Дмитрий Марфунин

"О подагре"

На главную

31 мая 2019 года

Как известно, подагра – это воспалительный процесс, инициируемый осаждением в тканях кристаллов мононатрийурата (MSU) [8]. Накопления кристаллических отложений наблюдаются в околосуставных областях, костных тканях, связках и мягких тканях, которые называются тофусы [6]. Суставы при остром и хроническом подагрическом артрите характеризуются наличием кристаллов MSU в синовиальной жидкости или на поверхности, а также в суставном хряще и синовиальной оболочке. Первоначально хрящ является основной областью осаждения кристаллов MSU, кристаллы также могут образовываться непосредственно в синовиальной жидкости [1].

Наиболее острые приступы подагры вовлекают единственный сустав в нижней конечности, чаще всего первый плюснефаланговый сустав. Острый моноартрит наблюдается у 85% первых приступов [6, 10]. Начало острое, с заметным усилением боли в течение нескольких часов. Пациенты испытывают трудности при ходьбе или переносе веса [6].

Почему поражаются преимущественно суставы? И почему наиболее часто поражаемым суставом является первый плюснефаланговый сустав? Первый плюснефаланговый сустав является одной из основных нагружаемых областей стопы, а сам большой палец – основной силой, формирующей подошвенный толчок [12]. Подобную нагрузку испытывают голеностопный и коленный суставы, но они намного больше первого плюснефалангового сустава, и в пересчете на единицу площади суставной поверхности первый плюснефаланговый сустав является испытывающим самую большую нагрузку суставом в организме человека.

Известно, что кристаллические отложения MSU могут развиваться также вокруг ушей [10]. Общим между ушами и суставами является наличие хряща. Видимо, наличие хряща является побудительным мотивом развития подагрического поражения суставов.

Хрящ отличается плотным, упругим межклеточным веществом, образующим вокруг клеток-хондроцитов и групп их особые оболочки, капсулы. Важнейшее отличие хрящевой ткани от костной (и большинства других типов ткани) – отсутствие внутри хряща нервов и кровеносных сосудов, в нем нет нервных окончаний, с этой точки зрения хрящ «не болит» [12].

При нагрузке из глубоких слоев хряща через поры и пространства между волокнами выделяется жидкость для его смазки, а при снижении нагрузки жидкость уходит обратно внутрь хряща [12]. Таким образом, первый плюснефаланговый сустав с его самой высокой нагрузкой можно считать суставом с наибольшей подобной циркуляцией синовиальной жидкости в хряще.

У людей мочевая кислота образуется из употребляемых в пищу продуктов, содержащих пурин, и из эндогенно синтезированных пуриновых нуклеотидов. При физиологическом рН 7,4 около 99% соединения находится в ионизированной форме урата – в крови в основном в виде урата мононатрия, в моче в виде урата калия, аммония и кальция [6]. Во время острой фазы подагры почти у половины пациентов был обнаружен нормальный уровень сывороточной мочевой кислоты [10, 11]. С другой стороны, пациенты с гиперурикемией могут протекать бессимптомно, иногда в течение длительных периодов времени [2]. Даже отмечено, что начало терапии, снижающей уровень урата, часто может приводить к увеличению частоты и тяжести обострений [2, 7].

Синовиальная жидкость продуцируется синовиальной оболочкой, и жидкостная составляющая синовиальной жидкости представляет собой, по сути, плазму крови [12]. Можно думать о том, что содержание мочевой кислоты в синовиальной жидкости является идентичным сывороточному содержанию.
Природные кристаллы MSU связываются с иммуноглобулинами. Если к раствору мочевой кислоты добавить достаточное количество гаммаглобулина, образование кристаллов MSU ускоряется. У людей большинство иммуноглобулинов, которые связываются с MSU, являются IgG. В-клетки способствуют кристаллизации посредством генерации иммуноглобулинов, которые адгезируют к кристаллам MSU [4].

