Дмитрий Марфунин
"О лимфоме Ходжкина"
27 июля 2011 года
Как известно, лимфома Ходжкина (болезнь Ходжкина, лимфогранулематоз) – это злокачественное новообразование лимфоидной ткани, происходящее из В-клеток, и представляется как лимфаденопатия, обычно в шейных, подключичных и реже в подмышечных лимфатических узлах [2]. Лимфома Ходжкина (HL) классифицируется на 4 подтипа, самой частой из которых (до 95%) является классическая HL, которая и будет рассмотрена.
Характерной особенностью HL является наличие в опухоли специфических гигантских мультиядерных Ходжкина и Рид-Стернберга (HRS) клеток [26]. Эти клетки представляют клональные группы трансформированных В-клеток герминативного центра (GC) [16], и составляют обычно всего около 1% клеток в пораженных тканях [17].
Как известно, иммуноглобулина (Ig) вариабельной (V) области генные перестановки найдены только в В-клетках [16]. В ходе иммунных ответов в GC лимфоидных органов наблюдаются мутации в результате процесса, названного соматической гипермутацией, который является специфичным для В-клеток GC [16, 26].
При HL В-клетки испытывают недостаток в транскрипции Ig гена. В части случаев HL были обнаружены мутации, которые делали функциональные перестановки Ig гена нефункциональными [16]. В другой части случаев функциональные гены вообще не были транскрибированы в результате эпигенетического глушения [13]. Так как соматическая гипермутация близко связана и зависит от Ig транскрипции, можно думать о том, что деформирующие мутации, наблюдаемые в перестроенных Ig генах HRS клеток, случались до подавления транскрипции Ig гена. То есть при HL предшественники HRS клеток представляют GC В-клетки, которые выключили соматическую гипермутацию [16].
В-клетки GC, приобретающие такие мутации, обычно далее не дифференцируются и подвергаются апоптозу в пределах GC [16]. Каспаза 3, запускающая процесс апоптоза, экспрессируется HRS клетками, но не является активной. Главные ингибирующие молекулы, предотвращающие активацию каспазы 3 – c-FLICE ингибирующий белок (c-FLIP) и Х-связанный ингибитор белков апоптоза (XIAP), которые являются целевыми генами NFкВ [26].
В-клетки обычно лишь транзиторно активируют фактор транскрипции ядерный фактор NFкВ [17]. Инактивация этого фактора ведет к апоптозу клеток [16]. При HL обнаружены деструктивные соматические мутации в ингибиторе NFкВ, JкВальфа, до 30% случаев [16, 26]. В 40% случаев HL обнаружены деструктивные соматические мутации белка А20, который также действует как отрицательный регулятор NFкВ сигнализации [17]. В результате HRS клетки показывают сильную конститутивную активность NFкВ, что может представлять важный фактор для их выживания [16, 17]. Таким образом, HRS клетки не просто выключали соматическую гипермутацию, а переключали ее на другой генный профиль.
Notch1 является фактором транскрипции, регулирующим дифференцировку лимфоидных предшественников на В и Т клетки, супрессируя развитие В-клеток [4, 16]. Данные по экспрессии Notch1 в HRS клетках противоречивы. По одним данным, она была активирована в HL [16], которая является единственной В-клеточной лимфомой, показывающей сильную экспрессию Notch1 [4]. По другим данным, Notch1 экспрессия была супрессирована метилированием промоторной ДНК [2]. Но в любом случае HRS клетки теряют свое клеточное программирование, не экспрессируя типичные В-клеточные маркеры CD19, CD20, CD22 и иммуноглобулины [16, 26]. HRS клетки имеют необычный фенотип, который показывает ко-экспрессию маркеров, обычно экспрессируемых различными типами клеток, такими, как дендритные клетки (fascin, тимусный регулируемый активацией хемокин (TARC)), гранулоциты и моноциты (CD15), В-клетки (Pax-5), плазматические клетки (MUM-1, CD138), активированные Т и В клетки (CD30) [16, 23, 26]. HRS клетки показывают хромосомные расстройства во всех случаях [26]. Часто обнаруживают дополнительные хромосомные копии [16]. Эти клетки также экспрессируют антиген В-клеток памяти CD27 и маркер стволовых клеток альдегиддегидрогеназу [13]. Таким образом, HRS клетки, супрессируя свои собственные маркеры, приобретают фенотип многих типов клеток лимфоидной ткани и становятся мультифункциональными.
Хотя HRS клетки потеряли экспрессию большинства типичных В-клеточных генов, они сохранили экспрессию MНC класса II, CD40, CD80 и CD86, ключевых молекул для взаимодействия В-клеток с Т клетками [17]. Клетки HRS имеют тенденцию адгезировать к другим клеткам [13]. Они типично находятся в прямом контакте с CD40-лиганд-экспрессирующими CD4+ Т клетками, многие из которых не хелперы, а регулирующие Т клетки [17]. Т клетки, смежные с HRS клетками, могут стимулировать их рост прямой продукцией IL-6 и стимуляцией секретированным IL-6 производства других стимулирующих цитокинов [9].
