"О менструации"
Как известно, менструация - это циклическое выделение из матки кровянистого отделяемого, обусловленного отторжением функционального слоя эндометрия. Отмечается лишь у человека и высших приматов. Клинически проявляется разнообразно вплоть до так называемых «немых», «тихих» циклов – отсутствия кровянистых выделений при нормальных овариальных и эндометриальных циклах [12].
Известно также, что в середине секреторной фазы в строме эндометрия начинается потеря коллагена 4 типа. Предполагается, что это главный фактор, способствующий развитию отека стромы [13], который также начинается на 7 день после овуляции [10]. Отек также связывают с повышением уровня эстрогенов в крови [3].
В середине секреторной фазы клетки теряют некоторые молекулы адгезии со своей поверхности, что приводит к нарушениям контакта между клетками эндометрия. Уровень Е-кадгеринов, обеспечивающих контакты между клетками эндометрия, также снижается в середину лютеиновой фазы [15]. Синтез и функционирование Е-кадгеринов регулируется уровнем гормонов в эндометрии и зависит от концентрации Са2+ [15]. Для связи кадгеринов с адгезионным контактом необходим Са2+. При удалении внеклеточного Са происходит разделение тканей на отдельные клетки [6].
Известно так же, что в начале поздней секреторной фазы в стромальных клетках появляется апоптоз, началу которого предшествует снижение концентрации эстрадиола в сыворотке крови. Интенсивность процессов апоптоза увеличивается через 3-5 дней после пика прогестерона в середине лютеиновой фазы [14].
Также известно, что апоптозу предшествует устойчивое повышение концентрации свободного Са2+ внутри клетки. Часто снижение количества свободного Са2+ отдаляет начало апоптоза [6]. Так, например, летальное действие глюкокортикоидов сопровождается увеличением содержания внутриклеточного Са2+ в культуре тимоцитов, при этом добавление Са-буферных агентов или устранение внеклеточного Са2+ ингибирует глюкокортикоидзависимую клеточную гибель [16].
Таким образом, предменструальные изменения в ткани эндометрия начинаются в середине секреторной фазы. В это же время регистрируется расцвет желтого тела, пик концентрации прогестерона, изменения в эпителиальных клетках эндометрия: гранулы гликогена, гигантские митохондрии и ядерные системы канальцев. Можно было бы предположить определенную связь между менструацией и этими явлениями. Но менструации происходят и при ановуляторных циклах, когда ни овуляции, ни пика прогестерона, ни изменений в эпителии не регистрируется. В данном случае предменструальные изменения можно связать лишь с падением концентрации эстрогенов в крови. Подтверждением реакции эндометрия на изменение гормонального сигнала могут служить следующие факты: при нарастании концентрации эстрогенов в крови рост и дифференцировка клеток стромы эндометрия происходит раньше, чем эпителиальных клеток маточных желез [3]. И, наоборот, при снижении концентрации эстрогенов в сыворотке увеличение апоптического индекса в строме задерживается на 2 дня по сравнению с железами эндометрия [14]. Также при удалении эндокринных желез часто возникает массовая гибель клеток ткани-мишени путем апоптоза [8]
Можно думать о том, что основные предменструальные процессы, происходящие в эндометрии – это потеря межклеточных контактов и апоптоз. Оба эти процесса Са-зависимые и протекают одновременно. Можно предположить некоторую взаимосвязь между ними, тем более, что между концентрацией Са2+ вне и внутри клетки существует связь: при снижении концентрации внеклеточного Са2+ усиливается его выход из внутриклеточных депо, а при увеличении концентрации внеклеточного Са2+ высвобождение из внутриклеточных депо блокируется [6].
Известно, что стероидные гормоны свободно проникают через клеточную мембрану и воздействуют на внутриклеточные процессы лишь тогда, когда связываются внутри клетки со своими рецепторными белками. В отсутствии гормонов стероидные рецепторы находятся в комплексе с белками теплового шока hsp 90 [4]. Активация рецепторов при связывании с гормоном приводит к диссоциации комплекса рецептор-белок теплового шока hsp 90. Эстрадиол усиливает синтез собственных рецепторов и рецепторов прогестерона. Также показано, что эстрогены подавляют ток Са2+ через кальциевые каналы [1,5]
Известно также, что семейство белков теплового шока hsp 90 принимает участие в регуляции активности различных белковых киназ [6]. Протеинкиназы С и А модулируют потенциалзависимый кальциевый канал на мембране клетки. Показано также, что стресс вызывает апоптоз, а также индуцирует синтез белков теплового шока [7].