Резидентные макрофаги или моноциты реагируют на осаждение кристаллов путем поглощения кристаллов посредством фагоцитоза [2]. Поглощение кристаллов MSU моноцитами включает взаимодействие с компонентами врожденной иммунной системы [8]. Подагрическое воспаление начинается, когда кристаллы MSU поглощаются макрофагами в суставах [7]. Кристаллы MSU являются мощным индукторов воспаления, инициируя высвобождение IL-1β [8]. Кристаллы, покрытые фрагментами IgG, были более воспалительными, чем голые кристаллы. Воспаление стихает, когда аполипопротеин В вытесняет IgG путем конкурентного покрытия участков на кристаллах [2].

Складывается впечатление, что в инициации кристаллизации MSU в синовиальной жидкости принимает участие иммунная система.

Когда нейтрофилы (обычно присутствующие в суставах) встречаются с кристаллами MSU, они активируются. Активированные нейтрофилы вызывают инфильтрацию нейтрофилов и пароксизм эпизодов воспаления подагры. Многочисленные нейтрофилы поступают в синовиальную жидкость и накапливаются в суставах. CD8+ Т-клетки идентифицированы во всех образцах подагрической уратомы. Вокруг также можно найти большое количество CD20+ В-клеток [4].

Недавно описана форма гибели нейтрофильных клеток NETosis в ответ на различные провоспалительные раздражители. NETosis приводит к высвобождению деконденсированной ядерной ДНК, покрытой энзимами нейтрофильных гранул, для создания нейтрофильных внеклеточных ловушек (NET). NET присутствуют в остро воспаленной синовиальной жидкости пациентов с подагрой, но также заключают в себе неповрежденные тофусы в оболочке ДНК. Взаимодействие кристалл-нейтрофил важно для индуцирования NETosis. Предполагают, что агрегация MSU ДНК-зависимым образом может способствовать образованию и сохранению тофусов. Этот путь приводит к устойчивому к нуклеазе, богатому актином ДНК покрытию секвестрированных кристаллов, что также демонстрируется на тофусах, полученных от пациентов с подагрой. Вызванный кристаллами NETosis не включает воспалительную активацию. NETosis может способствовать секвестрации кристаллов в тканях, что может ограничить продолжающиеся воспалительные реакции. Это может объяснить, как острая подагра проходит самостоятельно и как тофусы могут хранить большое количество кристаллического MSU без провоцирования воспаления [3]. Присутствие кристаллов MSU в суставе не всегда сопровождается воспалительными признаками и симптомами, и у пациентов могут быть известные отложения MSU, которые клинически находятся в состоянии покоя [2].

Известно, что кристаллы MSU – это тонкие, острые иглы. Размер кристаллов MSU не является основным детерминантом его воспалительного потенциала. Поглощение голых кристаллов MSU нейтрофилами приводит к гибели клеток и высвобождению лизосомальных и цитоплазматических ферментов (при разрыве лизосомальных мембран). Если кристаллы MSU покрыты иммуноглобулинами, клетки не гибнут, но высвобождение лизосомальных ферментов имеет место [2].

Известно также, что при подагре характерна прогрессирующая дегенерация суставного хряща с заметной потерей глюкозаминогликанов и протеогликанов [11]. Наиболее характерными для сульфатированных протеогликанов являются хондроитинсульфатные протеогликаны хряща [5]. Хондроитин является нормальным компонентом синовиальной жидкости [1]. Хондроитинсульфат протеогликан (CSPG) был выделен, помимо хряща, из большого числа клеток и тканей, является основным компонентом практически всех соединительных тканей и синтезируется многими несоединительнотканными клетками. Потенциал продуцировать CSPG существует практически во всех клетках. CSPG, выделенный из нехрящевых клеток, может иметь общие антигенные идентичности с белками ядра CSPG хряща [5].