Как известно, рецепторные тирозин киназы (RTKs) являются важными регуляторами межклеточной и внутриклеточной сигнализации и вовлечены в регулирование функциональных клеточных процессов, таких как пролиферация, дифференцирование, выживание и клеточная подвижность. Обычно в зрелых В-клетках экспрессия RTKs ограничена только описанной экспрессией Т RKA, которая необходима для выживания В-клеток памяти, и МЕТ, которая вовлечена в регуляцию адгезии В-клеток GC. При HL в большинстве HRS клеток активировано несколько RTKs, активация которых в значительной степени индуцирована лигандом. Эти RTKs не были экспрессированы в нормальных В-клетках, предшественниках HRS клеток и в не-HL. Отмечено, что вызванная лигандом активация 4 различных RTKs в одном синдроме беспрецедентна. Аберрация активации RTKs, вызванная различными генными изменениями, индуцирующая клеточную трансформацию, наблюдалась во многих типах опухолей. Но никакие генетические изменения в RTKs не были идентифицированы при HL [27].
Таким образом, учитывая малочисленность и неподвижность HRS клеток, а также то, что их выживание обеспечивается блокировкой апоптоза, на первый план выходит специфическое дифференцирование, направленное на обеспечение некой определенной клеточной функции, не свойственной обычным В-клеткам. Можно думать о том, что индукция такого передифференцирования HRS клеток исходит от регулирующих Т клеток, то есть в процессе может быть задействована вся иммунная система.
HRS клетки группируют вокруг себя макрофаги, Т клетки и фибробласты [34]. Кроме этих клеток, не-неопластический инфильтрат состоит из эозинофилов, плазматических клеток, стромальных и других клеток [26, 27]. Инфильтрирующие лимфоциты содержат большие популяции IL-10 секретирующих Т reg и CD4+CD25+ клеток. Инфильтрирующие лимфоциты анергичны к стимуляции митогеном, первичными и донорскими антигенами. В смеси HL лимфоцитов и периферической крови моноцитарных клеток (PBMCs) анергичный эффект был доминантным и супрессировал РВМС реакции. Ингибиция PBMCs инфильтрирующими лимфоцитами снижалась нейтрализацией IL-10 [19]. Отмечено также, что антигены вообще не мутированы при HL [1].
Известно, что до 40-60% случаев HL в опухолях обнаруживают вирус Эпштейн-Барра (EBV) [2] (до 30% в Северной Америке, до 100% в Латинской Америке, Африке и Азии [1]). EBV – вирус гамма-герпеса, который постоянно инфицирует более 95% человеческой популяции [2, 34]. EBV является В-лимфоцитотропным, избирательно инфицируя человеческие В-клетки, в которых он главным образом сохраняется как безвредный пассажир [2, 20].
EBV – член семейства вируса герпеса, геном которого заключен внутри нуклеокапсида, который, в свою очередь, окружен оболочкой [6]. Главный гликопротеид оболочки, gp350, связывается с экспрессируемой В-клетками клеточноповерхностной молекулой CD 21 (рецептором C3d комплемента) и получает вход в клетку. МНС класса II молекула служит кофактором для инфекции В-клеток. После инфицирования В-клетки линейный геном EBV становится циркулярным, формируя эписому [2, 6], которая транслоцируется в ядро и впоследствии усиливается до 10-100 копий в клетке [20]. ДНК EBV не интегрируется в ДНК клеток хозяина [1] и сохраняется как латентная инфекция в В-клетках памяти в течение многих лет [2, 6]. У нормальных взрослых от 1 до 50 В-клеток на миллион в циркуляции инфицированы EBV и количество латентно инфицированных клеток стабильно в течение лет [6].
Учитывая то, что EBV инфицирует 95% всех людей, но обнаруживается в опухоли только в 40-60% случаев HL, можно думать о том, что остальная половина больных HL латентно инфицирована EBV, но не содержит его в HRS клетках. Можно предположить, что только у половины больных HL по какой-то причине в трансформацию вовлекаются EBV-содержащие В-клетки и, видимо, эта причина не случайна.
