Дмитрий Марфунин

"О витилиго"

На главную

30 августа 2014 года

Как известно, витилиго – это кожное заболевание, характеризующееся депигментацией. Различают фокальные поражения, ограниченные сегментом кожного покрова, которые не прогрессируют к генерализованной болезни, и генерализованные формы, обычно симметричные, включая акрофациальное витилиго [5]. Витилиго встречается с частотой 0,1 – 2% в различных группах с равной частотой у мужчин и женщин [1]. Начинается витилиго, как правило, с точечной депигментации, которая постепенно увеличивается, сливаясь с другими пятнами, с фестончатыми, четкими краями.

Депигментация возникает как результат уменьшения числа меланоцитов в пораженной коже за счет апоптоза, в то время как окружающие базальные кератиноциты остаются интактными [27], хотя есть признак хронической потери меланоцитов от всего наружного покрова генерализованного витилиго [5].

Продемонстрированы апоптотические маркеры в остаточных меланоцитах в биопсиях кожи пациентов с витилиго и наличие серологических аутоантител к специфическим меланоцит-связанным аутоантигенам у огромного большинства пациентов (до 83%) [13, 16].

Очищенный IgG от пациентов витилиго, трансплантированный в нагих мышей, ведет к сокращению числа меланоцитов [5]. Серологические IgG антитела от пациентов витилиго были в состоянии пенетрировать культивируемые меланоциты и вызывать апоптоз [13, 16].

Лишение пигментации кожи витилиго сопровождается лимфоцитарными инфильтратами в дермально-эпидермальном соединении, содержащими CD4+ и CD8+ Т клетки. Инфильтрирующие кожу цитотоксические Т клетки тесно контактировали с меланоцитами и были способны узнавать антигены меланоцита [19]. Совместное культивирование CD8+ T клеток от пораженной кожи с аутогенными меланоцитами вызывает в меланоцитах апоптоз [20, 22].

Показана увеличенная инфильтрация дендритных клеток, Th17 клеток и CD8+ цитотоксических Т клеток в краю витилиго и сокращенное количество регулирующих Т клеток в пораженной коже [13] и в продвигающихся границах поражений [23].

Также наблюдали тесный контакт между супрабазальным меланоцитом и клеткой Лангерганса [5]. Клетки Лангерганса были активированы в переднем крае и лишенной пигментации коже, и их локализация в эпидермисе могла привести к прямому контакту с отростками меланоцита или клеточными антигенами. Клетки Лангерганса и миелоидные дендритные клетки могут стимулировать Т клетки, чтобы увеличить Th1, Th2 и Th17 реакции [20].

CD8+ T клеточная инфильтрация является механизмом патогенеза витилиго. CD8+ T клетки показали значительно более высокий процент от экспрессии CD69 и CD137, поверхностных маркеров активированных Т клеток. Инфильтрация активных CD8+ T клеток имеет место в витилиго в краях вблизи зоны поражения, окружая поражения витилиго. Вблизи зоны поражения CD8+ T клетки более высоко активированы, чем CD8+ T клетки периферической кожи [22].

В поражении витилиго в активированных эпидермальных клетках Лангерганса и дермальных дендритных клетках показано увеличение уровня IL-1бета и IL-18, которые вызывают апоптоз [13]. Также найдены намного более высокие уровни IL-6, который увеличивает миграцию эффекторных клеток, адгезию между эффекторными клетками и целевыми клетками, влияет на продукцию антител В клетками и вызывает дифференцирование цитотоксических Т клеток [19, 22].

Продемонстрирована инфильтрация NK клеток в микросреде кожных меланоцитов и в пораженной и в непораженной области кожи пациентов витилиго, а также увеличение количества циркулирующих NK клеток в крови этих пациентов [23].

Если лимфоциты располагаются по краю пятна, а пятно имеет тенденцию к центробежному расширению, и передвижение границы пятна сопровождается передвижением лимфоцитов, то можно думать, что эти лимфоциты имеют отношение к этому расширению.

Таким образом, вышеперечисленные факты дают основание считать, что гибель меланоцитов эпидермиса в поражениях витилиго является результатом целевого воздействия специфически активированных лимфоидных клеток.

Но заболевание витилиго характеризуется образованием депигментированных пятен, то есть локальным, а не системным, воздействием лимфоидных клеток. Для витилиго характерно появление пятен на участках, чувствительных к давлению и растиранию, и это составляет до 90% случаев [20], то есть в областях, обладающих повышенной чувствительностью. Это так называемое акрофациальное витилиго, то есть кисти рук, область рта и глаз, шеи, и гениталии. Как известно, эти области обладают повышенной тактильной чувствительностью и имеют большее количество чувствительных нервных окончаний на единицу площади, чем другие участки кожи.

