Дмитрий Марфунин
"О метаболическом синдроме"
на главную
10 мая 2020 года
Метаболический синдром (MetS) относится к группе метаболических нарушений. Были определены 5 диагностических критериев: центральное (абдоминальное) ожирение, инсулинорезистентность, высокий уровень триглицеридов, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности и гипертония [10, 17]. Одним из наиболее распространенных факторов при MetS является абдоминальное ожирение [9]. Абдоминальное ожирение и резистентность к инсулину (IR) являются центральными для MetS, но пациент должен иметь по крайней мере 3 из 5 критериев [17]. Не у всех, кто соответствует критериям для MetS, есть IR, и, напротив, не у всех с IR есть MetS [35]. В MetS повышена adipose-IR, независимо от ожирения [21]. Также IR лишь незначительно способствует увеличению гипертонии в MetS [10]. MetS поражает 10-40% населения [17].
Увеличение массы жировой ткани часто приводит к увеличению оборота свободных жирных кислот (FFA) [10]. Уровень FFA в плазме повышен у большинства людей с ожирением [3]. Повышенные уровни FFA вызывают IR. В нормальных условиях инсулин ингибирует липолиз жировой ткани; однако в условиях IR инсулин не способен должным образом подавлять липолиз, что приводит к высвобождению в плазму большого количества FFA [10]. Высокие уровни FFA в плазме могут единственной причиной IR у лиц, страдающих ожирением, не страдающих диабетом [3]. Адипоциты превращают циркулирующие цитотоксические FFA в менее повреждающие нейтральные триглицериды [8], что приводит к внутреннему накоплению триглицеридов [3].
Подкожная жировая ткань (SAT) составляет 80% жировой ткани и является основным поставщиком циркулирующих FFA [30]. Подкожные адипоциты верхней половины тела генерируют большую часть циркулирующих FFA, что может способствовать накоплению жира в печени, которое обычно наблюдается при абдоминальном ожирении [22]. Предполагают («теория портала»), что при висцеральном ожирении печень омывается FFA и становится резистентной к инсулину [10].
В условиях IR и расширенных запасов триглицеридов жировой ткани процесс мобилизации FFA (липолиза) из накопленных триглицеридов жировой ткани ускоряется [10] посредством индуцированного макрофагами липолиза адипоцитов [13]. FFA также являются основной связью между ожирением и развитием воспалительных изменений [3].
Основная роль белой жировой ткани (WAT) заключается в хранении липидов (триглицеридов) [8, 35]. Рост жировой ткани происходит за счет увеличения размера и количества жировых клеток, то есть гипертрофии и гиперплазии адипоцитов [8, 32, 34]. Жировые клетки обновляются на протяжении всей жизни, и количество жировых клеток остается постоянным [8]. Расширение здоровой жировой ткани требует также ангиогенеза [34], так как увеличение ее при развитии ожирения может вызвать гипоксию, которая и вызывает компенсаторный ангиогенез [6]. Однако ингибирование ангиогенеза подавляет гипертрофию адипоцитов [27].Зрелые адипоциты составляют только около 50% белой жировой ткани (WAT) [38]. Пул преадипоцитов составляет от 15 до 50% всех клеток в жировой ткани. Мышечные сателлитные клетки, предшественники остеобластов и другие мезенхимные предшественники могут приобретать свойства адипоцитов, накапливать липиды и развивать внешний вид адипоцитов. Из мезенхимальных клеток макрофаги наиболее похожи на преадипоциты [8].
SAT составляет 80% жировой ткани [30]. С возрастом висцеральный жир (VAT) имеет тенденцию сохранятся. При старении происходит перераспределение жира из SAT в VAT. VAT не является гомогенным [8]. Также висцеральные адипоциты на 20% меньше подкожных [26].