После инфицирования В-клетки EBV претерпевает изменение экспрессии специфических программ латентности. Во время дифференцирования В-клеток в GC процессинг латентных программ изменяется от III до 0 в долго живущих популяциях В-клеток памяти [20]. Из 94 вирусных белков, кодируемых геномом EBV и экспрессируемых во время репликации, только 10 продолжали экспрессироваться в латентных инфекциях [2]. EBV сокращает количество вирусных белков, которые разрешают узнавание инфицированных клеток цитолитическими Т клетками [6]. Первая программа латентности, экспрессируемая после В-клеток инфекции, является латентность III. Интересно, что отмечена зависимость вирусной латентности III промотора от В-клеточного специфического фактора транскрипции Рах-5, что гарантирует В-клеточную специфичность вируса [20]. При латентности III экспрессируются LMP1, LMP2A и LMP2B, EBNA-1, -2, -3A, -3B, -3C и EBNA-LP, также как EBER1, EBER2 и BART РНК. При латентности II – LMP1, LMP2A и LMP2B, EBNA-1, EBER и BART. Латентность I при HL не обнаруживается. При латентности 0 – EBER, BART и иногда LMP2A [6, 20]. Выделяют еще латентность IV в В-клетках, полученных из периферической крови здоровых людей, инфицированных EBV в прошлом – EBER и LMP2 и иногда EBN-1 РНК [6].
LMP1 (латентный мембранный белок) – член рецептора фактора некроза опухоли суперсемейства и наиболее напоминает CD 40. В отличие от CD40, LMP1 сигнализация конститутивно активна и не требует никакого лиганда [1]. Одна из главных функций LMP1 – активация NF кВ, вызывая оборот JкВальфа [1, 26]. LMP1, конститутивно активируя сигнализацию CD40, увеличивает экспрессию IL-6 и IL-10 [34]. LMP1 также снижает экспрессию В-клеточно-специфических генов, включая В-клеточного рецептора компоненты, такие как CD79A, CD79B, CD19, CD20, BLNK [20]. LMP1 повышает экспрессию нескольких клеточных белков, которые ингибируют апоптоз, включая bcl-2 и А20 [6]. LMP 1 в состоянии вызвать экспрессию ДНК метилтрансфераз, DNM1, 3A и 3D, в латентно инфицированных клетках [20].
Латентный мембранный белок 2 (LMP2) обеспечивает тонизирующий сигнал, подражая ассоциированному с экспрессией иммуноглобулина, чтобы предотвратить апоптоз (так как HRS клетки не экспрессируют иммуноглобулины) [1]. LMP2A заменяет В-клеточного рецептора (BCR) сигнал как необходимый для выживания, и EBV+ клетки даже становятся зависимыми от экспрессии LMP2A [4, 20]. В установленном же клоне HRS клеток роль LMP2A может быть менее важной, где HRS клетки больше не зависели от BCR или его замены на LMP2A, так как экспрессия LMP2A наблюдалась только приблизительно в половине EBV-положительных случаев классической HL [4]. (Также хорошо зарегистрирована потеря эписом EBV от культуры злокачественных клеток [1]). Предполагается, что инфекция EBV могла начать онкогенез, тогда как для поддержания злокачественного состояния он лишний [1]. Также экспрессия LMP2A вела к подавлению генной транскрипции, необходимой для собственного В-клеточного развития [20].
Ядерного антигена EBV (EBNA) 1 белок связывается с ДНК вируса и позволяет EBV геному сохраняться в виде эписомы [6]. EBNA2 увеличивает экспрессию LMP1 и 2, также как клеточные белки, способствующие росту и трансформации В клеток [6], а также может активировать экспрессию INF-бета [34]. EBNA3 также регулирует экспрессию клеточных генов [6].
Нетранслируемые типы EBV-кодируемых РНК (EBER) не кодируют белки [6], но вызывают экспрессию IL-10 через ретиноевой кислоты-индуцибельным геном (RIG)-опосредованную интерферона регулирующего фактора 3 (IRF-3) сигнализацию [34]. Ген BCRF 1 кодирует вирусный IL-10, который является очень гомологичным человека IL-10 [12], разделяя 70% его аминокислотной последовательности [6].
Геном EBV высоко неметилирован в инфекционных вирионах и при латентности III. Геном EBV переносит изменения в CpG метилировании, которые играют важную роль в регулировании вирусной латентности и ограничении вирусной генной экспрессии в нормальных лимфоцитах и в опухолях. Во время В-клеточной трансформации вирусный геном все более и более метилирован после размножения клеток, что может отражать in vivo ситуацию перехода от EBV до латентно инфицированной В-клетки (латентность II, I и 0) в нормальных лимфоидных тканях у здоровых людей. В нормальных лимфоцитах и в опухолях от иммунокомпетентных пациентов некоторые из EBV латентных промоторов должны быть супрессированы, чтобы заставить замолчать или ограничить вирусную иммунодоминантную генную экспрессию и таким образом уклониться от иммунного надзора хозяина. Метилирование EBV генов достигается, используя в своих интересах систему метилирования ДНК клетки хозяина. EBV также может модулировать клеточную генную экспрессию индукцией эпигенетических изменений, которые ведут к индукции генного глушения [20]. Удивляет то, что после инфекции В-клетки EBV инициирует глушение своих собственных генов, используя для этого механизм хозяина. Удивляет также то, что 172 kbp геном EBV, от которого, в конце концов, остается активным 10%, может влиять на мощный геном человеческой В-клетки, не являясь практически агрессивным, а наоборот, стимулирующий активность В-клетки.
