Дмитрий Марфунин
"О зевании"
10 мая 2011
Как известно, зевание – это сложный рефлекторный акт [14], который проявляется открытием рта с единственным большим вдохом, закрыванием глаз, слюноотделением и часто потягиванием [13]. Зевание может сопровождаться изменениями в автономной функции, такими как слезотечение и эрекция [10]. Зевание не служит дыхательной функции и не вызвано изменениями уровней кислорода или углекислого газа в крови [13]. Зевота связана с переходами между сном и бодрствованием, встречается в начале голода или насыщения [15], а также встречается в ожидании важных событий и во время поведенческих переходов или изменений в уровнях активности [13]. Самая частая причина частой и повторной зевоты – дефицит сна [15].
Эффекторные участки для зевающих реакций расположены в средней части рострального паравентрикулярного ядра (PVN) гипоталамуса, на участке парвоцеллюлярных и магноцеллюлярных нейронов [10,11]. Стереотипная зевающая реакция может быть вызвана несколькими химическими возбуждениями PVN [11] или после электростимуляции его [10]. Так, микроинъекция в PVN гистамина, АКТГ, апоморфина, окситоцина, гипокретина (орексина А), L-глутамата, ацетилхолина и холиномиметиков (физостигмина и пилокарпина), допамина, серотонина и серотонинергических депрессантов, доноров NO (нитроглицерина, натрия нитропруссида и гидроксиламина) вызывала стереотипную зевающую реакцию у крыс [1, 10, 11, 14]. Электрическое поражение PVN предотвращает зевоту [11, 15]. Также опиоидные пептиды и ингибиторы NO синтазы ингибируют зевающие реакции [1, 8].
PVN – одна из мозговых областей, содержащих самое высокое количество NOS содержащих нейронов [10]. Как уже сказано, доноры NO индуцируют зевание. Ингибиторы NO синтазы, введенные в PVN, предотвращают зевоту, вызванную антагонистами допамина и окситоцином [8]. Апоморфин, агонист допаминовых D1/D2 рецепторов, увеличивает концентрации NO в PVN [7]. Вероятно, NO в PVN действует как внутриклеточный, а не межклеточный модулятор [8].
Как уже упоминалось, микроинъекция гистамина в PVN вызывает зевающую реакцию. Отмечено также, что антагонисты гистаминового Н1 рецептора ингибировали зевоту, вызванную апоморфином и светом у крыс. Также известно, что области, вовлеченные в индукцию зевоты (гиппокамп, PVN, гипофиз, нигростриатная система, голубоватое место, ядро солитарного тракта, дорсальное моторное ядро блуждающего нерва, вентральный промежуточный мозг и спинной мозг), являются иннервированными мозговой гистаминовой системой [14]. Все вместе позволяет думать о том, что в инициации зевания может играть роль мозговой гистамин.
Гистаминергические нейроны в мозге млекопитающих расположены исключительно в туберомамиллярном ядре (TMN) заднего гипоталамуса и посылают свои аксоны на всем протяжении ЦНС. TMN – единственный источник нейронного гистамина в мозге взрослых позвоночных. В мозге экспрессируются три вида гистаминовых рецепторов – Н1, Н2 и Н3. Н1 и Н2 рецепторами опосредуется главным образом возбуждающее действие; Н3 рецепторы действуют как ингибирующие ауто- и гетерорецепторы. Гистамин через Н1 рецептор стимулирует нейроны в большинстве мозговых областей, включая ствол, гипоталамус, таламус, миндалину, перегородку, гиппокамп, обонятельную луковицу и кору. Уровень гистамина в мозговой ткани несколько ниже, чем других биогенных аминов, но его оборот значительно быстрее и меняется в зависимости от функционального состояния. Скорость синтеза гистамина, в отличие от других биогенных аминов, определяется доступностью предшественника. Инактивация гистамина в мозге достигается метилированием через нейронную гистамин-N-метилтрансферазу (HNMT) [4].
Особенно высокие уровни рецепторов гистамина присутствуют в области, вовлеченной в пробуждение, то есть коре, холинергических клетках mesopontin tegmentum (MPT), безальном переднем мозге и голубоватом месте [11]. Самая высокая плотность гистаминергических волокон замечена в гипоталамусе со средней плотностью в PVN. Внеклеточные уровни гистамина в предоптическом/переднем гипоталамусе следуют за колебаниями различных стадий сна. Мозговые уровни гистамина показывают заметный циркадный ритм в соответствии с разрядом нейронов гистамина во время бодрствования и прекращают разряды во время сонливых состояний перед сном и возобновляют активность только при высоком уровне бдительности после пробуждения [4]. Отмечено, что уменьшение содержания гистамина мозга подавляет бодрствование, а антигистаминные средства вызывают сонливость [11]. Прекращение разряда гистаминергических нейронов связано с потерей сознания [4]. Таким образом, можно предположить, что зевание связано со снижением уровня гистамина в мозге.
