась в лимфомах клеток мантии (57%), первичных средостенных больших В-клеточных лимфомах (54%) и хроническом лимфоцитарном лейкозе/лимфоме из малых лимфоцитов (41%) [35]. Активная TRAP была идентифицирована в CD34+-происхождения незрелых дендритных клетках и при созревании увеличивалась в пять раз [12]. CD34 является, как известно, кластером дифференцировки гемопоэтических костномозговых предшественников. TRAP является фактически реагентом для исследования дендритных клеток костномозгового происхождения [12].

Клетки HCL интенсивно экспрессируют пан-В-клеточные маркеры (CD19, CD20, CD22), а также типично специфические маркеры CD25 (альфа-цепь рецептора IL-2), CD101 (маркер дендритных клеток), CD11c, CD103 (альфа-цепь альфаЕбета7 интегрина, экспрессируемого на волосатых клетках [15]) и CD123 (альфа-цепь рецептора IL-3 [5]) [6, 9, 33]. Как известно, IL-3 является фактором роста гемопоэтических клеток-предшественников костного мозга, и CD123 экспрессируется у миелоидных предшественников. В случае HCL подчеркивается, что CD123 интенсивно экспрессируется волосатыми клетками [5].

Таким образом, вышеприведенные факты позволяют предположить, что волосатые клетки при HCL являются специфическими дендритными клетками костно-мозгового происхождения, в частности, от миелоидных предшественников.

Pre-cDCs, которые ограничены cDC линией (классических селезеночных DСs), были изолированы из селезенки и костного мозга культур [19]. Pre-cDCs развиваются в костном мозге и мигрируют через кровь, осеменяя лимфоидные органы, где они дают начало CD8+ и CD8- cDCs [7]. В селезенке pre-cDCs могут поступать в белую пульпу через краевые синусы [19], где дают начало CD8+ и CD103+ DCs, то есть CD103+ и CD8+ DCs происходят из того же предшественника [7]. Как выше было упомянуто, CD103 экспрессируется на волосатых клетках, что также может служить подтверждением их костномозгового происхождения.

Известно, что явно подобные DCs являются результатом различных миелоидных или лимфоидных прародителей [34]. Так, плазмоцитоидные дендритные клетки (pDCs) происходят от лимфоидных и от миелоидных прародителей. И лимфоидные и миелоидные прародители содержатся в костном мозге, и костный мозг вероятен как идеальная среда развития. Миелоидные прародители вероятный источник большинства pDCs из-за более чем высокого изобилия в костном мозге [37].

Отмечено, что общие лимфоидные прародители и субпопуляция pre-pro-В-клеток с готовностью дифференцируются в функциональные DCs в культуре, когда подвергаются воздействию адекватными цитокинами [14]. Толл-подобные рецепторы (TLRs) нарушают нормальную парадигму гемопоэза и имеют способность изменять маршрут нормальных путей дифференцирования. Стимуляция TLR в клетках гемопоэтических прародителей вела к обходу нормальных шагов дифференцирования общих миелоидных прародителей и вела общие миелоидные прародители к дендритным клеткам [24]. Выбор делается между многочисленными путями для пополнения эффекторов иммунной системы [34].

Все это свидетельствует о том, что гемопоэз является динамичным и чувствительным к средовым факторам [34]. Уникальные средовые стимулы скорее, чем онтогенез, диктуют фенотип и функцию дендритных клеток [14]. Делается предположение, что статус здоровья может быть главным определяющим фактором истории дифференцирования DCs [34].

Известно, что MGMT (метилгуанин-ДНК метилтрансфераза) – ген репарации ДНК, которая удаляет мутагенные и цитотоксические аддукты, введенные в ДНК от средовых и терапевтических алкилирующих агентов; GSTP1 (глютатион S-трансфераза Р1) – фермент, вовлеченный в детоксикацию средовых канцерогенных агентов; DAP-k (смерть-связанная протеинкиназа) – проапоптическая серин-треонин киназа, вовлеченная во внешний путь апоптоза. При HCL все три гена показывают аберрантное гиперметилирование [25], то есть все эти гены инактивированы. Иначе говоря, гены, которые предохраняют клетку от мутагенного воздействия среды, у волосатых клеток HCL отключены.