Ожирение, особенно расширение VAT, приводит к «хроническому воспалительному состоянию слабой степени» [17, 27]. Основная причина воспаления жировой ткани до сих пор не до конца понята [18]. Ожирение VAT является местом хронического воспаления. Т-клетки являются ключевыми регуляторами воспаления жировой ткани. Жир содержит большое количество Т-клеток, на которые приходятся до 10% стромальных клеток, даже у худых [27]. Жировая ткань содержит удивительно высокую частоту CD4 Т-клеток в нормальных условиях приема пищи (до 40% CD4 Т-клеток). Частота этой клеточной популяции в жировой ткани выше, чем ее частота в других тканях, включая селезенку, лимфатические узлы, легкое и печень [23].
Плотность общих Т-лимфоцитов увеличивается в жировой ткани во время ожирения [24]. Фракция CD8+ клеток увеличивалась во время прогрессирования ожирения, тогда как фракции CD4+ и Treg уменьшились [24, 27, 33, 38]. Предположено, что CD8+ Т-клетки инициируют воспалительный каскад в жировой ткани [27].
Отмечено, что активация эндотелия предшествует воспалению и инвазии иммунных клеток в жировую ткань [18]. В свою очередь, инфильтрация CD8+ Т-клеток предшествовала накоплению макрофагов при ожирении [27]. Т-клетки CD8+ в жировой ткани с ожирением индуцируют рекрутирование макрофагов, вызывая их активацию, миграцию и дифференцировку [23, 27].
Хотя жировая ткань с ожирением активирует CD8+ Т-клетки, создавая «порочный круг», истощение же CD8+ Т-клеток уменьшало воспаление жировой ткани и системную резистентность к инсулину, но не влияло на ожирение или увеличение жировой массы. Отмечено также, что увеличение жира без воспаления может не оказывать вредного системного метаболического воздействия [27].
Макрофаги являются ключевыми эффекторными клетками, участвующими в воспалении жировой ткани [27]. Макрофаги присутствуют и в постной WAT [38]. Большое количество макрофагов проникает в жировую ткань страдающих ожирением [4, 27, 38]. 10% фракции стромальных сосудистых клеток из бедной WAT может состоять из макрофагов жировой ткани (ATMs), тогда как это число увеличивается до 40-50% в WAT с ожирением [38].
Считается, что гипертрофия адипоцитов и локальная гипоксия являются двумя наиболее важными факторами, которые способствуют накоплению макрофагов в жировой ткани субъектов с ожирением [6, 13, 26, 34]. Предполагается, что локальная гипоксия, гибель клеток и инфильтрация макрофагов происходит последовательно [5]. Также было предположено, что инфильтрация макрофагов является механизмом удаления апоптотических клеток [6], хотя известно, что гибель клеток в WAT происходит главным образом в результате некрозоподобной гибели клеток [13].
Однако отмечено, что инфильтрация цитотоксических CD8+ Т-клеток предшествовала накоплению макрофагов при ожирении [13, 27, 38]. Также отмечено, что адипоциты (преадипоциты) сверхэкспрессируют и секретируют молекулу хемоаттрактанта макрофагов (МСР-1, то есть CCL2), которая вызывает повышенное накопление ATMs в пределах WAT [38].
Накопление макрофагов отражает не только обширное ремоделирование жировой ткани [37]. ATMs могут легко изменять состояние в зависимости от местной тканевой среды [38]. Как адипоциты, так и макрофаги являются сайтами для активного липидного обмена [14]. Адипоциты преимущественно демонстрируют внеклеточный липолиз для системной мобилизации жирных кислот, макрофаги же демонстрируют внутриклеточный липолиз жира, опосредованный липофагией [38]. Большое количество насыщенных жирных кислот высвобождаются из гипертрофированных адипоцитов посредством индуцированного макрофагами липолиза адипоцитов, поглощаются макрофагами и хранятся в виде капель триглицеридов [13].