Чувствительность кожи обеспечивается различными механорецепторами нервной системы, в том числе осязательными клетками Меркеля. Клетки Меркеля – нейроэндокринные клетки кожи, которые диссеминированы в базальном слое эпидермиса и соединяются с окружающими кератиноцитами при помощи десмосом, а также формируют синаптическо-подобные контакты с сенсорными афферентными терминалами. Большинство клеток Меркеля локализуются на высокочувствительных областях [11]. Так, например, в эпидермисе ладоней и подошв имеется в 10-20 раз больше клеток Меркеля на единицу площади, чем на основной поверхности кожи.

Известно, что в кератиноцитах кожи синтезируются катехоламины, причем адреналина в базальных кератиноцитах синтезируется в 20 раз больше, чем в дифференцированных кератиноцитах. Меланоциты также синтезируют норадреналин, но меланоциты экспрессируют только b2-адренорецепторы, предпочтительным лигандом которых является адреналин, тогда как b1-адренорецепторы отсутствуют, что подразумевает симбиозное отношение между базальными кератиноцитами и меланоцитами эпидермиса [6].

Большая часть метаболизма катехоламинов происходит в тех же клетках, где амины продуцируются, независимо от экзоцитотического выпуска [4]. Кератиноциты и меланоциты эпидермиса также инактивируют катехоламины, но в них, помимо МАО, присутствует фермент СОМТ, которого нет в симпатических нервах [4, 6].

Таким образом, можно предположить, что в эпидермисе человека существует симбиотическое отношение между базальными кератиноцитами, меланоцитами и клетками Меркеля. Известно, что кератиноциты на травму или стресс реагируют повышенным синтезом и секрецией катехоламинов и их метаболитов (см. «О болезни Бехчета»). Тактильное воздействие на эпидермис можно расценить как стрессирующее влияние. Выделяющиеся в результате катехоламины и их метаболиты могут воздействовать на клетки Меркеля, имеющие плотный контакт с базальными кератиноцитами. Клетки Меркеля, в свою очередь, преобразуют контакт и активируют выпуск нейромедиатора афферентными нейронами [11]. Выпущенные катехоламины и их метаболиты затем могут захватываться меланоцитами и преобразовываться в меланин.

При витилиго уровни катехоламинов и их метаболитов увеличены в плазме и моче пациентов [3, 15]. Как известно, норадреналин и адреналин инактивируются СОМТ в 3-метокси-4-гидроксифенилгликоль, который, в свою очередь, преобразуется в печени в ванилминдальную кислоту. В активной фазе прогрессирующего витилиго уровень в моче ванилминдальной кислоты увеличивается в 10 раз [12]. Кератиноциты от пораженной и непораженной кожи пациентов с витилиго синтезировали в 4 и в 2 раза больше норадреналина соответственно, чем контроль. Синтез же адреналина был подобен в кератиноцитах от невовлеченного эпидермиса и контроля, но клетки от вовлеченной кожи имели 6,5-кратно меньше адреналина, чем контроль [18], хотя активность тирозингидроксилазы, участвующей в синтезе катехоламинов, увеличена в коже и сыворотке пациентов витилиго [15]. Это подразумевает блокирование трансформации норадреналина в адреналин, очевидно, за счет инактивации фермента фенилэтаноламин-Т-метилтрансферазы – PNMT [18], ген которой в кератиноцитах при витилиго подвергнут транскрипционному регулированию [17], возможно, антителами.

Меланогенез может быть начат или от L-фенилаланина или от L-тирозина, которые гидроксилируются в L-DOPA, служащей предшественником для меланинов и катехоламинов, синтезируемых в коже через отдельные пути, которые разделяют несколько ферментов и кофакторов и конкурентоспособны на определенных уровнях [15].

У меланосом есть двойная роль – вовлечение в синтез меланина и процессинг экзогенных антигенов [10]. Фенол/катехол концентрации служат привилегированным суррогатным субстратом тирозиназы, конкурируя с ее физиологическим субстратом тирозином. Преобразованные в неактивные хиноны, они могут быть ковалентно связаны с каталитическим центром тирозиназы [21]. Предположено, что при витилиго переключение от синтеза меланинов к увеличению продукции катехоламинов может быть инициировано аутоантителами [5].

Аутоантитела против тирозингидроксилазы найдены у больных витилиго, особенно с активной стадией болезни, а также аутоантитела против допа декарбоксилазы [15], тирозиназы и тирозиназа-связанных белков 1 и 2 [9].

Таким образом, при витилиго воздействия клеток иммунной системы приводят к исчезновению из эпидермиса меланоцитов и увеличению продукции кератиноцитами катехоламинов, в частности, норадреналина. Интересно, что в раннего витилиго пораженной коже наблюдалось также исчезновение клеток Меркеля, тогда как в непораженной коже этих пациентов наблюдались нормальные количества этих клеток [2].

Как известно, лимфоциты могут синтезировать катехоламины, которые секретируются через паракринный или аутокринный путь и влияют на функции лимфоцитов: регулируют пролиферацию и апоптоз лимфоцитов, регулируют дифференцирование и функции Th клеток, с эффектом, облегчающим изменение Th1/Th2 баланса к Th2 поляризации [7,8,14]. То есть катехоламины занимают довольно значительное место в физиологии иммунной системы.