Но, как ранее было отмечено, микроинъекции гистамина в PVN вызывали зевающую реакцию. Отмечено, что при этом гистамин и его агонисты вызывали эту реакцию с некоторым временем ожидания [11], как и электростимуляция PVN [10]. Известно, что гистаминергические нейроны, выпуская гистамин, действуют на свои собственные тела, дендриты и аксоны через ингибирующие Н3 ауторецепторы, которые являются конститутивно активными [4]. Можно думать о том, что экзогенный гистамин, введенный в PVN, ингибирующе воздействует через Н3 рецепторы на аксоны гистаминергических нейронов, расположенных в TMN. Время ожидания, очевидно, необходимо для снижения уровня гистамина после такого воздействия, которое и может вызвать зевающую реакцию.
Отмечено, что при болезни Паркинсона отсутствует зевание, также как и при лечении нейролептиками [15]. Как известно, болезнь Паркинсона является прогрессирующим нейродегенеративным состоянием, вызванным нейронной дисфункцией и клеточной смертью, ведя к истощению допамина [5]. При лечении Паркинсона агонистом допамина апоморфином появляется зевота, также как и при L-DOPA [15]. Эффект апоморфина был предотвращен галоперидолом, антагонистом допамина [7]. Допамин стимулирует нейроны гистамина через активацию D2 рецептора. Выпуск же допамина в полосатом теле находится под контролем Н3 рецепторов и косвенно ингибирован гистамином [4].
Можно было бы предположить, что продукция гистамина могла измениться при болезни Паркинсона. Но при исследовании уровня информационной РНК гистидина декарбоксилазы, ключевого фермента продукции гистамина, в посмертном материале мозга пациентов болезни Паркинсона, никакого значительного различия не наблюдалось по сравнению с контролем [12]. Однако обнаружено увеличение плотности гистаминергических волокон в черной субстанции пациентов болезни Паркинсона. Было также описано увеличение гистамина и его метаболитов в церебральной жидкости этих больных [2]. Крысы после субтотальной деструкции допаминергических нейронов с помощью катехолергического нейротоксина значительно снижали содержание допамина и его метаболитов в мозге, одновременно обнаруживалось значительное увеличение содержания гистамина в гипоталамусе, гиппокампе и продолговатом мозге [9]. Посмертный анализ пациентов болезни Паркинсона показал увеличенную плотность гистаминергических волокон и значительное взаимодействие между гистаминергическими волокнами и допаминергическими нейронами в черной субстанции, что предполагает определенную связь увеличения гистамина с потерей допаминергических нейронов. Одновременно была обнаружена сниженная активность HNMT, главного фермента, деградирующего гистамин в мозге [5]. Можно думать о том, что увеличение гистамина в мозге больных болезнью Паркинсона может являться не результатом повышения синтеза, а следствием снижения активности HNMT, и допамин мог бы влиять на эту активность.
Во всяком случае, увеличение уровня гистамина у больных болезнью Паркинсона могло быть причиной отсутствия у них зевания. Подтверждением этого можно считать тот факт, что почти две трети пациентов с болезнью Паркинсона сообщили о проблемах ночного сна: бессоннице, фрагментации сна и раннем пробуждении. Причем это не могло быть следствием прогрессирования болезни, так как высокая частота бессонницы наблюдалась в начале заболевания и не увеличивалась в последующем [3].
Таким образом, все вместе позволяет предположить, что зевание все-таки вызвано снижением уровня мозгового гистамина.
Как известно, зевание – один из симптомов, развивающийся при ослаблении мозгового кровообращения. Было показано, что после зевающего поведения, вызванного микроинъекцией гистамина в PVN, проявилась вазопрессорная реакция, которая продлилась более 90 секунд [11]. Стереотипная зевающая реакция состояла из двух последовательных событий; инициирующая реакция представляла депрессорную реакцию и пробуждающее изменение в электрокортикограмме, что сопровождалось зевающим поведением: падение давления и активация коры предшествовали зевающему поведению, что наблюдается во время всех типов зевоты – спонтанной, химической и электрической. Депрессорные реакции выявляются химической и электростимуляцией в ростромедиальной части PVN, тогда как вазопрессорные реакции вызваны стимуляцией каудального PVN [10]. Известно также, что гистамин является стимулом для выпуска вазопрессина через эффекты в супраоптических PVN ядрах [4]. Можно предположить, что зевание вызывает увеличение уровня гистамина в мозге.