Более 90% макрофагов, проникающих в WAT с ожирением, располагаются вокруг мертвых адипоцитов [13, 26]. У людей с прогрессирующим ожирением некротические адипоциты окружены синтицием макрофагов, гистологически описанным как «короноподобные структуры» (CLS) [27, 35]. Свободные липидные капли мертвых адипоцитов действуют как постоянные участки слияния макрофагов и поглощения липидов [1, 13, 26]. Было отмечено значительно увеличенное количество (в 3 раза) CLS в образцах жировой ткани от субъектов MetS, чем в контроле [4, 21], то есть, в контроле также наблюдались CLS.
Отмечено, что подобные структуры наблюдались не только в SAT или VAT. В богатых адипоцитами тканях возникает характерный тип хронического воспаления, когда поврежденные или некротические адипоциты окружены макрофагами, образующими синтициальное расположение, обозначенное как CLS [7]. CLS можно выявить у значительной части женщин с нормальным ИМТ, перенесших мастэктомию для снижения риска рака молочной железы или терапии. Метаболическое воспаление было приписано участкам жировой ткани, где инфильтрируются происходящие из костного мозга макрофаги, демонстрируя провоспалительный фенотип, кластер вокруг ободка увеличенных, гипертрофированных, умирающих или мертвых адипоцитов, с образованием CLS. Продемонстрировано наличие CLS в WAT молочной железы (CLS-B) у женщин с раком молочной железы и без него, а также в неинволюционной молочной железе с раком молочной железы [1]. Ни частота CLS-B-положительных образцов, ни средняя плотность CLS-B существенно не различались между контролем и случаями доброкачественных заболеваний молочной железы [7]. Наблюдаются также печеночные короноподобные структуры (hCLS) [20]. Это может свидетельствовать о том, что CLS является формой взаимодействия макрофагов с адипоцитами не зависимо от локализации последних, а также о том, что в формировании и увеличении числа этих структур может принимать участие иммунная система.
Количество CLS при ожирении увеличивается как в SAT, так и в VAT, но VAT содержит в 3,5 раза больше CLS, чем SAT [13], несмотря на то, что висцеральные адипоциты на 20% меньше, чем подкожные [26]. Причем при ожирении, после снижения веса, в VAT сохранялась более плотная инфильтрация макрофагов, образующих больше CLS [37]. Можно думать о том, что при ожирении не только гипертрофия адипоцитов является причиной инфильтрации макрофагов в жировую ткань.
Известно, что макрофаги экспрессируют матриксную металлопротеиназу 12 (ММР12). Экспрессия мРНК ММР12 макрофагами увеличивается в 100 раз в WAT человека. ММР12 локализуется в CLS в жировой ткани и регулирует образование NO макрофагами. При этом оксидазы могут быть активированы и производить большое количество супероксида. Увеличение образования супероксида в 10 раз при одновременном образовании NO увеличит образование пероксинитрита в 100 раз. В провоспалительных условиях одновременное производство супероксида и NO может быть сильно активировано, что увеличит производство в 1000 раз, что, в свою очередь, увеличит образование пероксинитрита в 1000000 (один миллион!) раз [13]. Известно также, что под воздействием пероксинитрита клетки отмирают или совершают апоптоз [39].
Все вышеперечисленное позволяет предположить, что макрофаги формируют CLS вокруг еще живых адипоцитов с последующим некрозом и фагоцитозом этих адипоцитов.
Адипоцитами почти исключительно секретируется лептин, негликолизированный белок 16 kDa, состоящий из 167 аминокислот [2, 16, 38]. Лептин регулирует массу тела, передавая информацию о состоянии питания гипоталамусу, который производит нейропептиды и нейротрансмиттеры, которые модулируют потребление пищи и расход энергии [6]. Лептин снижает орексигенные и увеличивает синтез анорексигенных пептидов в гипоталамусе, тем самым снижая аппетит [2]. Рецепторы лептина расположены главным образом во внутренней медиальной области гипоталамуса и в стволе мозга, и сигналы через эти рецепторы контролируют насыщение, расход энергии и нейроэндокринную функцию [22, 38]. Поступление лептина в центральную нервную систему ограничено из-за его насыщаемого транспорта через гематоэнцефалический барьер. Уровни лептина в периферическом кровообращении, как правило, более чем в 10 раз превышают уровни в мозге. В эксперименте у лептино-дефицитных грызунов развивается патологическое ожирение [28].
