Дмитрий Марфунин
"О меланоме"
14 апреля 2012 года
Как известно, меланома – это злокачественная опухоль, состоящая из меланоцитов, пигментобразующих клеток. Меланоциты, как известно, это неподвижные непролиферирующие клетки, расположенные на базальной мембране эпидермиса, в фолликулах волос, в сетчатке, структурах внутреннего уха и в мозге (черная субстанция, голубое пятно, мягкая оболочка).
Подавляющее большинство меланом развивается на коже. Кожные меланомы являются результатом трансформации эпидермальных меланоцитов [28]. Считается, что стадиями прогрессии нормальных меланоцитов к злокачественным являются: 1) доброкачественный невус 2) диспластический невус 3) фаза радиального роста 4) фаза вертикального роста 5) метастатическая меланома [25]. Но невус редко прогрессирует до рака [19], большинство меланом возникает de novo [28]. Только 26% меланом развиваются из невусов [33] и <20% связаны с диспластическими невусами [3].
Заболеваемость меланомой более высока в группах со светлой кожей [28, 31]. Но хотя у африканцев с темной кожей заболеваемость всеми типами рака кожи снижена по сравнению со светлокожими людьми, заболеваемость меланомой увеличена по сравнению с немеланомным раком кожи [28]. Увеличенная восприимчивость светлокожих людей к меланоме связывается с генетическим ухудшением в продукции меланина [19].
Заболеваемость повышается с близостью к экватору. Светлокожие мигранты от низкосолнечных к высокосолнечным средам развивают меланому намного чаще, чем их среда происхождения. Но большинство меланом развивается на локализациях на теле, обычно покрытых одеждой и распределение меланом по локализации на теле изменяется с возрастом. Ассоциация же между солнечным светом и меланомой не согласуется с простой моделью, в которой риск увеличивается непосредственно с экспозицией [31]. Все вместе позволяет думать о том, что заболеваемость меланомой может зависеть от интенсивности солнечного излучения, периодичности смены дня и ночи (так как на экваторе день равняется ночи) и сниженной продукции меланина меланоцитами.
Формирование меланомы разделяет много особенностей развития и репликации меланоцита [30]. Функциональный геном меланомы почти полностью отражает гены, экспрессируемые нормальными меланоцитами в той же стадии дифференцирования и подобного физиологического контекста [21]. Отличаются лишь степенью экспрессии белков. Клетки меланомы сверхэкспрессировали белки, связанные с инвазией и дифференцированием и внизэкспрессировали белки, характерные для нормальных меланоцитов [13]. Белки, экспрессируемые меланомой, подразделяются на 6 групп: 1) неограниченный репликационный потенциал 2) уклонение от апоптоза 3) поддержание ангиогенеза 4) изменение иммунокомпетенции 5) инвазия ткани и 6) функциональная способность метастаза [22].
Показано, что в трансформации меланоцитов хромосомное стирание, мутации и усиление играют главную роль [25]. Так, BRAF (V-Raf мышиной саркомы вирусного онкогена гомолог В1), серин/треонин киназа, активируется мутацией, заменой единственного нуклеотида V600E, что приводит к 700-кратному повышению активности, к ее конститутивной активности и предоставляет клетке непрерывные сигналы роста в отсутствии внеклеточных стимулов [15, 30]. Мутации BRAF соматически приобретены, так как дикого типа найдены в нормальной ткани у пациентов меланомы [30]. Но роль BRAF активации в патогенезе меланомы остается спорной, так как активация BRAF необходима, но не достаточна для развития меланомы и активирующая BRAF мутация обнаружена также в общих кожных невусах [20].
Активация BRAF приводит к индукции экспрессии микрофтальмия-связанного фактора транскрипции (MITF) гена, основного регулятора меланоцитов [20], который играет центральную роль в развитии, дифференцировании и функции меланоцита [1]. В меланоме наблюдается увеличение копий MITF до 100-кратного, но не в доброкачественных невусах [6]. Найдена увеличенная экспрессия белка MITF в меланомах. MITF вызывает дифференцирование и остановку клеточного цикла в нормальных меланоцитах, но хотя MITF присутствует во всех меланомах, у клеток меланом нет этих особенностей [19].