Таким образом, можно предположить следующий ход событий. Резкое падение концентрации эстрадиола в крови можно считать для гормонозависимых тканей стрессовой ситуацией. Снижение концентрации эстрадиола вызывает снижение концентрации рецепторных белков в клетке (снижение количества стероидных рецепторов в маточном эпителии обратно коррелирует с ростом апоптического индекса в этих тканях [14]). Эти обстоятельства могут привести к росту концентрации свободных белков теплового шока hsp 90 в клетке, которые, в свою очередь, посредством влияния на протеинкиназы, воздействуют на белки кальциевых каналов на мембране клетки. Это способствует выходу Са2+ из внутриклеточных депо в цитозоль. Можно предположить, что такое же влияние белки hsp 90 могут оказывать и на кальциевые каналы на внешней мембране и способствовать поступлению Са2+ извне внутрь клетки. Таким образом концентрация Са2+ вне клетки может снижаться, что может привести к разрушению межклеточных контактов, а внутри клетки может расти, что может инициировать процесс апоптоза.
Так как в эндотелиоцитах спиральных артериол так же обнаружены стероидные рецепторы, аналогичные процессы могут происходить и в этих клетках. Известно, что эндотелиоциты, потерявшие между собою контакт, подвергаются апоптозу [9]. Следствием этого можно считать дилятацию, стаз, гипоксию и нарушение проницаемости, что приводит, наряду с падением уровня гормонов, к резкому усилению синтеза и активности матриксных металлопротеиназ, разрушающих коллагены [3,9]. Наблюдается выход эритроцитов в строму [10], а также появление лимфоцитов, лейкоцитов и клеток-киллеров [3], продуцирующих цитокины, способствующие разрушению и отторжению функционального слоя. Ткани функционального слоя, выделяемые во время менструации, характеризуются выраженным апоптозом, резким снижением количества адгезивных молекул и микрофиламентов [11].
Как известно, к началу поздней стадии секреторной фазы цикла ядерная система канальцев эпителия эндометрия разрушается. Таким образом, можно думать о том, что в норме в эндометриальном эпителии в секреторную фазу происходят такие необратимые изменения, которые делают невозможным дальнейшее выполнение им своей функции, что требует его замены. В этом, по-видимому, и заключается биологический смысл менструации.
Тогда «немые» циклы [12] можно считать наименьшей степенью выраженности картины смены эндометриального эпителия путем лишь апоптоза, так же, как это в норме происходит с шеечным эпителием [2].
Понимание процессов, происходящих в эндометрии накануне менструации, необходимо для того, чтобы, в свою очередь, понять причины, приводящие к развитию наружного эндометриоза.
Л И Т Е Р А Т У Р А:
1 . Барт Б.Я., Броненков Г.М., Беневская В.Ф.//Росс. кардиологический журнал 2001_№5_с 69-70.
2 . Жмакин К.Н. //Гинекологическая эндокринология_ под ред. К.Н.Жмакина_М_1980_с 6-69.
3 . Кондриков Н.И. Структурно-функциональные изменения эндометрия под воздействием стероидных гормонов.
4 . Светлаков А.В., Яманова М.В., Егорова А.Б., Михуткина С.В.//Проблемы репродукции_ 2002_№2_с 16-28.
5 . Сметник В.П., Шестакова И.М.//Терапевт. архив 1999 г . Т 71 №10 с 61-65.
6 . Фаллер Дж. М., Шилдс В. Молекулярная биология клетки_ М._ 2003.
7 . Чепурнова Н.Е.//СОЖ_2004_Т 8_ № 1_ с 2-9.
8 . Atwood C.S., Ikeda M., Vonderhaar B.K.// Biochem. Biophys. Res. Commun.-1995.-Vol. 27, № 2.-p 860-867.
9 . Br J Obstet Gyn, Aug 2001, Vol. 108. pp 777-783 Введение .
10 . Gambino L.S., Wreford N.G., Bertram J.F., Dockery P., Lederman F., Rogers P.A.W.//Hum. Reprod.- Vol. 17. №5. pp 1199-1206.
11 . Glasser S.R., Aplin J.D., Guidice L.C., Tabibzadeh S. The Endometrium.- London & New York ; Taylor & Fransis.-2002.- 674 p.
12 . Hoffmann Fr. Die Sexualhormontherapie in der Gynakologie. Leipzig , 1959.
13 . Klentzeris L.D. Hum Reprod 1997; 12; 170-175.
14 . Kokawa K., Shikone T., Nakano R. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81; 4144-4147.
15 . Lessey B.A. Bailler`s Clin Obstet and Gyn, 2000, Vol 14, № 5 б pp 577-588.
16 . Szondy Z.// Biochem. J.-1994.-Vol.304.-p. 877-885.