Таким образом, все вышеизложенное позволяет думать о том, что при HCL волосатые клетки являются конститутивно активированными специфическими дендритными клетками миелоидного костномозгового происхождения с сильной адгезивной тенденцией и отключенной системой противодействия средовым факторам.

Как выше было отмечено, для HCL характерна инфильтрация селезенки и костного мозга волосатыми клетками. Но если для селезенки характерна спленомегалия из-за увеличения красной пульпы и переполнения ее кровью, то для костного мозга центральной и диагностической особенностью HCL является фиброз [2] и часто гипоцеллюлярное проявление [9].

Показано, что в костном мозге при HCL изобилует гиалуроновая кислота (НА), но отсутствует в селезенке. Взаимодействие лимфоцитов с НА происходит через CD44. Волосатые клетки спонтанно адгезируют к НА, указывая, что они могут экспрессировать CD44 без потребности в стимуляции клетки, так как они уже активированы. При HCL волосатые клетки продуцируют фактор роста фибробластов 2 (FGF-2) и трансформирующий фактор роста бета (TGF бета), два хорошо известных фиброгенных цитокина. Адгезия волосатых клеток к НА стимулирует продукцию FGF-2, но не TGFбета продукцию, и волосатые клетки обладают рецептором FGF-2. Поэтому в HCL фиброзном костном мозге обнаружено большое количество FGF-2, но не в селезенке, где нет никакого фиброза, несмотря на тяжелую инфильтрацию волосатыми клетками. Напротив, TGFбета изобиловал в селезенке, чем в костном мозге. Аутокринный FGF-2, секретированный волосатыми клетками, является основным цитокином, ответственным за продукцию фибронектина (FN) этими клетками. FN, продуцируемый и собранный волосатыми клетками, является главным компонентом фиброза костного мозга при HCL [2]. FN, как известно, обеспечивает адгезию клетки к внеклеточному матриксу, а НА продуцируется в повышенных количествах при заживлении ран, то есть, в первую очередь, при ангиогенезе.

Необходимо отметить, что волосатые клетки в периферической крови были описаны во множестве малых В-клеточных лимфом, включая селезеночную маргинальной зоны В-клеточную лимфому/селезеночную лимфому с волосатыми лимфоцитами (SMZL/SLVL), волосатоклеточный лейкоз (HCL) и волосатоклеточного лейкоза вариант (HCL-V). Так, SMZL часто путают с HCL. Но при SMZL В-клетки часто экспрессировали CD103 и редко CD123, при этом также демонстрировали истощение белой пульпы, застойную красную пульпу и инфильтрацию костного мозга, но без выраженного фиброза [32]. То есть экспрессия CD123 ассоциируется с фиброзом костного мозга. Но CD123 является альфа-цепью IL-3R, экспрессия которого показана не только на В-клетках, но и на сосудистых эндотелиальных клетках [5], которые разделяли такие клеточной поверхности антигены, как CD34 [28]. Известно, что венозные синусоидальные клетки имеют промежуточный фенотип между эндотелиальными и гемопоэтическими клетками [20]. Субпопуляция взрослых костного мозга мононуклеарных клеток давала начало эндотелиальных прародителей клеткам, которые включались в участки неоваскуляризации и приобретали фенотип эндотелиальных клеток [28].

Таким образом, можно думать о том, что появление при HCL специфических волосатых клеток может быть обусловлено состоянием костного мозга, связанным с его васкуляризацией.

Известно, что фосфотрансфераза специфично маркирует лизосомальные белки манноза 6 фосфатом (Man-6-p). Модифицированные белки признаются Man-6-p рецепторами, которые связывают фосфорилированные лизосомальные белки и мигрируют в прелизосомальный компартемент. TRAP ответственна за удаление Man-6-p от лизосомальных белков [31]. Человека моноцит-производные дендритные клетки используют маннозным рецептором опосредованный эндоцитоз для эффективного захвата антигена и нацеливания его к эндосомальному/лизосомальному компартементу [16].