Известно, что EBV также может инфицировать и эпителиальные клетки, что ведет к активной его репликации, с продукцией вируса и лизисом клетки. Развивается заболевание, называемое инфекционный мононуклеоз, большинство симптомов которого приписано пролиферации и активности Т клеток в ответ на инфекцию [6]. Отмечено, что при инфекционном мононуклеозе EBV инфицированные тонзиллярные В-клеточные клоны не участвуют в GC реакции и при персистенции EBV редко показывают EBV+ В-клетки в пределах GC [20]. Отмечено также, что те области мира, в которых HL наиболее последовательно связана с EBV, являются областями, в которых меньше всего распространен инфекционный мононуклеоз, а там, где больше всего распространен инфекционный мононуклеоз, там наличие EBV в опухоли меньше всего распространено [1]. Считается, что способность EBV сохраняться, несмотря на мощные иммунные эффекторые реакции против него, указывает, что вирус развил стратегии уклоняться от иммунной системы [6]. Может возникнуть вопрос, почему он не уклоняется при инфекционном мононуклеозе?
EBV присутствует в HL сниженной клеточности и при истощении лимфоцитов чаще, чем в других типах HL; у детей из слаборазвитых стран развивается чаще, чем у детей из развитых стран; HL у испанских пациентов чаще, чем у белых; у молодых мужчин чаще, чем у молодых женщин; у пациентов с иммунодефицитом чаще, чем в опухолях у здоровых людей [6]. Уровень В-клеточных лимфопролиферативных нарушений после инфекции EBV увеличивается при получении иммуносупрессирующих препаратов, при иммунодефиците и у пациентов с ревматоидным артритом, получающих метотрексат [34]. У детей младше 10 лет и у взрослых старше 70 лет фактически все случаи EBV-ассоциированы [1].
Удивительно, что при EBV инфекции много Ig гена перестановок в клонах с продолжающейся соматической гипермутацией несли деформирующие мутации, указывая, что в этих EBV-инфицированных В-клетках соматическая гипермутация встречалась без селекции для функционирования и даже при отсутствии экспрессии BCR [16]. Обнаружена поразительная корреляция между обнаружением деформирующих мутаций, предотвращающих экспрессию BCR, и наличием EBV в клетках HRS [4]. То есть, BCR-дефицитные случаи HL – все EBV+ [20]. Была поразительная обратная корреляция между наличием EBV в клетках HRS и мутациями А20 (отрицательного регулятора NFкВ) [17]. А20 инактивирующие мутации исключительно в EBV- HL случаях заменяют трансформирующую и NFкВ активирующую роль LMP1 в EBV+ HL случаях и демонстрируют необходимую роль EBV в патогенезе EBV+ HL [20]. То есть EBV инфекция и А20 инактивация представляют альтернативные механизмы для активации NFкВ в клетках HRS [17]. Все вышеизложенное позволяет думать о том, что EBV появляется в HRS клетках HL тогда, когда статус иммунной системы нарушен в сторону супрессии. Можно также думать о том, что в этом случае свойства EBV, присутствующего практически у всех здоровых людей, компенсирует недостаточность иммунной системы хозяина. Складывается впечатление, что дефектная иммунная система хозяина использует EBV в качестве недостающего инструмента при индукции трансформации HRS клеток. В таком случае можно предположить, что все вышеупомянутые генные глушения и активации, в конечном счете, могут быть инициированы самой иммунной системой хозяина.
Известно, что сеть цитокинов в HL-пораженной ткани важна для пролиферации HRS клеток [26]. У больных HL чаще обнаруживаются IL-6, IL-10 и IL-13 [9].
Продукция IL-13 индуцирована в В-клетках рано во время инфекции EBV [9]. Из-за своих эффектов IL-13 на фибробластах, моноцитах и макрофагах он играет важную роль в формировании специфического HL инфильтрата [4]. IL-13 продуцирующие HRS клетки группируют вокруг себя макрофаги, Th2 клетки и фибробласты [34]. IL -13 также регулирует гуморальную реакцию, стимулируя пролиферацию и выживание В-клеток и, являясь триггером переключения класса иммуноглобулинов, он действует как фактор роста для неопластических клеток в HL. IL-13 мог бы действовать преобладающе на уровне микросреды опухоли, возможно при очень низких концентрациях и с коротким диапазоном действия, предполагая его ключевую роль как аутокринного фактора роста в HL, тем более что IL-13 был всегда невыявляем в сыворотке [9].
IL-6 также является важным иммуномодулирующим цитокином, вызывающим рост и созревание В и Т клеток и действует как фактор роста для В-клеток, включая трансформированные EBV вирусом. Т клетки, смежные с HRS клетками, могут стимулировать их рост прямой продукцией IL-6. Сывороточные уровни IL-6 часто увеличивались у больных HL по сравнению с контролем и существенно уменьшались после обработки [9]. Но не всегда наблюдалась определенная корреляция между уровнями IL-6 в периферической крови и статусом HL опухоли [20].