В настоящее время принята концепция защитной функции меланоцитов, продуцирующих меланин и поставляющих его в меланосомах в базальные кератиноциты с целью защиты их ядер. С этой точки зрения локальное уничтожение меланоцитов иммунной системой при витилиго кажется бессмысленным.

Альтернативная же концепция предполагает захват меланоцитами катехоламинов и их метаболитов, продуцируемых базальными кератиноцитами, и инактивацию их в меланин (см. «О мелатонине»). Далее в виде меланосом он поставляется в дистальную часть базальных кератиноцитов, которая, после деления кератиноцита, в виде дочерней клетки дифференцируется в роговую клетку и, в конечном счете, покидает организм. Тогда локальное убийство меланоцитов иммунными клетками приобретает определенный смысл.

Итак, вышеприведенные факты и умозаключения позволяют предположить, что локальное уничтожение меланоцитов иммунными клетками на участках с повышенной чувствительностью, то есть с наибольшей секрецией катехоламинов базальными кератиноцитами, может осуществляться с целью увеличения уровня катехоламинов в коже и циркуляции.

 

ЛИТЕРАТУРА :

 

1. Alkhateeb A, Fain PR, Thody A, Bennett DC, Spritz RA. Pigment Cell Research 2003, June, vol 16, issue 3, p 208-214

2. Bose SK. J Dermatol 1994 Oct; 21(10): 725-8

3. Cucchi ML, Frattini P, Santagostino G, Preda S, Orecchia G. Pigment Cell Res. 2003 Apr; 16(2): 111-6

4. Eisenhofer G, Kopin IJ, Goldstein DS. Pharmacol Rev. 2004, 56: 331-349

5. Gauthier Y, Andre MC, Taieb A. Pigment Cell Research 2003, Aug, vol 16, issue 4, p 322-332

6. Grando SA, Pittelkow MR, Schallreuter KU. Journal of Investigative Dermatology 2006, 126, 1948-1965

7. Huang HW, Tang JL, Han XH, Peng YP, Qin YH. Neuroimmunomodulation 2013; 20(1): 1-8

8. Jiang IL, Peng YP, Qin YH, Wang JJ. Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi 2009 Feb; 25(1): 81-5

9. Kemp EH, Waterman EA, Hawes BE, O`Neill K, Gottumukkala RVSRK, Gawkrodger DJ, Weetman AP, Watson PF. J. Clin. Inveat. 2002, 109; 923-930

10. Le Poole IC, Luiten RM. Curr Dir Autoimmun, 2008; 10: 227-43

11. Maksimovic C, Baba Y, Lumpkin EA. Ann NY Acad Sci 2013, Apr; 1279(1): 13-21

12. Morrone A, Picardo M, de Luca C, Terminali O, Passi S, Ippolito F. Pigment Cell Res. 1992, Mar; 5(2): 65-9

13. Oiso N, Suzuki T, Fukai K, Katayama I, Kawada A. Dermatol Res Pract 2011; 2011: 518090

14. Qiu YH, Cheng C, Dai L, Peng YP. J Neuroimmunol 2005 Oct; 167(1-2): 45-52

15. Reimann E, Kingo K, Karelson M, Reemann P, Loite U, Keermann M, Abram K, Vosar E, Silm H, Koks S. Dermatology 2012; 224: 168-176

16. Ruiz-Arguelles A, Brito GJ, Reyes-Izquierdo P, Perez-Romano B, Sanchez-Sosa S. J Autoimmun 2007 Dec; 29(4): 281-6

17. Schallreuter KU, Wood JM, Ziegler I, Lemke KR, Pittelkow MR, Lindsey NJ, Gutlich M. Biochim Biophis Acta 1994 May 25; 1226(2): 181-92

18. Schallreuter KU, Wood JM, Pittelkow MR, Buttner G, Swanson N, Korner C, Ehrke C. Arch Dermatol Res 1996; 288(1): 14-8

19. Singh S, Singh U, Pandey SS. Indian J Dermatol 2012 Jan-Feb; 57(1): 12-14

20. Wang CQF, Cruz-Inigo AE, Fuentes-Duculan J, Moussai D, Gubati N, Sullivan-Whalen M, Gilleaudean P, Cohen JA, Krueger JG. PLoS One 2011; 6(4): e18907

21. Westerhof W, d`Ischia M. Pigment Cell Res 2007 Oct; 20(5): 345-59

22. Wu J, Zhou M, Wan Y, Xu A. Mol Med Rep 2013. Jan; 7(1): 237-241

23. Yu R, Broody R, Huang Y, Wang H, Yu J, Gao M, Levings M, Wei S, Zhang S, Xu A, Su M, Dutz J, Zhang X, Zhon Y. PLoS One 2012; 7(12): e51040

В начало

На главную

© Дмитрий Марфунин