Дмитрий Марфунин
"О склеродермии
или
системном склерозе"
15 июня 2013 года
Склеродермия или системный склероз (systemics clerosis (SSc)) – коллагеноз, характеризующийся широко распространенным фиброзом кожи и внутренних органов (чаще всего легких и почек) и поражающий особенно женщин [23]. Отношение женщин к мужчинам 4:1 [26]. Предполагаемая распространенность 1:10000 [20]. Пиковый возраст начала между 30 и 50 годами [26]. Признаки SSc – иммунная активация, микрососудистое поражение, чрезмерная агрегация тромбоцитов к коллагену 1 типа и чрезмерное депонирование матрикса с увеличенным количеством миофибробластов [2]. Стимуляция фибробластов является критической в процессе болезни [26].
Иммунная активация является ведущим признаком SSc. При SSc ранним случаем является Т клеточная активация с инфильтрацией в коже и внутренних органах [28]. Активированные Т клетки и растворимые медиаторы адаптивной иммунной системы играют центральную роль в патогенезе болезни. В коже клеточная инфильтрация предшествует кожному склерозу и состоит из активированных Т клеток, плазматических клеток и макрофагов [2].
CD4+ Т клетки преобладают в коже [28], но абсолютное количество лимфоцитов, CD3+, CD4+, CD8+ и CD19+ было значительно уменьшено у пациентов SSc [8]. Активация Т клеток в SSc под влиянием антигена [2, 28]. Т клетки переносят клональное расширение в ответ на антигенную стимуляцию. Подразумевается, что антиген постоянно присутствует и широко распространен [2]. Активация Т клеток и продукция различных аутоантител и цитокинов вызывает сосудистое эндотелиальное повреждение и увеличенный синтез коллагена [4].
В клетки также рано активированы, с поликлональной активацией, приводящей к гипергаммаглобулинемии. SSc специфические аутоантитела нацелены на ДНК топоизомеразу 1, центромерические белки и РНК полимеразы I и III [28]. Сывороточный или очищенный иммуноглобулин от пациентов SSc может стимулировать синтез IFN гамма периферической крови мононуклеарными клетками (РВМС) и эта активность главным образом найдена в сыворотке, содержащей аутоантитела к топоизомеразе. Хотя топоизомераза 1 известна как фермент однонитевой ДНК, она также связывается с множеством белков, которые связывают РНК, поэтому иммунные комплексы в сыворотке SSc, содержащей антитопоизомеразы антитела, могли бы связывать ДНК или РНК. Аутоантитела не депонированы в тканях SSc и не были непосредственно вовлечены в патологию [17].
У пациентов SSc наблюдаются более высокие уровни ФНОальфа, IL-6, IFNгамма, но более низкие уровни IL-17 и IL-23 [10]. Уровни экспрессии многочисленных генов, вовлеченных во врожденный иммунитет, были изменены, особенно Toll-like рецепторов (TLR) -4, -7, -8 [2]. Сыворотки пациентов SSc приводят доказательства циркулирующего TLR4 агониста, а также TLR7 агониста [17]. IL-6 критически вовлечен в патогенез SSc и способен вызвать трансдифференцирование фибробластов в альфа-SM-позитивный миофибробласта фенотип [9].
Высокая концентрация иммунных медиаторов, таких как IL-6, IL-10 и IL-13, инфильтрация мононуклеарных клеток в пораженных органах и продукция аутоантител предполагает, что дисфункция иммунной системы ведет патогенез SSc [4, 17].
Макрофаги могут быть ответственными за фиброзный фенотип пациентов SSc . Макрофаги найдены в инфильтратах раннего диффузного SSc кожи. CD68, пан-макрофагальный индикатор, и два маркера макрофагальной индикации, CD163 и CD204, были увеличены у пациентов SSc. Специфично, в коже эти маркеры активации были высоко экспрессированы в периваскулярных областях и между утолщенными связками коллагена. Характерно, что CD204-истощенные мыши не в состоянии развить фиброз [12].
Отмечается, что у пациентов в ранней стадии диффузного кожного SSc, в отличие от поздней стадии, есть больше IFN гамма продукции РВМС при активации с коллагеном или фрагментами коллагена [2].
При SSc было зарегистрировано наличие аберрантного метилирования CpG ДНК [11]. CD4+ Т клетки от пациентов SSc показывают значительное общее CpG ДНК гипометилирование [11, 18]. Средние уровни экспрессии DNMT1 были значительно ниже в SSc [18]. Уровни метилирования ДНК регулирующих последовательностей были уменьшены у пациентов SSc, и была значительная обратная корреляция между средним уровнем метилирования и экспрессией мРНК CD40L (CD154) [19]. CD40, В клеток ко-стимулирующая молекула, которая взаимодействует с CD27 во время контакта В-Т клеток, повышенно продуцируется из-за деметилирования ее промоторных регулирующих элементов в CD4+ Т клетках от SSc [13].