IL-10 является цитокином с сильными противовоспалительными свойствами, поддерживая рост и дифференцирование В-клеток и ингибируя апоптоз В и Т клеток, индуцированный глюкокортикоидами и химиотерапией [9]. Вышеописанная ингибиция PBMCs инфильтрирующими лимфоцитами снижалась нейтрализацией IL-10 [19]. Инфильтрирующие лимфоциты содержали большие популяции IL-10 секретирующих Treg и CD4+CD25+ клеток [19, 26]. Высокие сывороточные уровни IL-10 были связаны с прогрессирующими стадиями HL [9].
Таким образом, все вместе позволяет думать о том, что из всех цитокинов, продуцируемых в HL, наиболее обращает на себя внимание IL-10, а также что его активность, очевидно, направлена не только на внутриопухолевые цели.
Клинические симптомы HL – необъяснимая потеря в весе, ночное потоотделение, лихорадка и более или менее постоянный зуд [31]. Зуд – обычно признанный паранеопластический симптом представления HL [2, 28]. Зуд может встречаться у 30% пациентов HL [2, 5, 24]. Зуд может быть единственным симптомом, особенно у женщин. Нет никаких связанных поражений кожи. Зуд может проявиться как умеренный ограниченный симптом, но может прогрессировать [5]. Он чаще хуже ночью и имеет тенденцию встречаться в области, дренируемой вовлеченными лимфатическими узлами, или становится генерализованным при средостенной вовлеченности [24]. Генерализованный зуд часто встречается за месяцы или даже за годы до диагностики HL [14, 24]. Сообщено об ассоциации гиперпролактинемии с тяжелым зудом, уровни пролактина увеличивались параллельно с развитием симптомов HL при генерализации процесса и возвращались к норме после успешной обработки [7, 38]. Также описан пациент HL с приступами тяжелого зуда в течение нескольких минут с последующим за этим приступом генерализованным гипергидрозом с холодным потом, длящимся до часа [31].
Опиоидная система, включая эндогенные опиоидные нейропептиды и их рецепторы, вовлечена в несколько ключевых нейрофизиологических активностей, таких как аналгезия, регуляция автономной нервной системы и нейроэндокринных активностей, дыхание, желудочно-кишечная моторика и зуд [3]. Нормальные человеческие эпидермальные кератиноциты экспрессируют функционально активный мю-опиоидный рецептор (MOR), также как и первичные афферентные нейроны [32].
IL-13 индуцировал MOR в активированных клетках Лангерганса в пределах лимфатических узлов, дренирующих кожу [3]. Мю-опиоидная система является зуд-индуцибельной [32]. MOR, отсутствующий при нормальных условиях, экспрессируется при лимфомах. IL-13 мРНК уровни были более высокими в пределах MOR-экспрессирующих лимфатических узлов, чем в MOR-лишенных лимфатических узлах, независимо от типа лимфом. Экспрессия MOR зависит от IL-13, таким образом IL-13-богатая среда могла бы способствовать опиоид-опосредованному зуду, продуцируя MOR на кожных афферентных чувствительных волокнах [3].
Но известно, что вызванный опиоидом зуд – известный побочный эффект при лечении боли морфином и другими MOR агонистами [32]. Спинальное назначение морфина производит более интенсивное длительное ощущение зуда, чем его в/в назначение. Продолговатого мозга дорсальный рог был идентифицирован как один из центральных участков действия на вызванный морфином зуд. Таким образом, зуд представляет in vivo индикатор активации центральных мю-опиоидных рецепторов [15].
Опиоиды также влияют на врожденные и адаптивные иммунные ответы. Иммунные клетки экспрессируют опиоидные рецепторы и имеют способность синтезировать эндогенные пептиды. MOR – главный медиатор негативных эффектов опиоидов на иммунитет [3].
Как выше уже упоминалось, у больных HL часто отмечались увеличенные базальные уровни пролактина, но при ремиссии после химиотерапии возвращались к норме [11, 35, 38]. У пациентов HL базальные уровни ЛГ и ФСГ чаще были нормальными [25, 36], но иногда отмечались уровни ФСГ значительно ниже нормы [35]. Изменения ЛГ состояли главным образом в увеличении числа пульсов по сравнению с контролем [18], а также значительно низких реакциях ЛГ на гонадотропин-рилизинг гормон, тогда как реакции ФСГ были нормальными [25]. Отмечаются также значительно низкие уровни общего и свободного тестостерона [25, 35] и почти половина пациентов HL поражена гипогонадизмом перед стартовой химиотерапией [36], количество спермы уменьшено на 40% [35]. Нормальная сперма замечена чаще у бессимптомных пациентов, чем у симптомных [25]. Концентрация кортизола не коррелировала с уровнями пролактина [11], то есть это не связано со стрессом. Магнитный резонанс показал нормальный гипофиз [38].