Рецептор лептина экспрессируется также во всей иммунной системе, и лептин регулирует как врожденные, так и адаптивные иммунные ответы [16]. Лептин воздействует на Т-клетки, макрофаги и другие иммунные клетки, стимулируя выработку широкого спектра цитокинов [6]. Лептин увеличивает секрецию тимусом острофазовых реагентов и TNFa и способствует дифференцировке Т хелперов 1 [6, 31]. Лептин может способствовать пролифереции наивных Т-клеток, а также пролиферации Th1 и Th17. Лептин может увеличивать популяцию В-клеток за счет увеличения пролиферации и снижения скорости апоптоза, активировать В-клетки для секреции про-, анти- и регуляторных цитокинов, а также модулировать развитие В-клеток [16]. Лептин может усиливать цитотоксичность клеток естественных киллеров (NK) и активацию гранулоцитов, а именно нейтрофилов, базофилов и эозинофилов, а также макрофагов и дендритных клеток [16, 17].
Уровни лептина в плазме увеличиваются при развитии ожирения и снижаются при потере веса [2, 17, 22, 31]. Причем этот высокий уровень лептина не подавляет аппетит, и экзогенное введение лептина также не оказывает влияния на аппетит и массу тела. Это явление приписывается центральной резистентности к лептину [2, 17, 22]. Центральная резистентность к лептину считается основной патологией ожирения [16, 22]. Отмечается также, что у людей с начинающимся MetS уровень лептина увеличивается независимо от ожирения [30]. Это может означать, что первичной причиной высокого уровня лептина в плазме можно было бы считать не увеличение массы жировой ткани, а нарушение транспорта лептина в гипоталамус, следствием чего и может являться увеличение массы жира.
В жировой ткани наиболее широко экспрессируется ген арМ1. Молекула, кодируемая арМ1, представляет собой белок, состоящий из 244 аминокислотных остатков, весом 30 kDa, обладающий сигнальным пептидом, коллагеноподобным мотивом и глобулярным доменом и имеет заметную гомологию с коллагеном X, VIII, V и фактором комплемента C1q, названа адипонектином [17, 24, 25]. Адипонектин, секретируемый жировой тканью, существует в клетках и плазме в трех активных формах: тримеры, гексамеры и высокомолекулярная форма [17, 24]. Кроме адипоцитов, адипонектин вырабатывается клетками гладких мышц, миоцитами сердца, эндотелиальными клетками и эпителиальными клетками [11]. Средние уровни адипонектина в плазме человека чрезвычайно высоки (до 5 – 10 мкг/мл) [24, 25], 3 – 30 мкм/мл [11], от 1,9 до 17,0 мг/мл [36], что почти в 1000 раз выше, чем у большинства адипокинов и гормонов, связанных с метаболизмом [24].
Уровни циркулирующего адипонектина снижаются у пациентов с ожирением, ишемической болезнью сердца, диабетом и гипертонией и повышаются с потерей веса, физической подготовкой [2, 10, 17, 25, 30]. Также уровни адипонектина повышаются при классических воспалительных/аутоиммунных заболеваниях [10].
Концентрация адипонектина в плазме уменьшается при накоплении висцерального жира [25, 36]. Роль висцеральных адипоцитов в секреции адипонектина значительней, чем подкожных адипоцитов [12]. Отрицательная корреляция между уровнями адипонектина и висцеральным ожирением сильнее, чем между уровнями адипонектина и подкожным ожирением. Совместное культивирование с висцеральным жиром ингибирует секрецию адипонектина из подкожных адипоцитов [25].