Маннозный рецептор (MR) является тип 1 мембранного рецептора с тремя типами доменов во внеклеточной области: цистеином богатый домен (CR), домен, содержащий фибронектина тип II повторы и 8 С-типа лектина-подобных доменов (CTLD). Растворимая форма MR предложена как встречный рецептор для лигандов CR. MR расположен в клетках, выстилающих венозные синусы селезенки, которые экспрессируют бессосудистого эндотелия маркер Lyve-1, но отсутствует в селезеночной белой пульпе. В венозных синусах красной пульпы также присутствуют CR лиганды. Предполагается определенная роль для MR/CR лигандов взаимодействия в человеческой селезенке в опосредовании адгезии венозных синусов и/или в контролировании клеточного трафика через синус. Роль MR в клеточной адгезии поддерживается способностью связывать коллагены. Анализ клеточного распределения MR в пределах венозный синус покрывающих клеток указал волокнистую зону в структурах, напоминающих кольцевые волокна, в которых Lyve-1 также присутствовал. Коллаген XVII ограниченно экспрессируется в кольцевых волокнах вместе с интегрином, что предполагает формирование устойчивого участка гемидесмосома-подобного контакта между промежуточными нитями синусоидальных клеток и кольцевыми волокнами матрикса. MR сам не является лигандом CR, возможно взаимодействие между MR и Lyve-1 в человеческой селезенке. Наличие MR и его лигандов на этом уникальном анатомическом участке предполагает роль для этого рецептора во взаимодействии с маннозилированными компонентами крови, которые могли бы модифицировать адгезивные свойства эндотелиальных клеток и изменять их фильтрационную способность [20].

Селезеночные тяжи действуют как ложе фильтрации, получая кровь от терминальных артериальных сосудов и передавая ее венозным синусам. Стенки венозных синусов состоят из специализированных эндотелиальных клеток с межклеточными щелями. Эти клетки фиксированы кольцевыми волокнами базальной мембраны-подобного материала, пересекающими эндотелиальные клетки по базальной поверхности. Клетки крови, циркулирующие через красную пульпу, текут через стенку селезеночных синусов между эндотелиальными клетками [20]. То, что волосатые клетки проходят краевой синус, маргинальную зону, терминальные артерии и фиксируются на стенке венозных синусов, может свидетельствовать о целенаправленной миграции этих волосатых клеток. Изменения архитектуры селезенки при HCL (проникновение волосатых клеток в межклеточные щели и фрагментирование кольцевых волокон с последующей дилатацией (см. выше)) может свидетельствовать о специфичном целенаправленном воздействии и, как результат, полнокровии селезенки в отличие от костного мозга, где, напротив, наблюдается гипоцеллюлярное проявление. Складывается впечатление, что воздействие на селезенку можно расценивать как компенсаторное. Изменения же в костном мозге наводят на мысль о недостаточности кровоснабжения.

Поразительное преобладание мужчин среди пациентов HCL подразумевает зависимость этого заболевания от гормонального статуса. В единственном доступном исследовании среди 28 пациентов HCL увеличение ФСГ наблюдалось у 2 мужчин, а ЛГ был нормальным у всех пациентов, уровни сывороточного тестостерона были ниже нормы у 7 пациентов. В целом у большинства пациентов HCL тестикулярная функция была определена как нормальная [27]. Но для возраста мужчин, в котором диагностируется HCL, как известно, характерно физиологическое уменьшение тестикулярной функции и снижение уровня андрогенных гормонов.

Андрогены – мощные и специфические ингибиторы резорбции кости. Наличие функциональных андрогенных рецепторов в остеокластах свидетельствует о способности их непосредственно отвечать на андрогены и являться потенциальными андрогенными целевыми клетками. Снижение секреции TRAP предполагает, что эффект на всасывании может быть результатом репрессии лизосомальной ферментной секреции. Дефицит андрогенов вызывает увеличенный оборот кости и ведет к потере и решетчатой и кортикальной кости. Уменьшение тестикулярной функции ведет к остеопорозу у мужчин – значительной проблеме здоровья у стареющего населения [21].

В это же время, как известно, происходит возрастная инволюция тимуса, которая происходит синхронно с возрастной жировой трансформацией костного мозга трубчатых костей. Сходство возрастных изменений тимуса и костного мозга длинных трубчатых костей указывает на возможную общность рецепторных механизмов, обуславливающих оба процесса, и на тесную функциональную связь между тимико-лимфатической и кроветворной системами [1].