Таким образом, и зуд и гипогонадизм и гиперпролактинемию можно было бы объяснить увеличением продукции центральных эндогенных опиоидов. Опиоиды ингибируют продукцию допамина, чем и можно объяснить гиперпролактинемию.
Как известно, допамин селективно воздействует на лимфоциты, находящиеся в активном цикле. Допамин предназначается для циркулирующих В-клеток, так как покоящиеся В-клетки избегают токсичности допамина. Пролиферация нормальных лимфоцитов и деление злокачественных клонов быстро останавливается при экспозиции допамином в низком молекулярном диапазоне. Быстро делящиеся В-клетки экспрессируют элементы допаминергического пути и являются целью допамина для остановки клеточного цикла, которая сопровождается апоптозом [22]. Интересно, что предэкспозиция допамином увеличивала в целой крови уровень IL-10 после стимуляции липополисахаридом (ЛПС). Системное назначение допамина у мышей супрессировало значительно ЛПС-индуцированные уровни IL-10 в крови, мозге и печени, но значительно увеличивало ЛПС-индуцированную продукцию IL-10 в легких и селезенке [21]. Когда поставлен интрастриатно, IL-10 защищал нигральные нейроны против интрастриатно введенного 6-гидроксидопамина, уменьшая допаминергических нейронов потерю и стриатного допамина дефицит, параллельно уменьшая и микроглиальную и астроглиальную активацию [12]. IL-10 известен также как регулирующий цитокин, который играет важную роль в поддержании противовоспалительной среды в пределах ЦНС. IL-10 конститутивно экспрессируется в мозге и необходим для модулирования и глиальных и нейронных событий [37].
Как известно, центральные проявления периферического воспаления опосредованы эндогенным мозговым IL-1бета как мощным стимулом для экспрессии и активности индуцибельной синтазы оксида азота. При системном воспалении в ЦНС экспрессируется ген IL-1бета и ограничивается генная экспрессия IL-10 и IL-1ra (антагонист IL-1 рецептора). Эта картина встречается всюду по ЦНС, включая области, такие как субфорникальный орган, эпифиз, нейрогипофиз и гипоталамус. IL-1бета, синтезируемый в пределах гипоталамуса, модулирует нейроэндокринную функцию [39].
В мозге очень ограниченная генная экспрессия цитокинов, которые противоположно регулируют биоактивность IL-1. IL-10, известный как цитокина синтеза ингибирующий фактор, ингибирует экспрессию IL-1. IL-1ra является чистым эндогенным антагонистом IL-1 действия. Регулирование IL-1ra генной экспрессии в мозге может отличаться от периферии. Задний гипофиз является нисходящим стеблем от основания промежуточного мозга и поэтому частью ЦНС, в то время как передний гипофиз (аденогипофиз) формируется из мешочка Ратке и является периферическим органом. Поэтому в заднем гипофизе найдены высокие уровни IL-1бета индукции, с ограниченной реакцией IL-1ra, как и всюду по ЦНС, а в переднем гипофизе показана увеличенная генная экспрессия IL-1ra, которая далеко превышает локальную индукцию IL-1бета, как и в циркуляции [39].
После стимуляции ЛПС через 2 часа в ЦНС наблюдается индукция IL-1бета мРНК в сосудистом сплетении, оболочках и сосудистой сети; через 6 часов наблюдалась IL-1бета генная экспрессия в срединном возвышении, паравентрикулярном ядре и дугообразном ядре. Эта картина IL-1бета индукции сначала в областях без эффективного гематоэнцефалического барьера и позже в пределах мозговой паренхимы показывает временной путь, которым эндотоксин-индуцированное воспаление может влиять на ключевые функции мозга [39]. Можно предположить, что подобным образом сывороточный IL-10 мог бы проникать в ЦНС и влиять на продукцию IL-1.
Как выше было показано, IL-10 защищал нигральные нейроны против интрастриатно введенного нейротоксина 6-гидроксидопамина, уменьшая потерю допаминергических нейронов. Также показано, что хроническая системная экспрессия IL-1 усиливала нейродегенерацию в черном веществе. IL-1 проявляет свой усиливающий эффект на дегенерацию допаминергических нейронов прямыми и косвенными механизмами [10]. Можно думать о том, что IL-10 защищал нигральные нейроны, ингибируя экспрессию IL-1.
Показано, что назначение IL-1бета отменяло аналгезию морфином у мышей, тогда как блокада IL-1 сигнализации IL-1 блокаторами значительно пролонгировала и потенцировала аналгезию морфином, то есть IL-1 оказывал заметное антиболеутоляющее влияние [30]. Показано также, что IL-1бета и -1альфа стимулировали секрецию АКТГ и бета-эндорфина клеточными линиями переднего гипофиза [8]. А также среди блокаторов IL-1 замечен альфа-меланоцитстимулирующий гормон (МСГ) [30].