Более того, адипонектин обильно секретировался в среде из изолированных висцеральных адипоцитов. Но экспрессия гена арМ1, ограниченная фракцией висцеральных адипоцитов, спонтанно снижалась в культивируемых жировых эксплантах, тогда как экспрессия других жировых генов практически не изменялась или увеличивалась. Падение мРНК арМ1 было предотвращено ингибицией транскрипции или синтеза белка и путем уменьшения количества культивируемой жировой ткани, что позволило предположить, что высвобождаемый фактор, выделяемый жировой тканью, дестабилизирует мРНК арМ1 [19].
Известно, что пациенты с зарождающимся MetS показали более низкие уровни адипонектина, чем контроль [17]. Считается, что гипоадипонектинемия является ключевым фактором MetS [25]. Предполагается, что снижение синтеза и секреции адипонектина является первичным провоспалительным дефектом в жировой ткани в MetS [10]. Агентом, ингибирующим высвобождение адипонектина, считается TNFa [2, 12, 25, 31], который секретируется самими же адипоцитами и повышается при MetS [10].
Адипонектин действует как ключевой регулятор врожденной и адаптивной иммунной системы и играет важную роль в прогрессировании воспаления и метаболических нарушений [24, 30]. Лимфоциты и макрофаги реагируют на адипонектин, который вырабатывается адипоцитами [11]. Адипонектин отрицательно регулирует рекрутирование эозинофилов и функцию нейтрофилов [24]. Адипонектин подавляет активацию макрофагов [36], причем подавляет активацию макрофагов М1 и способствует пролиферации М2 [24]. Дефицит адипонектина приводит к классически активированному фенотипу макрофагов in vitro [24]. Адипонектин усиливает клиренс апоптотических клеток, облегчая их опсонизацию и поглощение макрофагами [6, 24].
Человеческие лимфоциты продуцируют незначительное количество адипонектина. По мере прогрессирования хронического воспаления выработка адипонектина Т-клетками увеличивается в местах воспаления и становится существенным модулятором ответов макрофагов. Так, CD4+ Т-клетки, выделенные из крови и селезенки реципиента после трансплантации сердца, экспрессируют мРНК для адипонектина, мигрируют в сердце и локально продуцируют адипонектин. Эти же клетки, выделенные из аллотрансплантата, секретируют адипонектин также in vitro [11].
Все это позволяет думать о том, что адипонектин принимает непосредственное участие в регуляции активности иммунной системы и является необходимым для ее жизнедеятельности.
Увеличение массы жировой ткани, в первую очередь висцеральной, приводит к снижению экспрессии и секреции адипонектина и, как следствие, реакции иммунной системы в виде инфильтрации макрофагами жировой ткани, в основном висцеральной. Формирование макрофагами вокруг адипоцитов короноподобных структур приводит в конечном итоге к уничтожению адипоцитов, секретирующих подавляющий секрецию адипонектина фактор.
Известно, что остеобласты чрезвычайно чувствительны к низким уровням циркулирующего лептина. Лептин необходим для нормального роста, созревания и оборота кости и действует на скелет в концентрации, оказывающей минимальное влияние на энергетический обмен [11]
Описано состояние, известное сегодня как hyperostosis fpontalis interna (HFI), как один из признаков в триаде, состоящей из HFI, вирилизма и ожирения [15]. Это состояние носит название синдрома Стюарта – Морганьи – Мореля, при котором развивается гиперостоз костей черепа и облитерация их синусов [39]. HFI характеризуется одиночными или множественными костными узлами, расположенными на внутренней пластинке лобной кости. Это распространенное явление среди женщин в постменопаузе. Частота HFI 12,5%, у женщин старше 65 лет – 87,5%, в основном тяжелых случаев HFI. Обнаруживаются также гиперостотические поражения, распространяющиеся на соседние ткани [29].