Возрастная инволюция тимуса и костного мозга трубчатых костей подразумевает определенное увеличение функциональной нагрузки на остальные части лимфоидной и кроветворной систем. Развивающийся в это же время остеопороз, как ни парадоксально, мог бы способствовать увеличению кровоснабжения функционирующего костного мозга.

При HCL нормальная тестикулярная функция у возрастных мужчин (и, как следствие, отсутствие остеопороза) могла бы быть причиной относительной недостаточности кровообращения функционирующего с нагрузкой костного мозга. Можно предположить, что эта недостаточность и могла бы привести к вышеописанным изменениям костного мозга, обнаруживаемым при HCL, и быть причиной генерации специфических дендритных клеток-эффекторов и компенсаторных изменений архитектуры и функции селезенки.

Итак, на основе вышеизложенных фактов и умозаключений можно предположить, что волосатоклеточный лейкоз мог бы быть результатом относительной недостаточности кровоснабжения костного мозга, развивающейся при сочетании возрастной инволюции лимфоидной ткани с отсутствием снижения уровня андрогенных гормонов у возрастных мужчин.

Подтверждением данного предположения можно считать описанные сопутствующие диагнозы HCL и саркоидоза. Диагноз HCL возникал или после диагноза саркоидоза или был параллельным. Предположена возможная ассоциация этих двух нарушений [26]. Ранее было предположено, что саркоидоз также мог бы быть результатом реакции лимфоидной ткани на нарушение кровоснабжения костного мозга (см. «О саркоидозе»).

 

 

ЛИТЕРАТУРА:

 

  1. Харченко ВП, Саркисов ДС, Ветшев ПС, Галил-Оглы ГА, Зайратьянц ОВ. Болезни вилочковой железы М.1998

  2. Aziz KA, Till KJ, Chen H, Slupsky JR, Campbell F, Cawley JC, Zuzel M. Blood 2003 Aug 1, Vol 102, No 3, p 1051-1056

  3. Boesen AM. Scand J Hematol 1984 Mar; 32(3):245-52

  4. Caligaris-Cappio F, Bergui L, Tesio L, Corbascio G, Tousco F, Marchisio PC. Blood 1986 Jan, Vol 67, No 1, 233-239

  5. Del Giudice I, Matutes E, Morilla R, Morilla A, Owusu-Ankomah K, Rafig F, A`ttern R, Delgado J, Bazerbashi MB, Catovsky D. Haematologica 2004 Mar. 89(3): 303-308

  6. Gine E, Bosch F, Villamor N, Rozman M, Colomer D, Lopez-Guillermo A, Campo E, Montserrat E. Leukemia 2002 Aug, Vol 16, No 8, p 1454-1459

  7. Giuhoux F, Liu K, Helft S, Bogunovic M, Greter M, Hashimoto D, Price S, Yiu N, Bromberg J, Lira SA, Stanley ER, Nussenzweig M, Merad M. JEM 2009 Dec 14, Vol 206 no 13 3115-3130

  8. Greicius G, Westerberg L, Davey EJ, Buentke E, Scheynius A, Thyberg J, Severinson У. International Immunology 2004 Feb, Vol 16, No 2, p 353-364

  9. Grever MR. Blood 2010, Jan 7, Vol 115, No 1, p 21-28

  10. Halleen JM, Alatalo SL, Suominen H, Cheng S, Janckila AJ, Vaananen HK. Journal of Bon and Mineral Research 2000 Vol 15, Jssue 7, p 1337-1345

  11. Hammarsund M, Lerner M, Zhu C, Merup M, Jansson M, Gahrton G, Kluin-Nelemans H, Einhorn S, Grander D, Sangfelt O, Corcoran M. Human Molecular Genetics 2004 13(23):2925-2936

  12. Hauman AR , Macary P, Lehner PJ, Cox TM. Journal of Histochemistry and Cytochemistry 2001 Jun, Vol 49, 675-684

  13. Hauman AR. Autoimmunity 2008 Apr; 41(3):218-23

  14. Izon D, Rudd K, DeMuth W, Pear WS, Clendenin C, Lindsley RC, Allman D. The Journal of Immunology 2001, 167: 1387-1392

