Дмитрий Марфунин
"О Шенлейна-Геноха болезни"
Henoch - Schonlein purpura
Как известно, Шенлейна-Геноха болезнь (Henoch-Schonlein purpura (HSP)) является иммунными комплексами опосредованным васкулитом, повреждающим малые сосуды, и характеризованым полиморфонуклеарной лейкоцитарной инфильтрацией стенок сосудов [25]. HSP чаще развивается у детей, причем 50% случаев встречается у детей менее 5 лет возраста и 75% составляет менее 10 лет [21]. Однако HSP необычна у младенцев и детей моложе 2 лет [15, 27]. Таким образом, наиболее часто болезнь встречается у детей от 2 до 10 лет, с максимумом от 2 до 5 лет.
HSP наиболее распространена у мальчиков (2:1) [21, 22]. Наиболее распространена зимой, осенью или весной, чем летом [22]. У двух третей пациентов возможен инфекционный триггерный механизм перед началом (чаще респираторная инфекция) [21, 22]. HSP также развивалась после прививок [22]. Как триггерные механизмы были вовлечены различные препараты (пенициллин, сульфаниламиды, пропилтиоурацил, квинидин), пищевые аллергены или укусы насекомых [15, 22]. Таким образом, можно думать о том, что HSP развивается после определенной стимуляции (раздражения) иммунной системы.
Чаще поражается кожа: типичные высыпания имеют вид пальпируемой пурпуры, часто симметрично расположенной по разгибательным поверхностям нижних конечностей и ягодицам, туловище поражается меньше [22]. Уровень почечной вовлеченности колеблется от 20 до 100% в зависимости от выборки. Гематурия с или без протеинурии – самый общий почечный симптом [21]. Суставов вовлечение встречается в 60-84% случаев, но не ведет к постоянному повреждению [21, 22]. ЖКТ вовлеченность встречается в 50-75% случаев с коликообразной брюшной болью как самым общим симптомом. Симптомы следуют из-за отека и кровотечения из стенки кишки в результате васкулита [22]. У детей с HSP увеличена проницаемость кишки [8]. Боли в животе или артрит предшествовали высыпанию на 1-14 дней у 43% пациентов [22]. Таким образом, можно думать о том, что при HSP чаще поражается обменный отдел микроциркуляции кожи, почек и кишечника, что приводит к повышению проницаемости этих сосудов.
Во время острой фазы HSP отмечено развитие периферических трансформирующий фактор роста-бета секретирующих Т-клеток, которые могут действовать как фактор переключения для продукции IgA [24]. Отмечено увеличенное число IgA-несущих и секретирующих В-клеток с измененным Т-клеточным регулированием синтеза антител. Интересно отметить следующий феномен. При HSP наблюдалась увеличенная продукция IgA, IgG и IgM (с преобладанием IgA) с парадоксальным падением продукции всех трех изотипов после дополнения лаконосного митогена. После удаления Т-клеток В-клетки сохраняли спонтанный синтез высоких уровней Ig, особенно IgA, и сохраняли парадоксальное падение при дополнении лаконоса. В контроле и синтез Ig и нормальная реакция на лаконос (увеличение Ig) отменялись с удалением Т-клеток. Нормальные Т-клетки контроля ингибировали высокую спонтанную продукцию Ig В-клетками от HSP и восстанавливали у них нормальную реактивность на лаконос. Т-клетки HSP не влияли на продукцию Ig В-клетками контроля, но заставили их снизить продукцию Ig в ответ на лаконос [8]. Таким образом, можно думать о том, что при HSP существует какой-то внутренний стимул, который программирует систему Т/В клеток к продукции высокого уровня Ig, но при появлении внешнего стимула эта продукция подавляется, причем В-клетки имеют большую самостоятельность, чем в норме. Т-клетки, по-видимому, лишь контролировали происхождение стимулов.
Как уже упоминалось, при HSP описаны увеличенные сывороточные концентрации IgA, IgA иммунные комплексы, антитела класса IgA, такие как ревматоидный фактор IgA (RF), IgA ANCA (антинейтрофилов цитоплазмы антитела) и IgA AECA (антиэндотелиальных клеток антитела) [21]. Содержащие IgA циркулирующие иммунные комплексы найдены только у части пациентов [24]. Часть циркулирующего IgA откладывается в поврежденных тканях [8]. При HSP обнаружено преобладающее депонирование полимерного IgA 1 в кожных, ЖКТ и гломерулярных капиллярах [16, 21, 22, 24], хотя в норме он на 90% является мономерным [22]. В коже иммунное окрашивание показывает IgA депозиты в большинстве пурпурных поражений и также в неповрежденных областях [21]. В почках обнаружено мезангиальное и периферической капиллярной петли депонирование IgA, IgG, C3, пропердина и фибрина [6, 16. 21], но антитела не были специфичны для гломерулярных эндотелиальных клеток [6]. IgA и IgG антитела являются патогенными: они могут или активировать или повреждать эндотелиальные клетки. IgA AECA могут связываться с эндотелием и увеличивать эндотелиальными клетками продукцию IL-8 [24]. IgA связывается с комплементом очень плохо или вообще не связывается; фактически IgA даже ингибирует IgG активацию комплемента [8]. ANCA связаны с активностью HSP и могут вызвать апоптоз нейтрофилов, фагоцитоз апоптических нейтрофилов, опсонизированных ANCA, индуцируют окислительный метаболизм моноцитов. Идентифицированы несколько антигенов для ANCA, включающие ряд лейкоцитарных ферментов, но они не специфичны для ANCA [25].