Обнаружения поражений HFI в археологических образцах очень редки в отличие от их современной распространенности [15, 29, 32]. Считается, что при микроэволюции давление отбора было выше в прежние времена: продолжительность настороженности для получения достаточного количества пищи, более короткое чувство сытости, более низкий уровень метаболизма жира, более низкий уровень лептина. Высказана гипотеза, что у людей снижение селективного давления отбора в микроэволюции способствовало увеличению скорости метаболизма. Это, будучи связано с более высоким уровнем лептина, вызвало увеличение локализованного избыточного роста костей, как HFI [32]. Сравнительно большое число лиц, представляющих HFI в археологических образцах, связано с их высоким социальным статусом. Считается, что частота HFI увеличилась в течение 19 и 20 веков [15].
Как известно, проницаемость гематоэнцефалического барьера избирательна. Известно также, что гипофизарная портальная система представляет собой систему кровеносных сосудов микроциркуляции у основания человеческого мозга, соединяющую гипоталамус с передней частью гипофиза. Капилляры в портальной системе фенестрированы (имеют много небольших каналов с высокой сосудистой проницаемостью), что обеспечивает быстрый обмен между гипоталамусом и гипофизом [39].
Синдром Морганьи характеризуется также церебральным ожирением. Предположено, что вследствие HFI в промежуточном мозге больных нарушается кровообращение и происходит избирательное поражение центра насыщения [39]. Также известно, что гипофизарная портальная система (вместе с гипофизом) расположена в костном образовании, носящем название «турецкое седло», которое расположено в непосредственной близости от лобной кости и синусов.
Высокая частота MetS (до 40% населения, особенно в развитых странах) позволяет думать о том, что это может быть результатом микроэволюционных сдвигов в развитии человека как вида, и, как следствие, микроциркуляторных нарушений с потерей воздействия лептина на специфические гипоталамические центры.
1. Berger NA. Cancer Prev Res. 2017, Apr; 10(4): 223-5
2. Bluher M. Clinical Relevance of Adipokines Diabetes Metab J. 2012 Oct; 36(5): 317-327
3. Boden G. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Sep; 37(3): 635-ix
4. Bremer AA, Jialal I. J Obes. 2013; 2013: 393192
5. Bussler S, Penke M, Flemming G, Elhassan YS, Kratzsch J, Sergeyev E, Lipek T, Vogel M, Spielau U, Korner A, de Giorgis T, Kiess W. Horm Res Paediatr 2017; 88: 181-193
6. Cao H. J Endocrinol. 2014 Feb; 220(2): T47-T59
7. Carter JM, Hoskin TL, Pena MA, Brahmbhatt R, Winham SJ, Frost MH, Stallings-Mann M, Radisky DS, Knutson KL, Visscher DW, Degnim AC. Cancer Prev Res. 2018 Feb, 11(2): 113-9
8. Cartwright MJ, Tchkonia T, Kirkland JL. Exp Gerontol. 2007 Jun; 42(6): 463-471
9. Castellano-Castillo D, Moreno-Indias I, Fernandes-Garcia JC, Alcaide-Torres J, Moreno-Santos I, Ocana L, Gluckman E, Tinahones F, Queipo-Ortuno MI, Cardona F. Clin Chem. 2018 Jan; 64(1): 210-218