Сообщают о чрезмерной зевоте во время умеренной гипертермии, температура тела уменьшалась после случая зевоты. Частая зевота является симптоматической при состояниях, когда увеличивается мозговая и/или внутренняя температура, таких как повреждение ЦНС или использование селективных ингибиторов репоглощения серотонина. Зевота может быть реакцией или симптомом транзиторной мозговой гипертермии и наблюдалось уменьшение мозговой температуры после зевоты. У людей такие состояния, как рассеянный склероз, мигрень, эпилепсия, стресс и тревога, шизофрения, все связаны с терморегуляционной дисфункцией и часто связываются со случаями атипичной зевоты [13].
Сохранение тепла у млекопитающих контролируют PVN и дорсомедиальный гипоталамус. Активация Н1 рецепторов в переднем гипоталамусе/предоптической области может понизить заданное значение гипоталамического термостата. GABA ергические нейроны в средней предоптической области, включая теплочувствительные нейроны, возбуждаются гистамином через активацию Н1 рецепторов. Через это гистамин может косвенно ингибировать нейроны вентролатеральной предоптической области и модулировать температуру ядра тела во время сна. Центральное назначение гистамина вызывает гипотермию [4].
Показано, что изменения в температуре, которые предвещают возникновение зевоты, встречаются перед актом непосредственно, а изменение в температуре, которые следуют за актом, продолжаются в течение нескольких минут позже [13]. Все вместе можно считать подтверждением предположения, что во время зевания уровень гистамина в мозге мог увеличиваться.
Есть многие клинические аргументы, показывающие, что избыток зевания мог быть результатом гипоталамо-гипофизарного нарушения, механизмом действия которого могла быть сверхсекреция или недостаток выпуска какого-либо нейромедиатора в результате компрессии. Описан случай мукоцеле пазухи клиновидной кости, сжимающей ножку гипофиза, что проявлялось возникновением зевоты каждые 15 минут [15]. То есть можно предположить, что этот участок мог иметь значение в инициации зевания. Дело в том, что гистамин почти не проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), а также в стенках кровеносных сосудов обнаружена HNMT, которая метилирует и инактивирует гистамин [4]. Но в ножке гипофиза отсутствует ГЭБ, также здесь существует уникальная сосудистая структура – портальная венозная система, позволяющая венозной крови проникать как из гипоталамуса в гипофиз, так и наоборот, что способствует тесному взаимодействию этих структур. На основании вышеописанного случая, кроме подтверждения значения гипофизарной портальной венозной системы для инициации зевания, можно предположить, что циркадный ритм выпуска мозгового гистамина мог бы зависеть от поступления в гипоталамус меланоцитостимулирующего гормона, который, как известно, продуцируется в промежуточной доле гипофиза.
Как уже было сказано, акт зевания состоит в основном из открытия рта и единственного глубокого вдоха. Но если проанализировать этот акт, то можно заметить, что на высоте глубокого вдоха происходит задержка дыхания, тогда как открытие рта продолжается до максимального предела, что в редких случаях может даже привести к вывиху нижней челюсти. Сопровождающее зевание усиление слюноотделения иногда бывает настолько выраженным, что могут появляться фонтанчики слюны из подъязычных выводных сосочков. Маловероятно, что такое резкое усиление слюноотделения происходит из-за повышенной продукции слюны. Скорее всего, в данном случае имеет место механическое давление на подчелюстные слюнные железы при чрезмерном опускании нижней челюсти.
Задержка дыхания на высоте максимального вдоха приводит, как известно, к повышению венозного давления в верхней полой вене и, соответственно, в венозном русле шеи и головы (подобно пробе Вальсальвы), что может проявиться набуханием наружных яремных вен. Так как вены шеи и лица в норме находятся в спавшемся состоянии и имеют нулевое давление, то можно предположить, что такое изменение венозной гемодинамики при зевании могло бы привести к венозному стазу или даже к ретроградному току крови в венах шеи.