Так как и морфин и бета-эндорфин являются агонистами мю-опиоидных рецепторов, можно предположить, что IL-1, стимулируя секрецию бета-эндорфина, конкурентным образом препятствует действию морфина на мю-опиоидные рецепторы ЦНС.
Если это так, то увеличение продукции опиоидных пептидов (и, следовательно, возникновение зуда при HL) можно было бы объяснить увеличением продукции IL-1. А так как зуд чаще всего проявляются ночью, можно было бы предположить, что это увеличение могло быть следствием уменьшения продукции альфа-МСГ.
Таким образом, все вместе позволяет думать о том, что IL-1, стимулируя секрецию опиоидных пептидов, косвенным образом мог подавлять продукцию допамина. Так как допамин играет определенную роль в жизнедеятельности В-клеточных популяций, можно предположить, что увеличение уровня сывороточного IL-10 при HL могло быть направлено, в конечном счете, на подавление активности IL-1 в ЦНС с целью снятия блокады с продукции допамина.
Можно думать о том, что чрезмерное потоотделение связано со снижением уровня допамина, так как у пациентов с болезнью Паркинсона отмечалась судомоторная дисфункция и дисгидрозные проявления [33] и чрезмерное потоотделение вовлекало главным образом лицо, голову и туловище [29]. Этим можно объяснить вышеописанный случай HL с приступами зуда в течение минут с последующим приступом генерализованного гипергидроза, а также симптом ночного потоотделения у больных HL .
Все вместе позволяет думать о том, что трансформация В-клеток и формирование специфического инфильтрата при HL имеет целью повышение продукции IL-10, направленного на подавление активности IL-1 в ЦНС (см. выше). В пользу этого предположения может быть факт наиболее частой локализации этих инфильтратов обычно в шейных, подключичных и реже в подмышечных лимфатических узлах, а также в средостении [2], то есть в узлах, наиболее близко расположенных к устью грудного лимфатического протока, впадающего, как известно, в венозный угол (место слияния внутренней яремной и подключичной вены).
Итак, все вышеприведенные факты и умозаключения позволяют предположить, что увеличение по той или иной причине уровня мозгового IL-1 (как вариант, уменьшение уровня альфа-МСГ) может быть причиной увеличения продукции опиоидных пептидов, что клинически может проявиться локальным или генерализованным зудом. Увеличение уровня опиоидных пептидов может также подавлять продукцию допамина, что клинически может проявиться гиперпролактинемией и гипогонадизмом. Так как допамин играет заметную роль в физиологии лимфоидной ткани, снижение его уровня могло бы инициировать реакцию лимфоидной ткани, направленную на устранение причины, вызывающей это снижение. Такой реакцией можно считать трансформацию В-клеток памяти герминативных центров в специфические HRS клетки, функцией которых являлось бы формирование невоспалительных инфильтратов (гранулем) и индукция в них повышенной продукции IL-10 (как антагониста IL-1) и поставка его в циркуляцию, что клинически могло бы проявиться как HL. При низкой потенции иммунной системы лимфоидная ткань могла бы использовать для этой цели геном EBV, присутствующий практически у всех людей в виде латентной инфекции.
Если следовать этому предположению, то снижение уровня допамина у больных болезнью Паркинсона должно было бы сопровождаться повышенной заболеваемостью этого контингента HL, чего на самом деле не наблюдается. Дело, видимо, в том, что причиной болезни Паркинсона, очевидно, не является увеличение уровня мозгового IL-1.
