Дмитрий Марфунин

"О шизофрении"

На главную

16 марта 2013 года

Шизофрения – сложная, хроническая, очень изнуряющая психоневрологическая болезнь с предполагаемым неблагоприятным фоном нейроразвития, с нарушениями, расположенными главным образом в лобных мозговых областях, которые не являются классическими участками нейрогенеза (префронтальная кора, стриатум и ядро accumbens), с подростковым/молодых взрослых началом симптомов [15]. Начало шизофрении встречается во время или после пубертатного периода [25]. Уровни шизофрении значительно более высоки (примерно на 40%) у мужчин, чем у женщин, и мужчины представляют ее в среднем на 4 года раньше, чем женщины [18, 28].

Никакой ген не «кодирует» шизофрению, ни одна генетическая связь не объясняет большинство шизофрении [9]. Никакие хромосомные локусы не были недвусмысленно продемонстрированы [7]. Ни один полиморфизм не обнаружен на уровне всего генома, и нет никакой одиночной экспозиции/генного варианта или ранней диагностической особенности, прогнозирующей более позднее начало этой болезни [5].

Материнская иммунная активация или перенесенная экспозиция инфекции – также известные факторы риска для шизофрении [5].

При шизофрении определяется уменьшение коркового объема и, соответственно, расширение боковых и третьего желудочков (в среднем на 40%). Общее количество нейронов в лобной коре не изменено. Нашли увеличенную нейронную плотность в префронтальной коре, и подобная тенденция была замечена для всей лобной доли. Вероятное объяснение уменьшения коркового объема – уменьшение нейропиль и нейронного размера, а не потеря нейронов. Дендриты, аксоны и синапсы – главный компонент нейропили, и если последний будет уменьшен, то нейроны упакуются более близко вместе [7]. При шизофрении описаны допаминовые волокна, имеющие необычную форму и неравномерную толщину [12]. Также идентифицирован меньший средний размер гиппокампальных пирамидальных нейронов [7].

Существующая гипотеза шизофрении предполагает, что симптомы шизофрении происходят из-за допаминергической повышенной активности, базируясь на обнаружении увеличенного содержания допамина и более высокой плотности допаминовых рецепторов в мозге при шизофрении [7].

Допамин – моноаминный катехоламина нейромедиатор, который действует через D1 и D2 классы рецепторов в целевых клетках. Класс D1 включает D1 и D5 подтипы, которые при активации увеличивают внутриклеточную цАМФ, то есть, по сути, являются стимулирующими. Класс D2 включает D2, D3 и D4 подтипы, которые ингибируют внутриклеточную цАМФ и являются, по сути, ингибирующими [26].

Допаминергическая передача в префронтальной коре главным образом опосредована D1 рецепторами [9]. Допамина D5 рецепторы главным образом локализованы в гиппокампе, таламусе [19]. В дорсальном стриатуме, как известно, часть средних колючих нейронов экспрессирует D1 рецепторы, часть – D2 рецепторы. Допамина D3 рецепторы прежде всего локализованы преимущественно в лимбической области, в частности, в ядре accumbens, а также в вентральном стриатуме, имеют высокую аффинность к допамину, и модулируют выпуск допамина [13, 15, 19]. Допаминергические нейроны также имеют непосредственно на своей поверхности рецепторы допамина, которые принадлежат D3 подклассу, расположены экстрасинаптически и являются ауторецепторами. Экстрасинаптические рецепторы намного более чувствительные, чем постсинаптические, более доступны для соединения, чем синаптическая популяция, и когда они стимулируются, допаминергическая система ингибируется отрицательной обратной связью [2].

Основным источником допамина в мозге являются черное вещество (SN) и вентральная тегментальная область (VTA). Допаминергические SN нейроны проецируются исключительно в дорсолатеральный стриатум [29]. Допаминергические VTA нейроны являются источником мезокортиколимбической системы. Мезокортикальный путь происходит из VTA и иннервирует префронтальную и островную кору. Мезолимбический путь происходит из VTA и иннервирует лимбическую кору, септо-гиппокампальный комплекс, ядро accumbens и миндалину [12, 29].

VTA взаимно связана с широким диапазоном структур всюду по мозгу, предполагая, что у нее есть роль в контроле функций в филогенетически новой и высокоразвитой коре головного мозга, также как в филогенетически старых лимбических областях [12, 29]. Система взаимных допаминергических связей с VTA, с D3 рецепторами, расположенными постсинаптически и пресинаптически (последние с функциями ауторецептора), проявляется как очень чувствительный регулятор внеклеточного уровня допамина [15].

В VTA существует большая сеть GABA ергических нейронов, которые связаны через щелевидные соединения. Эта сеть учитывает электропроводность, которая значительно быстрее, чем химическая сигнализация между синапсами. GABAергические нейроны VTA регулируют разряд допаминергических нейронов и имеют проекции всюду по мозгу к префронтальной коре, ядру accumbens и голубоватому пятну [29]. GABAергические нейроны являются, как известно, ингибирующими.