В начале HSP отмечены значительно увеличенные уровни сывороточного IL-2 по сравнению с контролем и после 6 месяцев наблюдения, так же как и IL-2sR-альфа и TNF-альфа [23, 24]. Но эта концентрация TNF-альфа не могла значительно увеличить эндотелиальную продукцию IL-8, отмеченную выше. IL-8 сильный хемоаттрактант; он может рекрутировать и активировать полиморфонуклеары. Отмечено, что у сыворотки острой фазы HSP была IgA AECA антителами опосредованная способность увеличивать IL-8 продукцию человека пупочной вены эндотелиальными клетками (HUVEC) [24]. Но при HSP титры IgA AECA к HUVEC были только немного выше нормального диапазона [6]. При HSP описаны аномалии комплемента: дефицит С2 и С4. Но исследования не в состоянии поддерживать роль активации комплемента в HSP [21]. Но IL-8, как известно, является хемотаксическим стимулом для всех мигрирующих иммунных клеток. Также он является ингибитором адгезии лейкоцитов.
Как известно, адгезия лейкоцитов к эпителию и их трансмиграция зависит от молекул адгезии, которые включают межклеточной адгезии молекулу 1 (ICAM-1), сосудистой клетки адгезии молекулу 1 (VCAM-1) и Е-селектин. ICAM-1 является конститутивно экспрессируемой и на эндотелиальных и на циркулирующих клетках и вверхрегулируется иммунной активацией. Циркулирующие молекулы адгезии были более высокие у здоровых детей, чем у взрослых. У 45% пациентов с активной HSP найдены увеличенные концентрации циркулирующей ICAM-1 [19]. Но биопсия кожи показывает лейкоцитокластический васкулит [21]. Вышеизложенные противоречивые факты позволяют думать о том, что при HSP иммунная система воздействует на эндотелий (с помощью АЕСА), индуцируя повышение продукции им IL-8 и ICAM-1. Повышение в результате этого адгезии лейкоцитов к эндотелию контролируется повышением продукции ANCA и развитием лейкоцитокластического васкулита.
Суммируя все вышеизложенное, можно предположить, что у детей 2-5-10 летнего возраста существует какой-то внутренний стимул, который при определенной стимуляции иммунной системы может привести, путем специфического программирования лимфоидной ткани, к воздействию на обменный отдел микроциркуляции кожи, почек и кишечника, вызывая повышение его проницаемости.
Известно, что к концу внутриутробного развития большие надпочечники плода продуцируют большой объем дегидроэпиандростерона (DHEA) из поступающего в организм плода плацентарного прогестерона. После рождения большие надпочечники плода подвергаются обратному развитию. Продукция DHEA остается еще достаточно высокой некоторое время, затем снижается и остается низкой до 7-8 летнего возраста, когда уровень его начинает возрастать, определяя период адренархе. В этот период низкой продукции уровень DHEA и его конъюгата DHEAS у девочек все же выше, чем у мальчиков. Можно предположить, что низкий уровень продукции DHEA может быть тем предполагаемым внутренним стимулом, который модифицирует поведение лимфоидной ткани в HSP.
Лимфоциты и DHEA
DHEA - это слабый андроген, синтезируемый из 17альфа-гидроксипрегненолона и прежде всего секретируемый корой надпочечников. Он является самым обильным циркулирующим человеческим надпочечниковым стероидом [14]. С помощью сульфотрансфераз он конъюгируется в DHEAS, а в целевых тканях вновь конвертируется в DHEA.
Р450 система распада боковой цепи (P450scc) катализирует начальный шаг в гормональном синтезе стероидов после транслокации холестерина к внутренней мембране митохондрии, преобразуя холестерин в прегненолон. Р450с17 катализирует и 17альфа-гидроксилазы и 17,20-лиазы активность. 17альфа-гидроксилаза конвертирует прегненолон в 17-гидроксипрогестерон, который конвертируется с помощью 17,20-лиазы в DHEA [20].