Помимо мутаций, эпигенетические события могут быть одинаково важными в онкогенезе [25]. Никакое отдельное генетическое или молекулярное изменение не является по существу критическим [20]. В меланоме более 50 генов были дизрегулированы через эпигенетические изменения [15]. Аберрантное гиперметилирование генетических маркеров не присутствовало в нормальных меланоцитах, но было идентифицировано в меланомах [3]. Показано гиперметилирование в 17% в первичных опухолях [25]. В меланоме наблюдается глушение через промотора метилирование генов р14, APAF1, PTEN, RASSFIA, RAP-beta2, SOCS, MGMT, TNFRSF10, MINT, p16INK4a [6, 15, 20, 25, 27]. Из этих генов значительное количество является супрессорами опухоли. Мутации супрессоров опухоли редки в меланоме [6]. Несмотря на увеличенную распространенность аберрантного гиперметилирования промоторов, было показано, как это ни парадоксально, что опухолевые клетки глобально гипометилированы по сравнению с клетками дикого типа [25].
Процесс развития меланоцита очень зависит от фактора стволовой клетки (SCF) и его регулятора c-KIT [15]. c-KIT (CD117) кодирует регулятор тирозинкиназы, лиганд которого – фактор стволовой клетки, но его эффект потерян в клетках невуса. В меланомах экспрессия c-KIT была увеличена [6]. Популяция меланоцитарных стволовых клеток составляет около 6% эмбриональных клеток кожи и только 1% взрослых клеток [15]. Эти клетки несли маркер CD133, трансмембранный гликопротеид (prominin-1), обычно экспрессируемый на недифференцированных клетках, он идентифицирован в первичных меланоцитах человека и в меланомах. Длительно культивируемые клеточные линии меланомы экспрессировали CD133 в 100% [33]. Во время злокачественной трансформации меланоцитов происходит процесс де-дифференцировки. Стволовой клетки маркера положительные клетки в меланоме были способны к самовозобновлению и к дифференцированию в клетки различного происхождения [23].
Физиологически эпидермальные меланоциты связаны с кератиноцитами, которые коррелируют рост меланоцита и экспрессию рецептора клеточной поверхности, меланомы избегают этого механизма контроля. Е-кадгерин, Р-кадгерин и десмоглеин, которые обеспечивают связь кератиноцита с меланоцитом, внизрегулированы в меланоме [24]. Но увеличен N-кадгерин, который стимулирует потерю контроля кератиноцита над клетками меланомы [23]. В клетках меланомы многочисленные механизмы обеспечивают деадгезию, вытяжение отростков, сокращение, скольжение и фрагментацию клеток [24]. По образному выражению, меланомы как бы могут вспомнить механизм, который ограничен очень ранними меланоцитами [3]. Все вышеперечисленное позволяет думать о том, что в случае меланомы происходит не хаотичное, бессмысленное накопление мутаций и эпигенетических изменений, как предполагается, а целенаправленное, систематическое и последовательное изменение экспрессии генов, приводящее к формированию фенотипа самостоятельной клетки.
Гены супрессоры опухоли, которые экспрессируются практически в каждой клетке организма, являются, по сути, механизмом, с помощью которого многоклеточный организм сохраняет свое единство. При подавлении этих генов клетка становиться независимым, самостоятельным организмом, что и происходит с меланоцитом в меланоме. Он приобретает черты своего предшественника, мигрирующего из нервного гребня, то есть де-дифференцируется, получая низкодифференцированный фенотип. Но в то же время у него сохраняется способность продуцировать меланин, то есть имеет черты высокодифференцированной клетки. Если в меланоме глушатся и экспрессируются те же гены, что и в других раках, то целью развития опухоли (если таковая присутствует) может быть специфическая функция меланоцита как такового.