CSPG – это сульфатированный полианион, который продуцируется и секретируется эндогенно лейкоцитами и может функционировать как ко-медиатор или «вторичный мессенджер» при определенных иммунных реакциях. Некоторые сульфатированные полианионы могут оказывать существенное влияние на иммунные реакции и могут даже изменять гематопоэз. CSPG могут служить лигандами, которые способствуют межклеточной коммуникации. CSPG может также взаимодействовать с медиаторами лимфоцитов и либо защищать их от протеолитического разрушения, либо способствовать их ассоциации с рецепторными сайтами на поверхности клеток-мишеней [5]. CSPG были выделены из секреторных гранул клеток человеческих естественных киллеров [13]. Когда человеческие моноциты дифференцируются в макрофаги, клетки начинают экспрессировать CSPG, который непрерывно секретируется в культуральную среду [9]. Анализ Т-клеток периферической крови человека выявил присутствие относительно небольших CSPG [13], причем Т-клетки могут избирательно стимулироваться специфическими соединениями для увеличения их синтеза и секреции CSPG [5]. CSPG, полученный из лимфоцитов и моноцитов, растворим в средах, не агрегирован и составляет 1/20 размера CSPG из хряща [5]. Можно думать о том, что в физиологии иммунной системы CSPG занимает значительное место и является необходимым для нормального функционирования лимфоидной ткани.

В иммунной системе фракции CSPG, выделенные из хряща человека, могут изменять митогенные ответы РВМС человека [5]. Повышенное количество CSPG может быть важным фактором, способствующим ускорению кристаллизации MSU в синовиальной жидкости индивидуума с гиперурикемией [1]. В тоже время CSPG уменьшал опосредованную MSU продукцию цитокинов из активированных макрофагов [7].

Все вышеприведенные факты и умозаключения позволяют предположить следующий ход событий. Клетки иммунной системы, при определенном дефиците собственных CSPG (или в результате сниженной продукции или при повышенной их потребности), из синовиальной оболочки поступают в синовиальную жидкость, где они инициируют кристаллизацию MSU (независимо от уровня MSU в среде). Кристаллизация сопровождается опсонизацией иммуноглобулинами, что, с одной стороны, ускоряет кристаллизацию, а с другой, предупреждает клеточную гибель после фагоцитоза. Поглощение кристаллов MSU стимулирует выброс лизосомальных ферментов фагоцитами. Все это происходит после проникновения фагоцитов в толщу хряща с помощью обратного тока синовиальной жидкости. В результате наблюдается ферментативное расщепление протеогликанов и дегенерация суставного хряща. Кристаллы MSU также могут депонироваться с помощью NETosis для дальнейшего использования их в процессе получения CSPG хряща для нужд иммунной системы.

Итак, подагру можно было бы считать результатом воздействия иммунной системы при возможном относительном дефиците собственных CSPG.

ЛИТЕРАТУРА:
1. Burt H, Dutt YC. Annals of the Rheumatic Diseases, 1986; 45, 858-864
2. Busso N, So A. Arthritis Res Ther. 2010; 12(2): 206
3. Chatfield SM, Grebe K, Whitchead LW, Rogers KL, Nebl T, Murphy JM, Wicks IP. J Immunol 2018, Mar 1, 200(5) 1802-1816
4. Chen J, Wu M, Yang J, Wang J, Qiao Y, Li X. Iran J Immunol. 2017; 14(2): 90-98
5. Levitt D, Ho P-L. The Journal of Cell Biology 1983 Aug Vol 97 351-358
6. Li EK. Hong Kong Med J 2004 Aug Vol 10 No 4 261-270
7. Orlowsky EW, Stabler TV, Montell E, Verger J, Kraus VB. BMC Musculoskelet Disord 2014; 15: 318
8. So A. Arthritis Res Ther. 2008; 10(5): 221
9. Uhlin-Hansen L, Eskeland T, Kolset SO. The Journal of Biological Hemistry 1989, Sep, Vol 264, Issue 5, No 25, pp 14916-14922
10. Underwood M. BMJ Clin Evid. 2015; 2015: 1120
11. Urano W, Yamanaka H, Tsutani H, Nakajima H, Matsuda Y, Taniguchi F, Hara M, Kamatani N. J Rheumatol. 2002 Sep; 29(9): 1950-3
12. Wikipedia
13. Wilson AP, Rider CC. Immunology 1991 72 27-33

На главную

©Дмитрий Марфунин