Микро РНК (miRNA) вовлечены в регулирование интегрина бета 3 в кожных фибробластах. Ингибиция miR-150 в нормальных фибробластах вызывала экспрессию интегрина бета 3 и коллагена 1 типа. Экспрессия miR-150 была уменьшена в фибробластах SSc и в сыворотке. Снижение экспрессии miR-150 в фибробластах SSc вызвана ДНК гиперметилированием [ 12 ].
Аутоантигенная роль для коллагена 1 типа (С1) была предположена в диффузном кожном SSc. C1 является самым изобильным из всех коллагенов у людей. РВМС от пациентов SSc отвечают по-другому, чем РВМС контроля, когда культивируются с С1. РВМС от большинства пациентов SSc продуцируют хемотаксические цитокины, когда культивируются с С1 человеческой кожи, и показывают в ответ значительную продукцию IL-10 и/или IFNгамма. Экспозиция с С1 в культуре РВМС от пациентов в ранней стадией SSc в отличие от РВМС от пациентов с поздней стадией SSc вызывает большую степень активации иммуно-связанных генов, предполагая, что С1 более доминантен как антиген в раннем против позднего SSc. CD4+ памяти (CD45RO+) Т клетки от РВМС одной трети проверенных пациентов SSc, но не здорового контроля, пролиферируют и продуцируют IL-2, IFN гамма, макрофаг-гранулоцит колониестимулирующий фактор и ФНОальфа в ответ на стимуляцию с С1 [2].
Известно, что протеосомы являются большими, мультисубъединичными протеазами, которые вовлечены в нелизосомальный путь белковой деградации. Они найдены не только в цитоплазме, но и в ядре эукариотических клеток. При измененных обстоятельствах мог бы быть индуцирован протеосомальный процессинг аутоантигенов SSc [3].
Так как при SSc предположена аутоантигенная роль коллагена, можно также предположить, что молекулы или фрагменты молекул коллагена могли бы быть расщеплены протеосомами до олигопептидов, которые далее были бы деградированы до аминокислот различными эндопептидазами и аминопептидазами.
Все вместе позволяет думать о том, что при SSc активированная иммунная система, с одной стороны, стимулирует увеличение синтеза коллагена фибробластами, а с другой стороны, реагирует на увеличение его синтеза специфическим образом.
При SSc сообщили о различных дефектах Т клеток. Тимусные стромальные клетки и гормоны играют ключевую роль в коррекции иммунных реакций через их эффекты на Т клеточное дифференцирование хелпера и супрессорных/цитолитических клеток [7]. Радиологически показана более высокая частота неполной инволюции тимуса при SSc [23]. Аномально увеличенные или узловатые тимусы были обнаружены в статистически значимом проценте пациентов SSc. Поразительная корреляция между альтерациями тимуса и более короткой продолжительностью болезни предполагает, что тимусная дисфункция могла играть патологическую роль главным образом в ранних фазах болезни [7].
Известно, что развитие тимоцита и тимусной эпителиальной клетки (ТЕС) являются взаимозависимыми процессами. Тимусный органогенез – сложный процесс, который зависит от взаимно индуктивных взаимодействий тимоцит/ТЕС, чтобы генерировать функциональную среду, которая служит главным участком Т клеточного дифференцирования. С другой стороны, образование нормальной тимусной архитектуры, и, таким образом, дифференцирование ТЕС, зависят от взаимодействий тимоцит/ТЕС [14].
ТЕС не только вовлечены в выбор CD4+CD8+ двойнопозитивных (DP) стадий клеток, но также вызывают дифференцирование ранних двойнонегативных (DN) тимоцита предшественников. Созревание DN предшественников в тимусной органной культуре требует наличия ТЕС. Экспрессия различных разновидностей регулирована ткань-специфическим образом и также зависит от стадии пролиферативной активности [14].
Известно также, что главная корковая популяция ТЕС экспрессирует кератин 8 (К8), но не К5, тогда как незначительная субпопуляция, рассеянная всюду по коре тимуса, но высокообогащенная на кортико-медуллярной границе, экспрессирует и К8 и К5 [14].
Когда в одном из экспериментов у мышей антигенный пептид был экспрессирован в тимусе с человеческого кератина 14 (К14)3 промотором, эти животные показали летальную болезнь – CD8+-опосредованную болезнь со значительным проявлением в коже. Обработка с антителами к CD8 предотвращала летальность. Было предположено, что использование К14 промотора связано с нарушением периферической толерантности. Так как локализация К14-управляемых трансгенов коррелирует сильно со специфической субпопуляцией дендритных клеток – клеток Лангерганса, предполагается, что клетки Лангерганса представляют вероятного кандидата для представления пептида с К14 промотором Т клеткам лимфатического узла [21].