Как известно, меланоциты продуцируют меланин в меланосомах, принадлежащих семейству клетка-специфических органелл, названных как связанные с лизосомой органеллы. Ферментативные компоненты меланосом включают тирозиназу, тирозиназа-связанный белок 1 и допахрома таутомеразу, чтобы синтезировать эумеланин и феомеланин. Меланосомы передаются кератиноцитам процессом, полностью еще не понятым. Пигмент меланин появляется в меланосоме на поздних стадиях ее развития [32], то есть, перед передачей ее кератиноцитам. Ранние меланосомы содержат амилоидный белок PMEL17, на котором затем синтезируется и депонируется меланин [12]. Выше упоминавшийся ген MITF индуцирует транскрипцию генов, важных для продукции меланина, включая тирозиназу, тирозиназа-связанный белок 1 и допахрома таутомеразу [6]. Увеличенная экспрессия MITF гена в меланоме стимулирует повышенную активность ферментов, которые являются биомаркерами меланомы [29]. Нормальные меланоциты продуцируют скудное количество меланина в культуре, клетки же меланомы в культуре производят существенное количество меланина [8].
Раннее (см. «О мелатонине») было предположено, что меланоцит является одноклеточной экзокринной железой, удаляющей меланин из организма. Если это так, то в клетках меланомы, продуцирующих увеличенное количество меланина, но лишенных контактов с кератиноцитами, должен существовать альтернативный путь удаления меланина.
Показано требование аутофагии в продукции меланина [1]. Ген, регулирующий оборот аутофагических пузырьков, является мощным регулятором меланогенеза и аутофагия вовлечена в синтез меланина [12]. Молекулярные компоненты, требуемые для формирования аутофагосомы, непосредственно вовлечены в биогенетику меланина или на уровне формирования меланосомы или на созревании меланосомы. Найдена со-локализация белков аутофагии LC3 и APG5 и маркеров меланосомы PMEL17 в зрелых меланосомах [8]. Предположено, что аутофагия в норме, вероятно, играет роль в селективном удалении дефектного(?) меланина [12].
Клетки меланомы показывают высокие уровни аутофагии. Аутофагия показана как конститутивное метаболическое состояние клеток инвазивных и метаболических меланом [17]. Субпопуляции меланом характеризованы накоплением аутофагосом, которые часто содержат предсформированные меланосомы, определяя роль аутофагосом в деградации меланосом в меланоме. В дополнение к регуляции формирования меланосомы обычная аутофагия играет роль в удалении меланосом в меланоме [12]. Показано также, что клетки меланомы привлекают меланофагов [11]. Эти опухоль-ассоциированные меланофаги экспрессировали так же подобный фенотип аутофагии [17]. Этими меланофагами были клетки Лангерганса [18].
Меланома является иммунологически чувствительным раком [4]. На первый план выступает важность иммунного регулирования в патогенезе меланомы [22]. Прогрессия опухоли часто замечается в присутствии существенной лимфоцитарной инфильтрации. Среди этих лимфоцитов высок процент несущих маркеры CD25+ и CD134+. CD25 – это альфа-цепь рецептора IL-2, экспрессируется активированными Т клетками. CD134 (OX40) – это трансмембранный глюкопротеид, экспрессируемый также на недавно активированных Т клетках и принадлежащий суперсемейству фактора некроза опухоли. Т клетки недавно изолированных инфильтрирующих опухоль лимфоцитов часто снижали пролиферативную активность, антиопухолевую цитотоксичность и продукцию цитокина и являлись как бы функционально дефектными, не полностью активированными или апатичными. Большинство CD25+ и ОХ40+ лимфоцитов это CD4+ лимфоциты с функцией хелпера, а не эффектора. Около лимфоцитов, экспрессирующих эти маркеры, не обнаруживались симптомы дегенерации или клеточной смерти. Степень инфильтрации CD25+ и CD134+ лимфоцитов уменьшалась в более толстых меланомах, то есть на более поздних стадиях развития опухоли. В язвенных же областях меланомы их частота увеличивалась [16].