Иммунные клетки, включая макрофаги, метаболизируют DHEA [14]. Продемонстрирована мРНК экспрессия и ферментативная активность всех стероидных ферментов, требуемых для эффективного преобразования DHEA в андростендиол и активные андрогены в пределах человеческих PBMCs, причем преобразование DHEA в андростендиол и андрогены является привилегированным преобразованием в лимфоцитах [7].
DHEA вверхрегулирует иммунных Т/В клеток активность [18]. DHEA супрессирует пролиферацию конканавалином А (ConA) или липополисахаридом (ЛПС) активированной культуры [4, 5, 10, 11, 17]. DHEA супрессировал продукцию IL-3 [11], IL-4 и IL-5 в культивируемых PBMCs [5]. По одним данным DHEA увеличивал секрецию IL-2 [5, 7], по другим – супрессировал ее [11. 14]. DHEA увеличивает NK клеточную цитотоксичность путем локальной продукции иммуномодуляторного пептида инсулиноподобного фактора роста 1 [7. 18]. Обработка DHEA эндотелиальных клеток вела к отмене VCAM-1 и к уменьшению ICAM-1, CD11b и CD18 [4]. Более однозначна картина супрессии DHEA серологической концентрации IL-6 [5, 7, 10. 14]. Так как увеличенные активности IL-6 могут ингибировать активности ферментов, участвующих в синтезе DHEA, предположено, что регуляция оборота работает через снижение DHEA-увеличение IL-6-количество DHEA увеличивающий механизм [10]. Все DHEA-зависимые изменения наблюдались после обработки концентрацией 1-5х10-8 М, так как она напоминала физиологическую концентрацию DHEA (около 10 нмоль/л) [4. 14]. DHEA-индуцированные иммуномодулирующие эффекты опосредованы преобразованием DHEA в андрогены или другие стероиды различной активности [7]. В одних случаях DHEA стимулировал Тн1 опосредованный клеточный иммунитет, в других – увеличивал Тн2 иммунитет. Противоречивые заключения относительно роли DHEA в регуляции баланса типа 1 и типа 2 цитокинов реакции могут быть из-за различий иммунных моделей или технических переменных (например, концентрация или время экспозиции) [14].
Вышеизложенные факты демонстрируют различное воздействие DHEA на иммунные клетки, но не оставляют сомнения в важности этого гормона для физиологии лимфоидной ткани.
***
Наличие P450scc, адреноксин редуктазы, цитохром Р45017-гидроксилазы (Р450с17) и стероидогенного фактора 1 (то есть всех ферментов, необходимых для синтеза DHEA) было зарегистрировано в человеческой коже – антитела к ним локализуются в эпидермисе, фолликулах волос, сальных железах. Кожу поэтому можно фактически считать стероидогенной тканью [20].
Кожа и почки могут продуцировать DHEA и DHEAS из-за наличия P450scc и Р45017 17,20-лиазы активности [10]. Наличие 3бета-HSO тип 2 и Р450с17 указало, что конвертирование прегненолона через 17альфа-OH-Preg в DHEA может иметь место эффективно в почке. DHEA далее был конвертирован в почке в андростендион, андростендиол и тестостерон [13].
В кишечнике органических растворенных веществ и стероидов транспортер (OST) опосредует отток стероид-производных молекул от энтероцитов в висцеральную циркуляцию [1]. OSTальфа-OSTбета локализуется на базолатеральной поверхности подвздошных энтероцитов и функционирует как транспортер стероидов, в том числе и DHEAS, таким образом он может играть центральную роль в регуляции его гомеостаза [1. 3]. OSTальфа-OSTбета является базолатеральным транспортером, ответственным за реабсорбцию стероидов в ключевых транспортирующих эпителиях [1, 2]. OSTальфа-OSTбета мРНК уровни показали широкую экспрессию в яичках, толстой и тонкой кишке, почках, печени, яичниках и надпочечниках [1]. DHEAS является субстратом OSTальфа-OSTбета и был в состоянии к транс-стимуляции и поглощения и истечения [2].
Отмечена ассоциация HSP с системной красной волчанкой [8]. Серологические уровни DHEA уменьшены у больных волчанкой и обратно пропорционально коррелируют с активностью болезни [14]. Пациенты с астмой или аллергическим дерматитом имели значительно долее низкие уровни серологического DHEA по сравнению с контролем [5]. Серологические DHEA и DHEAS уровни уменьшены у преклимактерических женщин с ревматоидным артритом по сравнению с контролем, подобранным по возрасту [9]. Описана пациентка с повторяющимися приступами HSP с половой зрелости, встречающимися ежемесячно во время менструации. Ремиссии происходили во время беременности и приема контрацептивов, содержащих прогестерон и эстрадиол. Поражения рецидивировали после отмены приема контрацептивов [12].