Известно, что венозный отток от подчелюстных слюнных желез осуществляется по лицевым венам, впадающим во внутренние яремные вены, в которые также выше по ходу впадают нижние каменистые синусы, соединяющиеся с кавернозным синусом. Кавернозный синус располагается по сторонам турецкого седла, в его полости расположена внутренняя сонная артерия, а также гипофиз. Известно также, что вены черепа и венозные синусы фиксированы, не спадаются и имеют отрицательное давление. Также известно, что отток из кавернозного синуса возможен не только во внутренние яремные вены, но также через анастомозы в другие венозные бассейны.
Известно, что стимуляция слюноотделения осуществляется ацетилхолином парасимпатических ганглиев, активирующим мускариновые М3 рецепторы слюнных желез. Антихолинергические препараты уменьшают слюноотделение. Известно также, что антигистаминовые препараты также уменьшают слюноотделение. Предполагалось, что они блокируют мускариновые рецепторы. Но обнаружено, что гистамин синтезируется в подчелюстных железах, сохраняется в пузырьках и секретируется с помощью кальциевого сигнала. Таким образом, показано, что гистамин может быть выпущен самой слюнной железой и действовать аутокринным образом [6].
Можно предположить, что во время зевания при механическом сдавлении подчелюстных желез происходит усиление не только слюноотделения, но и венозного оттока от подчелюстных желез. А поскольку, как выше было предположено, во время зевания одновременно происходит повышение венозного давления в системе верхней полой вены (в частности, во внутренней яремной вене) с возможным ретроградным током крови, то гипотетически можно было бы предположить, что при акте зевания кровь из лицевой вены, обогащенная гистамином, могла бы поступать во внутреннюю яремную вену и достигать кавернозного синуса, омывая гипофиз. Тем более что при зевании показано увеличение кровотока в кавернозном синусе [13]. Если это так, то это могло бы объяснить повышение артериального давления и снижение температуры после зевания.
Итак, все вышеизложенное позволяет думать о том, что зевание вызвано снижением уровня мозгового гистамина, а также что акт зевания способствует поступлению немозгового гистамина в венозное русло кавернозного синуса.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Argiolas A, Melis MR. Eur J Pharmacol 1998 Feb 5; 343(1): 1-16
2. Garcia-Martin E, Ayuso P, Luengo A, Martinez C, Agundez JAG. BMC Med Genet 2008; 9: 15
3. Gjerstad MD, Wentzel-Larsen T, Aarsland D, Laesen JP. J Neurosurg Psychiatry 2007 May; 78(5): 476-479
4. Haas HL, Sergeeva OA, Selbach O. Physiol Rev 2008 July, vol 88, no 3, 1182-1241
5. Keeling BH, Vilarno-Guell C, Soto-Ortolaza AI, Ross OA, Uitti RJ, Rajput A, Wsrolek ZK, Farrer MJ. Parkinsonism Relat Disord 2010 Feb; 16(2): 112-114
6. Kim J-H, Park S-H, Moon YW, Hwang S, Kim D, Jo S-H, Oh SB, Kim JS, Jahng JW, Lee J-H, Lee SJ, Choi S-Y, Park K. JPET 2009 Aug, vol 330, no 2, 403-412
7. Melis MR, Succu S, Argiolas A. Eur J Neurosci 1996 Oct; 8(10): 2056-63
8. Melis MR, Argiolas A. Zhongguo Yao Li Xue Bao 1999 Sep; 20(9): 778-88
9. Nowak P, Noras L, Jochem J. Szkilnik R, Brus H, Korossy E, Drab J, Kostrzewa RM, Brus R. Neurotox Res 2009 Apr; 15(3): 246-51
10. Sato-Suzuki I, Kita I, Oguri M, Arita H. AJP-JN Physiol 1998 Nov, vol 80, no 5, 2765-2775
11. Seki Y, Sato-Suzuki I, Kita I, Oguri M, Arita H. Behavioral Brain Research 2002, 134, 75-82
12. Shan L, Liu CQ, Badesar R, Hofman MA, Bao AM, Swaab DF. Neurobiol Aging 2011 Mar 1
13. Shoup-Knox ML, Gallup AC, Gallup GG, Jr, McNay EC. Front Evol Neurosci 2010; 2: 108
14. Tamaddonfard E, Soraya H, Hamzeh-Gooshchi N. Pharmacological Reports 2008, 60, 896-903
15. Walusinski O. Eur Neurol 2009; 62: 180-187