У большинства пациентов в периферической крови были обнаружены меланоцит-специфические CD8+ клетки, специфичные к тирозиназе и Melan-A/MART-1 (меланоцитарный антиген распознаваемый Т клетками). Такие же клетки, направленные к аутоантигенам, разделенным нормальными меланоцитами и клетками меланомы, найдены и при витилиго, но результирующие иммунные реакции полностью противоположны [9]. (При витилиго, как известно, эти клетки уничтожают меланоциты). Иммунная реактивность против меланосомальных антигенов наблюдается и у пациентов меланомы и у здоровых людей, и у обеих групп есть та же самая частота и интенсивность реакции цитотоксических лимфоцитов на тирозиназу, PMEL17 и MelanA/MART-1, что предполагает, что иммунный регулятор содержит Т клетки, которые признают эти аутоантигены, и частота этих Т клеток подобна у пациентов меланомы и в здоровом контроле [21]. Считается, что лимфоциты против MelanA/MART-1 отобраны во время Т клеточного развития в тимусе [21] и эти лимфоциты показывают симптомы in vivo столкновения с антигеном [9]. Но MelanA-специфические клетки в нормальных донорах неизменно показывают действительно наивный фенотип [9].
У пациентов меланомы обнаружены антитела, которые иммунопреципитировали тирозиназа-связанный белок 1, который стабилизирует тирозиназу. Титр антител непосредственно коррелирует с тяжестью опухоли, поэтому эти антитела не должны быть защитными [21].
Отмечено, что клетки меланомы экспрессировали CD20, клеточно-поверхностный маркер, обычно связанный с В клетками [33]. Известно также, что вышеупомянутые CD4+ CD25+ Т клетки являются регуляторными клетками и ответственны за аутоиммунные реакции. CD25 также участвует в активации В клеток.
В клетки, как известно, в герминативных центрах во время созревания переносят соматические мутации генов иммуноглобулинов. Меланоциты в меланомах также переносят соматические мутации определенных целевых генов. Все это позволяет думать о том, что трансформация меланоцитов в меланомах могла бы произойти не без помощи иммунных клеток.
Все вместе позволяет предположить, что иммунная система и в норме «заинтересована» в пигментобразующих клетках. В случае меланомы можно думать о том, что иммунные клетки могут быть инициаторами трансформации меланоцитов, приводящей к автономной повышенной продукции ими меланина. После запуска опухолевого роста (в фазе вертикального роста) присутствие иммунных клеток в опухоли не требуется, и их количество снижается.
О «заинтересованности» лимфоидной ткани в синтезе (и удалении) меланина могут свидетельствовать следующие факты. У молодых мышей обнаруживают феномен селезеночного меланоза: депонирование меланина во внеклеточном пространстве или красной пульпе селезенки и макрофагах. Этот феномен присутствует только в черных молодых мышах с синхронным циклом волос. У молодых мышей цикл волос синхронизирован (то есть происходит одновременная смена меха или линька). С 3 цикла волос после рождения у мышей цикл волос становится асинхронным. Цикл волос, как известно, состоит из анагена (фаза роста волос), катагена (фаза инволюции) и телогена (фаза покоя). В большинстве случаев селезеночный меланоз наблюдался в позднем катагене или раннем телогене [18] (то есть при остановке роста волос и прекращении передачи меланина фолликулярными меланоцитами кератиноцитам волосяного стержня). Как известно, у мышей, в отличие от людей, нет эпидермальных меланоцитов, меланоциты расположены в дерме [19]. Если исходить из концепции меланоцита как одноклеточной экзокринной железы, то у мышей в коже есть только один путь удаления меланина – передача его фолликулярными меланоцитами кератиноцитам волоса.
Отмечено, что при искусственной синхронизации волосяного цикла (депиляция) вначале меланин накапливается в меланоцитах дермы, что вызывает потемнение кожи, затем с помощью меланофагов (фибробластов и клеток Лангерганса) переносится в селезенку, что вызывает селезеночный меланоз. Это состояние расценивается не только как депонирование пигмента, но и как участок его деградации, так как у старых животных в непигментированных селезенках обнаружено наличие «детрита меланина». Процесс деградации меланосом имеет место также в целевых кератиноцитах и клетках Лангерганса, которые частично деградируют меланин, фагоцитированный в катагене, и передают его далее последующим клеткам. Предполагается, что меланин, собранный в селезенке во время циклов волос, может деградировать до «детрита меланина» быстрее, чем медленный приток меланина от десинхронизированных фолликулов волос в катагене, поэтому у старых мышей не наблюдается селезеночный меланоз [18]. Все вместе предполагает определенную «заинтересованность» лимфоидных клеток в удалении (или деградации) меланина.