  15. Johansson-Lindbom B, Svensson M, Pabst O, Palmqvist C, Marquez G, Forster R, Agace WW. JEM 2005 Oct 10, vol 202 no 8 p 1063-1073

  16. Jordens R, Thompson A, Amons R, Koning F. International Immuology 1999, Nov, Vol 11, No 11, 1775-1780

  17. Katayama I. Hematol Oncol Clin North Am 1988 Dec; 2(4):585-602

  18. Lambertenghi-Deiliers G, Soligo D, Colajori E, Polli E. Haematologia (Budap) 1984;17(3):333-40

  19. Liu K, Victoria GD, Schwickert TA, Guermonprez P, Meredith MM, Yao K, Chu F-F , Randolph GJ, Rudensky AY, Nussenzweig M. Science 2009 Apr 17, 324(5925):392-397

  20. Martinez-Pomares L, Hanitsch LG, Stillion R, Keshav S, Gordon S. Laboratory Investigation (2005) 85, 1238-1249

  21. Pedersen L, Kremer M, Judd J, Pascoe D, Spelsberg TC, Riggs BL, Jo Oursler M. Proc Natl Acad Sci USA 1999 Jan 19; 96(2):505-510

  22. Pilon VA, Davey FR, Gordon GB, Jones DB. Cancer 1982 Apr 15; 49(8):1617-23

  23. Plenderleith IH. C.M.A. Journal 1970 May 23, Vol 102 1056-1060

  24. Rathinam C, Flavell RA. Blood 2008 Nov 1, Vol 112, No 9, p 3534-3535

  25. Rossi D, Capello D, Gloghini A, Franceschetti S, Paulli M, Bhatia K, Saglio G, Vitolo U, Pileri SA, Esteller M, Carbone A, Gaidano G. Haematologica 2004 Feb; 89(2):154-164

  26. Schiller G, Said J, Pal S. Leukemia (2003) 17, 2057-2059

  27. Schilsky RL, Davidson HS, Magid D, Daiter S, Golomb HM. Cancer Treat Rep 1987 Feb; 71(2):179-81

  28. Shintani S, Murohara T, Ikeda H, Ueno T, Sasaki K, Duan J, Imaizumi T. Circulation 2001; 103: 897

  29. Slupsky JR, Kamiguti AS , Harris RJ, Cawley JC, Zuzel M. American Journal of Pathology 2007; 170: 745-754

  30. Spaenij-Dekking EH, Van Delft J, Van Der Meijden E, Hiemstra HS, Falkenburg JH, Koning F, Drijfhout JW, Kluin-Nelemans JC. Leukemia 2003 Dec; 17(12): 2467-73

  31. Sun P, Sleat DE, Lecocq M, Hayman AR, Jadot M, Lobel P. PNAS 2008 Oct 28, Vol 105 No 43 p 16590-16595

  32. Traverse-Glehen A, Baseggio L, Callet-Bauchu E, Morel D, Gazzo S, Ffrench M, Verney A, Rolland D, Thieblemont C, Magaud J-P, Salles G, Coiffier B, Berger F, Felman P. Blood 2008 Feb 15, Vol 111, No 4, p 2253-2260

  33. Vanhentenrijk V, De Wolf-Peeters C, Wlodarska I. Blood 2004 July 1, Vol 104, No 1, p 250-255

  34. Welner RS, Pelayo E, Nagai Y, Garrett KP, Wuest TR, Carr DJ, Borghesi LA, Farrar MA, Kincade PW. Blood 2008, Nov 1, Vol 112, No 9, p 3753-3761

  35. Went PT, Zimpfer A, Pehrs AC, Sabattini E, Pileri SA, Maurer R, Terracciano L, Tzankov A, Sauter G, Dirnhofer S. Am J Surg Pathol 2005 Apr; 29(4):474-8

  36. Wu SH, Vedantham S, Rosner MC, Lovis RM, Golomb HM, Gamliel H. Leuk Lymphoma 1992 Sep; 8(1-2):137-42

 

В начало

На главную

© Дмитрий Марфунин

 

Hosted by uCoz