Можно думать о том, что продуцируемые ТЕС кератины являются одним из факторов, влияющих на Т клеточное дифференцирование, и дисрегуляция этого процесса могла бы быть причиной аутоиммунной болезни. Но при SSc иммунной системой инициируется повышенный синтез коллагена, тогда как ТЕС продуцируют кератин. Дело, по-видимому, в том, что коллагены и кератины являются белками, похожими между собой в том, что они на треть состоят из аминокислоты глицина.
Как известно, глицин – это простейшая алифатическая аминокислота, входит в состав многих белков, а также участвует в синтезе пуринового кольца и гема. Кроме того, глицин является ингибирующим нейромедиатором, действующим главным образом в каудальной части ЦНС (ствол мозга и спинной мозг) [6]. Помимо нервных клеток, он оказывает воздействие на другие типы клеток, в том числе на иммунные клетки, посредством взаимодействия с глициновыми рецепторами (GlyR). Глицин вызывает увеличение концентрации внеклеточного Na+ и мембранную деполяризацию, уменьшает стимулируемые Са2+ сигналы и уменьшает генерацию реактивного кислорода видов, продукцию провоспалительных цитокинов, фагоцитарную активность и пролиферацию клеток [25]. Глицин модулирует реакции иммунных клеток, оказывая ингибирующие эффекты на иммунные клетки, включая макрофаги, моноциты, нейтрофилы и лимфоциты. В селезеночных макрофагах наблюдались подобные эффекты. На альвеолярные макрофаги глицин оказывает выраженное действие, связанное с высокой плотностью GlyR на альвеолярных макрофагах. Глицин дозозависимо ингибировал пролиферацию крысиных лимфоцитов. Глицин не влиял на вызванную митогеном пролиферацию РВМС человека, что могло быть объяснено отсутствием физиологического GlyR по причине наличия незрелого стоп-кодона в экзоне 9 псевдогена GLRA4 [6]. Но показано, что в макрофагах глицин активирует систему А Na+-сцепленных нейтральных аминокислот транспортеров при отсутствии функциональных глициновых рецепторов [25].
Как выше было отмечено, среди пациентов SSc большинство женщин. Показатели их гормонального статуса довольно противоречивы. По одним данным, уровни циркулирующего эстрадиола были значительно увеличены в сыворотке пациентов с SSc [1]. По другим, у пациенток SSc детородного возраста базальные уровни FSH, LH и эстрадиола не значительно отличались от контроля [15]. Отмечено увеличение сывороточного пролактина у пациентов SSc [5, 15, 16, 27]. Но также показана увеличенная продукция пролактина лимфоцитами SSc, что могло бы способствовать повышению уровня в сыворотке у больных с SSc [5, 22]. Увеличение выпуска FSH с нормальным уровнем эстрадиола указывает на субклинический гонадный отказ, который может объяснить функциональную олигоменоррею и рано развившийся статус постменопаузы. У пациенток с SSc может встречаться субклинический гипогонадизм. Предположено, что фертильность уменьшена у женщин с SSc [15]. Подобная картина могла бы развиться из-за недостаточности или аномалии эстрогеновых рецепторов.
Показано, что тимус экспрессирует эстрогеновые рецепторы альфа и бета, и обработка эстрогеном развивающихся грызунов индуцирует тимусную атрофию и иммунную супрессию, уменьшая DP тимоцитов [29]. Продукция тимозина альфа 1 ТЕС была значительно ингибирована увеличенной концентрацией эстрадиола через механизм эстрогеновых рецепторов [24].
Можно предположить, что определяющаяся у б-х SSc неполная инволюция тимуса могла бы быть результатом встречающегося у них субклинического первичного гипогонадизма.
Таким образом, можно предположить, что иммунная система, испытывающая отклонения в своей возрастной инволюции, могла бы инициировать гиперпродукцию коллагена (в первую очередь в коже) как источник глицина, используемого в качестве ингибирующего агента.