Известно, что меланоцит-стимулирующего гормона (MSH) рецептор 1 (MSHR1) ключевой регулятор синтеза меланина, экспрессирован клетками меланомы со значительно большим расширением, чем другие маркеры меланомы [15]. Известно также, что синтез MSH подавляется мелатонином. Ранее (см. «О мелатонине») было предположено, что днем MSH стимулирует синтез меланина, а ночью мелатонин стимулирует передачу его кератиноцитам (мелатонин значительно стимулирует рост волос [26]). Отмечено, что у больных меланомой уровни мелатонина в крови значительно супрессированы на ранних стадиях развития опухоли [26]. Ограниченность информации позволяет лишь предположить: либо снижение уровня мелатонина вызвано каким-либо системным событием (не без участия, может быть, иммунной системы), связанным с инициированием развития меланомы, либо снижение мелатонина само может быть инициатором этого развития (как известно, мелатонин значительно увеличивал количество Th1 клеток и увеличивал модулированную IL-2 стимуляцию иммунной системы [26]). Возможно, этим можно было бы объяснить повышение заболеваемости меланомой ближе к экватору. Чем ближе к экватору, тем меньше разница между продолжительностью дня и ночи вплоть до полного равенства на экваторе. А равноденствие могло бы быть инициирующим моментом у некоторых животных в стимуляции смены меха с летнего на зимний и наоборот.
Показано, что история серьезных инфекций с t > 38.5 C была связана с защитой против меланомы. Также ранняя прививка против оспы или туберкулеза дает устойчивую степень защиты против меланомы. Но прививки были неэффективны против опухолей, которые уже развились. То есть инфекционные болезни и прививки дают защиту против развития опухоли во время инициирования опухоли [14]. Можно думать о том, что все дело, видимо, в активности иммунной системы – снижение активности могло бы стимулировать меланомогенез. Так как меланин связывает и токсины, и тяжелые металлы и свободные радикалы, можно думать о том, что снижение активности могло бы быть вызвано одним из этих факторов.
Показано также, что меланомы экспрессируют тиреотропин-рилизинг гормон (TRH). Степень его экспрессии снижается от меланомы к диспластическим невусам пациентов меланомы, затем к диспластическим невусам людей, у которых не была диагностирована меланома, затем к доброкачественным невусам. TRH также экспрессирован культивируемыми перинатальными меланоцитами. Нормальные взрослые меланоциты не экспрессируют TRH. Клетки меланомы отвечают на этот пептидный гормон пролиферацией и он может функционировать как аутокринный фактор роста меланомы. TRH связывает и активирует MSHR-1. Этот рецептор обычно экспрессируется клетками меланомы и обычными меланоцитами, и обычно связывается с альфа-MSH, что обеспечивает рост клеток. Но обычные меланоциты не отвечают на экзогенный TRH увеличением темпа роста [3-5]. Все это позволяет думать о том, что или клетки меланомы экспрессируют измененный MSHR-1, реагирующий на TRH, или продуцируют измененный TRH, способный связываться с обычным MSHR-1.
Далее, показано, что клетки меланомы экспрессируют функциональные щитовидную железу стимулирующего гормона (TSH) рецепторы (TSHR). Эти рецепторы также экспрессируются фактически всеми кожными меланоцитарными поражениями, включая доброкачественные невусы, диспластические невусы и меланомы, с более высокой экспрессией в злокачественных и предраковых состояниях. О транскриптах TSHR также сообщили в каждом клеточном компоненте кожи, включая меланоциты. Но TSH при физиологических концентрациях индуцирует пролиферацию клеток меланомы, но не нормальных меланоцитов. Сигнальные пути, активируемые TSHR в тиреоцитах (PKA, MAPK и PI3K), те же самые, которые играют критические роли в стимуле роста миеломы. Сообщают о высокой распространенности гипотиреоза среди пациентов меланомы. Диагноз гипотиреоза предшествовал или был сделан одномоментно с диагнозом меланомы. Предполагают, что клетки меланомы, подобно нейроэндокринным клеткам, были в состоянии обнаружить гипотиреоз и отвечать продукцией TRH. Но TRH трипептидный гормон, продуцируемый на многие другие метаболические стимулы [3-5].