10. Cornier M-A, Dabelea D, Hernandez TL, Lindstrom RC, Steig AJ, Stob NR, Van Pelt RE, Wang H, Eckel RH. Endocr Rev. 2008, Dec 1; 29(7): 777-822
11. Danturti S, Keslar KS, Steinhoff LR, Fan R, Dvorina N, Valujskikh A, Fairchild RL, Baldwin III WM. JCI Insight. 2017 Jun 15; 2(12): e89641
12. Ellulu MS, Patimah I, Khaza’ai H, Rahmat A, Abed Y. Arch Med Sci. 2017 Jun; 13(4): 851-863
13. Engin A. Adv Exp Med Biol. 2017; 960: 221-245
14. Engin AB. Adv Exp Med Biol. 2017; 960: 327-343
15. Flohr S, Witzel C. Homo. 2011 Feb; 62(1): 30-43
16. Francisco V, Pino J, Campos-Cabaleiro V, Ruiz-Fernandez C, Mera A, Gonzalez-Gay MA, Gomez R, Gualillo O. Front Physiol. 2018 ; 9: 640
17. Francisco V, Ruiz-Fernandez C, Pino J, Mera A, Gonzalez-Gay MA, Gomez R, Lago F, Mobasheri A, Gualillo O. Biochem Pharmacol. 2019 Jul; 165: 196-206
18. Grandl G, Wolfrum C. Semin Immunopathol. 2018; 40(2): 215-224
19. Halleux CM, Takahashi M, Delporte ML, Detry R, Funahashi T, Matsuzawa Y, Brichard SM. Biochem Biophys Res Commun 2001 Nov 16; 288(5): 1102-7
20. Itoh M, Kato H, Suganami T, Konuma K, Marumoto Y, Terai S, Sakugawa H, Kanai S, Hamaguchi M, Fukaishi T, Aoe S, Akiyoshi K, Komohora Y, Takeya M, Sakaida I, Ogawa Y. PLoS ONE 2013, 8(12): e82163
21. Jialal I, Devaraj S. Horm Mol Biol Clin Investig. 2018 Jan 20; 33(1)
22. Kaur J. Cardiol Res Pract. 2014; 2014: 943162
23. Lee B-C, Lee J. Biochim Biophys Acta. 2014 Mar; 1842(3): 446-462
24. Luo Y, Lui M. J Mol Cell Biol. 2016 Apr; 8(2): 120-128
25. Matsuzawa Y, Funahashi T, Nakamura T. J Atheroscler Thromb. 2011; 18: 629-639
26. Murano I, Barbatelli G, Latini C, Muzzonigro G, Castellucci M, Cinti S. The Journal of Lipid Research 2008 July, 49, 1512-1568
27. Nishimura S, Manabe I, Nagai R. Discov Med. 2009 Aug; 8(41): 55-60
28. Philbrick KA, Wong CP, Branscum AJ, Turner RT, Iwaniec UT. J Endocrinol. 2017 Mar; 232(3): 461-474
29. Raikos A, Paraskevas GK, Yusuf F, Kordali P, Meditskou S, Al-Haj A, Brand-Saberi B. Ann Anat. 2011 Oct 20; 193(5): 453-8
30. Reddy P, Lent-Schochet D, Ramakrishnan N, McLaughlin M, Jialal I. Clinica Chimica Acta 2019, 496, 35-44
31. Rochlani Y, Pothinani NV, Kovelamudi S, Mehta JL. Ther Adv Cardiovasc Dis . 2017 Aug; 11(8): 215-225
32. Ruhli FJ, Henneberg M. Med Hypotheses. 2002 May; 58(5): 378-81
33. Saetang J, Sangkhathat S. Mol Med Rep. 2018 Jan; 17(1): 1403-1412
34. Saltiel AR, Olefsky JM. J Clin Invest. 2017 Jan 3; 127(1): 1-4
35. Samson SL, Garber AJ. Endocrinol Metabol Clin N Am. 2014, 43, 1-23
36. Shehzad A, Iqbal W, Shehzad O, Lee YS. HORMONES 2012, 11(1_: 8-20
37. Shirakawa K, Endo J, Katsumata Y, Yamamoto T, Kataoka M, Isobe S, Yoshida N, Fukuda K, Sano M. PLoS One 2017; 12(10): e0186303
38. Vieira-Potter VJ. Cellular Microbiology 2014 Oct, Vol 16, Issue 10, Pag 1484-1492
39. Wikipedia©Дмитрий Марфунин