Считается, что HSP – вообще самоограничивающаяся болезнь (self-limited disease – «заболевание, проходящее без лечения» или «болезнь, протекающая в определённый срок без лечения») [22], то есть в большинстве случаев нормальные физиологические механизмы берут верх и ведут к разрешению процесса [8].
Итак, на основании вышеперечисленных фактов и умозаключений складывается впечатление, что HSP является результатом реакции активированной лимфоидной ткани на снижение по той или иной причине уровня DHEA и DHEAS в организме.
Можно предположить, что она, воздействуя на обменный отдел микроциркуляторного русла кожи, почек и кишечника, возможно, способствует поступлению DHEA (DHEAS) в кровообращение.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Ballatori N. Experimental Biology and Medicine 230:689-698 (2005)
2. Ballatori N, Christian WV, Lee JY, Dawson PA , Soroka CJ, Boyer JL, Madejezyk MS, Li N. Hepatology 2005 Vol. 42, Issue 6, Pag. 1270-1279
3. Ballatori N, Fang F, Christian WV, Li N, Hammond CL. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 295: G179-186, 2008
4. Barkhausen T, Westphal B-M, Putz C, Krettek C, Griensven van M. Critical Care 2006,10:R109doi
5. Choi IS, Cui Y, Koh Y-Ah, Lee H-C, Cho YB, Won Y-H. Korean J Intern Med 2008 Dec; 23(4):176-181
6. Fujieda M, Oishi N, Naruse K, Hashizume M, Nishiya K, Kurashige T, Ito K. Arch Dis Child 1998;78:240-244
7. Hammer F, Drescher DG, Schneider SB, Quinkler M, Stewart PM, Allolio B, Arlt W. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2005 Vol. 90, No. 11, 6283-6289
8. Knight JF. Pediatr Nephrol (1990) 4: 533-541
9. Kobayashi Y, Tagawa N, Muraoka K, Okamoto Y, Nishida M. Biol. Pharm. Bull. 26(11)1596-1599 (2003)
10. Liu S, Ishikawa H, Li F-J, Ma Z, Otsuyama K-I, Asaoku H, Abroun S, Zheng X. Tsuyama N, Obata M, Kawano MM. Cancer Research 65, 2269-2276, March 15, 2005
11. Loria RM, Padgett DA. Rinsho Byori. 1998 Jun; 46(6):505-17
12. Merrill J, Lahita RG. Br J Rheumatol. 1994 Jun; 33(6):586-8
13. Quinkler M, Bumke-Vogt C, Meyer B, Bahr V, Oelker W, Diederich S. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2003 Vol. 88, No. 6, 2803-2809
14. Sawalha AN, Kovats S. Curr Rheumatol Rep. 2008 Aug; 10(4): 286-291
15. Shetty AK, Desselle BC, Ey JL, Correa H, Galen WK, Gedalia A. Pediatr Nephrol (1990) 4:533-541
16. Shin JI, Park JM, Shin YH, Lee JS, Jeong HJ. Journal of Clinical Pathology 2005; 58:1147-1151
17. Solano ME, Sander V, Wald MR, Motta AB. Clin Exp Immunol. 2008 Aug.; 153(2):289-296
18. Soterte SB, Precerutti S, Gazzaruso C, Locatelli E, Zamboni M, Schifino N, Bonacasa R, Rondanelli M, Taccani D, Ferrari E, Fioravanti M. European Journal of Endocrinology, 2005 Vol 152, Issue 5, 703-712
19. Soylemezoglu O, Sultan N, Gursel T, Buyan N, Hasanoglu E. Archives of Disease in Childhood 1996; 75: 507-511
20. Thiboutot D, Jabara S, McAllister JM, Sivarajah A, Gilliland K, Cong Z, Clawson G. Journal of Investigative Dermatology (2003) 120, 905-914
21. Tizard EJ. Arch Dis Child 1999; 80: 380-383
22. Tizard EJ, Hamilton-Ayres MJJ. Archives of Disease in Childhood – Education and Practic 2008; 93:1-8
23. Vecchio del GC, Penza R, Altomare M, Piacente L, Aceto G, Lassandro G, Mattia de D, Giordano P. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2008; 30(3): 623-9
24. Yang Y-H, Huang Y-H, Lin Y-L, Wang L-C, Chuang Y-H, Yu H-H, Lin Y-T, Chang B-L. Clinical and Experimental Immunology 2006 18 Apr Vol. 144, Issue 2, Pag. 247-253
25. Zhang Y, Wu Y-K, Ciorba MA, Ouyang Q. World J Gastroenterol. 2008 Jan 28; 14(4): 622-626