Выше было упомянуто, что в меланоме наблюдается увеличенная экспрессия (до 100-кратной) основного регулятора меланоцитов белка MITF (микрофтальмия связанного фактора транскрипции). То есть при мутации или нокауте этого гена помимо отсутствия пигментации развивается микрофтальмия (уменьшение глазного яблока). Ранее (см. «Об экзофтальме») было предположена связь тиреоид-ассоциированной офтальмопатии (экзофтальма) с иммунной системой, в частности, для инициирования генерации специфически примированных лимфоцитов, способствующих развитию болезни Грейвса и, как результат, уменьшению уровня растворенного кислорода в плазме (см. «Об аутоиммунных…»). Можно было бы предположить некоторую ассоциацию между продукцией меланина, развитием глазного яблока, уровнем растворенного кислорода в плазме и функцией щитовидной железы. То есть люди с генетически сниженной продукцией меланина (белая кожа, светлые волосы) и сниженной функцией щитовидной железы (гипотиреоз) могли бы иметь увеличенный уровень активных форм кислорода в плазме.
Отмечено, что меланосомы в клетках меланомы продуцируют свободные радикалы, такие как перекись водорода. Это связывают с нарушением структуры меланосомы в результате метаболизма раковой клетки. Хотя свободные радикалы производятся гипоксическими митохондриями и NADPH оксидазами, обнаруживают радикалы в меланосомах [7]. Главный же путь разрушения меланина – окислительная деградация NADPH оксидазами [18]. Как известно, оболочечная супероксид дисмутаза преобразует суперокисные анионы в перекись водорода, которая, в свою очередь, деградирует с помощью каталазы до воды [28]. Таким образом, появление перекиси водорода в меланосомах меланомы можно было бы расценить как результат повышенного захвата супероксидных анионов меланином и может свидетельствовать об их нейтрализации.
Было показано, что в нормальных меланоцитах от пациентов с меланомой значительно уменьшена активность каталазы, связанная с увеличением концентрации витамина Е. Но никакой модификации активности супероксид дисмутазы не наблюдалось. Предположено, что такое изменение системы нейтрализации могло быть конституционным [10]. Отмечено также, что в меланомах во время дифференцирования меланоцитов увеличение тирозиназной активности было высоко коррелировано с увеличением активности супероксид дисмутазы [2]. Все вместе позволяет думать о том, что, во-первых, вышеупомянутое увеличение продукции перекиси водорода могло быть следствием повышенной активности супероксид дисмутазы в меланосомах меланоцитов меланомы, и во-вторых, так как витамин Е является антиоксидантом, у больных меланомой повышение его уровня могло бы расцениваться также как признак системного увеличения активности антиоксидантной защиты.
Итак, все вышеизложенные факты и умозаключения позволяют думать о том, что у людей при конституционально сниженной продукции меланина, повышенной продукции супероксидных радикалов и супрессированной иммунной системе лимфоидная ткань могла бы инициировать трансформацию меланоцитов с увеличением продукции меланина с целью захвата и инактивации активных форм кислорода.