Литература:
1. Ambinder RF. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2004:184-202
2. Banerjee D. Adv Hematol. 2011;2011:439-456
3. Benard A, Cavailles P, Boue J, Chapey E, Bayry J, Blanpied C, Meyer N, Lamant L, Kaveri SV, Brousset P, Dietrich G. Journal of Investigative Dermatology 2007, 127, 2228-2235
4. Bruninger A, Schmitz R, Bechtel D, Renne C, Hansman M-L, Kuppers R. International Journal of Cancer 2006 Apr 15, Vol. 118, issue 8, p 1853-1861
5. Cavalli F. Annals of Oncology 1998, 9 (Suppl 5.): S109-S113
6. Cohen JI. N Engl J Med 2000; 343: 481-492
7. Cooper DL, Gilliam AC, Perez MI. South Med J. 1993 Jul; 86(7): 829-31
8. Fagarasan MO, Eskay R, Axelrod J. Proc Natl Acad Sci USA 1989 Mar; 86(6): 2070-3
9. Gaiolla RD, Domingues MAC, Niero-Melo L, Elgui de Oliveira D. Archives of Pathology and Laboratory Medicine: 2011 Apr, vol. 135 no. 4, p 483-489
10. Godoy MCP, Tarelli R, Ferrari CC, Sarchi MI, Pitossi FJ. Brain 2008 July; 131(7): 1880-1894
11. Grobe N, Ruhle H, Eckelmann G. Dtsch Med Wochenschr 1990 Nov 30; 115(48): 1825-7
12. Johnston LC, Su X, Maguire-Zeiss K, Horovitz K, Ankoudinova I, Guschin D, Hadaczek P, Federoff HJ, Bankiewicz K, Forsayett J. Mol Ther. 2008 Aug; 16(8): 1392-1399
13. Jones RJ, Gocke CD, Kasamon YL, Miller CB, Perkins B, Barber JP, Vala MS, Gerber JM, Gellert LL, Siedner M, Lemas MV, Brennan S, Ambinder RF, Matsui W. Blood 2009, June 4, vol 113 no 23 p 5920-5926
14. Kapilin U, Thestrup-Pedersen K, Steiniche T, Lomholt H. Acta Derm Venereol 2005; 85: 345-381
15. Ko MCH, Song MS, Edwards T, Lee H, Naughton NN. JPET 2004 July, vol 310 no 1 p 169-176
16. Kuppers R, Schwering I, Brauninger A, Rajewsky K, Hansman M-L. Annals of Oncology 2002, 13 (Supplement 1): 11-18
17. Kuppers R. Hematology 2009
18. Magnanti M, Malizia S, Garufi G, Lenzi A, Anselmo AP, Baligotti F, Fabbrini A, Santiemma V. J Cancer Res Clin Oncol. 1996; 122(7): 416-20
19. Marshall NA, Christie LE, Munro LR, Culligan DJ, Johnston PW, Barker RN, Vickers MA. Blood 2004, March 1, vol 103 no 5 p 1755-1762
20. Massini G, Siemer D, Hohaus S. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2009; 1(2): e2009013
21. Matalka KZ, Attallah LJ, Qinna NA, Alhussainy T. Neuro Endocrinol Lett. 2011 Apr 9; 32(2)
22. Meredith EJ, Holder MJ, Rosen A, Drak Lee A, Dyer MJS, Barnes NM , Gordon J. Proc Natl Acad Sci USA 2006 Sept 5; 103(36): 13485-13490
23. Murphy D, Parker J, Zhou M, Fadlelmola FM, Steidl C, Karsan A, Gascoyne RD, Chen H, Banerjee D. Mol Cancer 2010; 9: 14
24. Omidvari SH, Khojasteh HN, Mohammadianpanah M, Monabati A, Masalaei A, Ahmadloo N. Indian J Med Sci 2004; 58: 250-2
25. Ragni G, Bestetti O, Santoro A, Viviani S, Di Pietro R, De Lauretis L. Fertil Steril. 1985 Jun; 43(6): 927-30
26. Re D, Kuppers R, Diehl V. JCO 2005, Sept 10, vol 23 no 26 p 6379-6386
27. Renne C, Willenbrock K, Kuppers R, Hansmann M-L, Brauninger A. Blood 2005 May 15, vol 105 no 10 p 4051-4059
28. Rubenstein M, Duvic M. Int J Dermatol/ 2006 Mar; 45(3): 251-6
29. Schestatsky P, Valls-Sole J, Ehlers JA, Rieder CR, Gomes I. Mol Disord 2006 Oct; 21(10): 1744-8
30. Shavit Y, Wolf G, Goshen I, Livshits D, Yirmiya R. Pain 2005 May; 115(1-2): 50-9
31. Stadie V, Marsch WC. J Eur Acad Dermatol Venereol 2003 Sep; 17(5): 559-61
32. Taminada M, Ogawa H, Takamori K. Journal of Investigative Dermatology 2007, 127, 2228-2235
33. Trachani E, Constantoyannis C, Sirrou V, Kefalopoulou Z, Maekaki E, Chroni E. Clin Neurol Neurosurg. 2010 Apr; 112(3): 213-7
34. Tsai S-C, Lin S-J, Chen P-W, Luo W-Y, Yeh T-H, Wang H-W, Chen C-J, Tsai C-H. Blood 2009, July 2, vol 114 no 1 p 109-118
35. Vigersky RA, Chapman RM, Berenberg J, Glass AR. Am J Med 1982 Oct; 73(4): 482-6
36. Viviani S, Ragni G, Santoro A, Perotti L, Caccamo E, Negretti E, Valagussa P, Bonadonna G. Eur J Cancer 1991; 27(11): 1389-92
37. Xin J, Wainwright DA, Mesnard NA, Serpe CJ, Sanders VM, Jones KJ. Brain Behav Immun 2010 Aug 17.
38. Win PK , Popescu I, Nicoloff R. Endocr Pract 2001 Sep-Oct; 7(5): 388-91
39. Wong M-L, Bongiorno PB, Rettori V, McCann SM, Licinio J. Proc Natl Acad Sci USA 1997 Jan 7; 94(1): 227-232