Итак, вышеприведенные факты и умозаключения позволяют думать о том, что системный склероз мог бы быть расценен как результат реакции иммунной системы на задержку возрастной инволюции в результате гормонального дисбаланса.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Aida-Yasuoka K, Peoples C, Yasuoka H, Hershberger P, Thiel K, Cauley JA, Medsger TA Jr, Feghali-Bostwick CA. Arthritis Res Ther. 2013 Jan 10; 15(1): R10
2. Atamas SP, Luzina IG, Ingels J, Choi J, Wong WK, Furst DF, Clements PJ, Postlethwaite AE. Clin Exp Immunol 2010 Sep; 161(3): 426-435
3. Chen M, Dittmann A, Kuhn A, Ruzicka T, Mikecz von A. Arthritis and Rheumatism 2005 Mar, Vol 52 Issue 3, p 877-884
4. Christmann RB, Lafyatis R. Arthritis Res Ther 2010; 15(1): 44-46
5. Czuwara-Ladykowska J, Sicinska J, Olszewska M, Uhrynowska-Tyszkiewicz I, Rudnicka L. Biomed Pharmacother 2006 May; 60(4): 152-5
6. Eynden van den J, Ali SS, Horwood N, Carmans S, Brone B, Hellings N, Steels P, Harvey RJ, Rigo J-M. Front Mol Neuro Sci 2009; 2: 9
7. Ferri C, Colaci M, Battolla L, Giuggioli D, Sebastiani M. Rheumatology 2006, Jan; 45(1): 72-75
8. Gambichler T, Tigges C, Burkert B, Hoxtermann S, Altmeyer P, Kreuter A. Eur J Mad Res 2010; 15(1): 44-46
9. Garcia-Gonzalez E, Selvi E, Bolistreri E, Lorenzini S, Maggio R, Natale M-R, Capecchi P-L, Lazzerini P-E, Bardelli M, Loghi-Pasini F, Galeazzi M. Rheumatology 2009, 48(9): 1050-1056
10. Gourh P, Arnett FC, Assassi S, Tan FK, Huang M, Diekman L, Mayes MD, Reveille JD, Agarwal SK. Arthritis Res Ther 2009; 11(5): R147
11. Hedrich CM, Rauen T. Clinical Immunology 2012 Apr 1, Vol 143(1) 1-3
12. Honda N, Jinnin M, Kira-Etoh T, Makino K, Kajihara I, Makino T, Fukushima S, Inoue Y, Okamoto Y, Hasegawa M, Fujimoto M, Ihn H. Am J Pathol 2013 Jan; 182(1): 206-16
13. Jiang H, Xiao R, Lian X, Kanekura T, Iuo Y, Yin Y, Zhang G, Yang Y, Wang Y, Zhao M, Lu Q. Clin Immunol 2012 Apr; 143(1): 39-44
14. Klug DB, Carter C, Crouch E, Roop D, Conti CJ, Richie ER. Proc Natl Acad Sci USA 1998 Sep 29; 95(20): 11822-11827
15. La Montagna G , Baruffo A, Pasquali D, Bellastella A, Tirri G, Sinisi AA. Rheumatology 2001, 40(3): 310-314
16. La Montagna G , Meli R, Criscuolo T, D`Angelo S, Valentini G. Clin Exp Rheumatol 2004 Mar-Apr; 22(2): 145-50
17. Lafyatis R, York M. Curr Opin Rheumatol 2009 Nov; 21(6): 617-622
18. Lei W, Luo Y, Lei W, Luo Y, Yan K, Zhao M, Li Y, Qiu X, Zhou Y, Long H, Zhao M, Liang Y, Su Y, Lu Q. Scand J Rheumatol 2009; 38(5): 369-74
19. Lian X, Xiao R, Hu X, Kanekura T, Jiang H, Li Y, Wang Y, Yang Y, Zhao M, Lu Q. Arthritis Rheum 2012 Jul; 64(7): 2338-45
20. Matucci-Cerinic M, Steen V, Nash P, Hachulla E. Rheumatology 2009, 48(Supp 3): iii8-iii13
21. McGargill MA, Mayerova D, Stefanski HE, Koehn B, Parke EA, Jameson SC, Panoskaltsis-Mortari A, Hogquist KA. The Journal of Immunology 2002, Aug 15, vol 169, no 4, 2141-2147
22. Mirone L, Barini A, Barini A. Ann NY Acad Sci 2006 Jun; 1069: 257-62
23. Oksel F, Tarhan F, Bayraktaroglu S, Savas R, Yargucu F, Keser G. Rheumatology 2009, 48(7): 800-803
24. Sakabe K, Okuma M, Karaki S, Matsuura S, Yoshida T, Aikawa H, Izumi S, Kayama F. Int J Immunopharmacol 1999 Dec; 21(12): 861-8
25. Schilling T, Eder C. J Physiol 2004 Aug 15; 559(Pt 1): 35-40
26. Scleroderma – Wikipedia
27. Shahin AA, Abdoh S, Abdelrazik M. Z Rheumatol 2002 Dec; 61(6): 703-9
28. White B. Rheum Dis Clin North Am 1996 Nov; 22(4): 695-708
29. Yellayi S, Naaz A, Szewczykowski MA, Sato T, Woods JA, Chang J, Segre M, Allred CD, Helferich WG, Cooke PS. Proc Natl Acad Sci USA 2002, May 28; 99(11): 7616-7621