Л И Т Е Р А Т У Р А:
1. Baxter LL, Loftus SK, Pavan WJ. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med.2009 Nov 1; 1(2): 359-371
2. Bravard A, Petridis F, Luccioni C. Free Radic Biol Med 1999 Apr; 26(7-8): 1027-33
3. Ellerhorst JA, Naderi AA, Johnson MK, Pelletier P, Prieto VG, Diwan AH, Johnson MM, Gunn DC, Yekell S, Grimm EA. Clin Cancer Res 2004 Aug 15, 10, 5531
4. Ellerhorst JA, Sendi-Naderi A, Johnson MK, Cooke CP, Dang SM, Diwan AH. Endocr Relat Cancer 2006, Dec 1, 13, 1269-1277
5. Ellerhorst JA, Diwan AH, Dang SM, Uffort DG, Johnson MK, Cooke CP, Grimm EA. Oncol Rep 2010 Apr; 23(4): 901-907
6. Fecher LA, Cummings SD , Keefe MJ, Alani RM. Journal of Clinical Oncology 2007, Apr 20, Vol. 25, No. 12, pp 1606-1620
7. Fruehauf JP, Trapp V. Expert Rev. Anticancer Ther. 2008, 8(11), 1751-1757
8. Ganesan AK, Ho H, Bodemann B, Petersen S, Aruri J, Koshy S, Richardson Z, Le LQ, Krasieva T, Rath MG, Farmer P, White MA. PLoS Genet 2008 Dec; 4(12): e1000298
9. Garbelli S, Mantovani S, Palermo B, Giachino C. Pigment Cell Research 2005 Aug, Vol. 18, Issue 4, pag 234-242
10. Grammatico P, Maresca V, Roccella F, Roccella M, Biondo L, Catricala C, Picardo M. Exp Dermatol 1998 Aug; 7(4): 205-12
11. Handerson T, Berger A, Harigopol M, Rimm D, Nishigori C, Ueda M, Miyoshi E, Taniguchi N, Pawelek J. J Cutan Pathol. 2007 Sep; 34(9): 679-86
12. Ho H, Ganesan AK. Pigment Cell and Melanoma Research 2011 Aug, Vol. 24, Issue 4, pag 595-604
13. Howell PM, Li X, Riker AI, Xi Y. Ochsner J. 2010 Summer; 10(2): 53-92
14. Krone B, Grange JM. J Cancer Res Clin Oncol 2010 Dec; 136(12): 1787-1794
15. Kyrgidis A, Tzellos T-G, Triaridis S/ J Carcinog. 2010; 9: 3
16. Ladanyi A, Sombai B, Gilde K, Fejos Z, Gaudi I, Timar J. Clin Cancer Res 2004 Jan 15, 10; 521
17. Lazova R, Klump V, Pawelek J. Journal of Cutaneous Pathology 2010 Feb, Vol. 37, Issue 2, pag 256-268
18. Machalczyk D, Popik M, Salwinski A, Plonka PM. Acta Biochimica Polonica 2009, Vol. 56, No. 2, 343-353
19. Miller AJ, Mihm MC. N Engl J Med 2006; 355: 51-65
20. Palmieri G, Capone M, Ascierto ML, Gentilcore G, Stroncek DF, Casula M, Sini MC, Palla M, Muzzillo N, Ascierto PA. J Transl Med 2009: 7: 86
21. Ramirez-Montagut T, Turk MJ, Wolchok JD, Guevara-Patino JA, Houghton AN. Oncogene 2003, 22, 3180-3187
22. Rothberg BEC, Rimm DL. Journal of Investigative Dermatology 2010, 130, 1971-1987
23. Saldana-Caboverde A, Kos L. Pigment Cell Melanoma Res. 2010 Apr; 23(2): 160-170
24. Sanzo M, Colucci R, Arunachalam M, Berti S, Moretti S. Dermatol Res Pract. 2010; 2010: 483-493
25. Schinke C, Mo Y, Yu Y, Amiri K, Sosman J, Greally J, Verma A. Melanoma Res 2010 Aug; 20(4): 253-265
26. Slominski A, Fischer TW, Zmijewski MA, Wortsman J, Semak I, Zbytek B, Slominski RM, Tobin DJ. Endocrine. 2005 July; 27(2): 137-148
27. Tanemura A, Terando AM, Sim M-S, Hoesel von AQ, Maat de MFG, Morton DL, Hoon DSB. Clin Cancer Res 2009 March 1, 15, 1801
28. Thaler von A-K, Kamenisch Y, Berneburg M. Experimental Dermatology 2010 Feb, Vol. 19, Issue 2, pag 81-88
29. Ugurel S, Utikal J, Becker JC. Cancer Control 2009 July, Vol. 16, No. 3, 219-224
30. Uong A, Zon LI. J Cell Physiol 2010 Jan; 222(1): 38-41
31. Whiteman DC. Expert Review of Anticancer Therapy 2010 May, Vol. 10, No. 5, pag 615-618
32. Yamaguchi Y, Hearing VJ. Biofactors 2009 Mar-Apr; 35(2): 193-199
33. Zabierowski SE, Herlyn M. J Clin Oncol 2008, 26: 2890-2894