Существует также глутаматная регуляция выпуска допамина, где возбуждающие глутаматергические афференты играют ключевую роль в регуляции VTA клеточного разряда, увеличивая нормы разряда нейронов допамина в VTA [29]. Сложность в том, что глутаматные нейроны расположены в лобной коре, но спускаются в лимбические структуры, чтобы осуществить контроль над допамина функционированием [27]. Снижение глутаматергического входа к VTA может ухудшить префронтальный выпуск допамина, но увеличить выпуск допамина в вентральном и центральном стриатуме [8].

Таким образом, все вместе показывает, что в норме в мозге существует сложная, тонко регулируемая, сбалансированная допаминовая система. При шизофрении же эта система нарушена.

При шизофрении обнаружено увеличение допамина содержания и более высокая плотность D2 рецепторов, что подразумевает дисрегуляцию и гиперактивность допаминергических нейронов [7, 13]. Базальное занятие допамина D2 рецепторов также увеличено при шизофрении, с самым большим (10-20%) увеличением плотности рецепторов в стриатуме [9]. Допамина D3 рецепторы также найдены увеличенными в мозге при шизофрении. Допамина D3 рецептора мРНК также была увеличенной у пациентов, не принимающих лекарства, по сравнению с принимающими лекарство и контролем [19]. Допамина D3 рецепторы, как уже упоминалось, расположены преимущественно в ядре accumbens [13]. Все нейролептические препараты блокируют стриатные D2 рецепторы [9], тогда как D3 рецепторы, у которых может быть роль в пластичности в нервной системе, вообще не заняты нейролептиками [15].

Предполагается расстройство D3 рецепторов в шизофрении, так как такое расстройство может удалить нейроны допамина из контроля обратной связи допамином, через постсинаптические и/или D3 рецепторы мезэнцефалические ауторецепторы. Их генетическое стирание вызывает стриатную гипердопаминергию. D3 нокаута мыши показывают увеличенные уровни допамина в ядре accumbens и стриатуме (2-кратно выше, чем у дикого типа мышей). Гипердопаминергия в D3 нокаута мышах встречалась также в дорсальном стриатуме, области, лишенной D3 рецепторов [15].

Сообщили об увеличенной пресинаптического стриатного допамина синтеза способности в шизофрении [9]. Обнаружения предполагают, что внеклеточные уровни допамина действительно увеличены на 10-20% в стриатуме не принимающих лекарства пациентов шизофрении. Нашли значительные различия в емкости хранения допамина между пациентами шизофрении и контролем в стриатуме и других лимбических областях, как миндалина. Пресинаптический допамин просто не улавливается, а вместо этого выпускается во внеклеточное пространство в ассоциации с нейронной активностью [8]. Пресинаптическая стриатная допаминергическая функция увеличена у пациентов шизофрении, и блокада этой усиленной трансмиссии, или уменьшая уровень допамина или блокируя передачу допамина, приводит к разрешению симптомов для большинства пациентов [9]. Стриатное допаминергическое увеличение присутствует в мозге при риске развития шизофрении [9] и дисфункция допамина сигнализации может быть предшественником шизофрении [5].

С другой стороны, обнаруживаемая гипофронтальность происходит из-за аномально низкой допаминергической сигнализации в корковых областях [5]. Гипофронтальность коррелированна с низкими уровнями допамина метаболитов в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Поскольку ЦСЖ уровни метаболитов допамина отражают корковый метаболизм допамина, утверждается, что отношения между гипофронтальностью и низкими уровнями ЦСЖ метаболитов допамина указывают на низкие лобные уровни допамина, что объясняет локальную специфическую фронтальную гиподопаминергию и подкорковую гипердопаминергию [9]. Допамина D1 рецепторы были увеличены в дорсо-латеральной префронтальной коре у не принимающих лекарство пациентов шизофрении, что может произойти из-за дефицита в префронтального допамина выпуске [5, 8]. Сформулирована гипотеза допамина – сверхактивные мезолимбические допаминергические нейроны вызывают позитивные симптомы психоза, а неактивные мезокортикальные допаминергические нейроны вызывают негативные, познавательные и аффективные симптомы шизофрении [12, 27].

Таким образом, все вместе позволяет думать о том, что при шизофрении в головном мозге происходит не случайные, а прицельные изменения в регуляции допаминергической системы, направленные, в конечном счете, на увеличение продукции и накопления допамина в подкорковых структурах.

Известно, что клетки иммунной системы экспрессируют все пять подтипов допамина рецепторов: D1, D2, D3, D4 и D5 [11, 13, 19, 26]. Т клетки и моноциты имеют низкую, нейтрофилы и эозинофилы умеренную и В и NK клетки высокую экспрессию допамина рецепторов. Допамина D1 рецепторы присутствуют также в дендритных клетках. В лимфоцитах была идентифицирована система поглощения допамина. Допамин, синтезируемый и выпускаемый Т и дендритными клетками, может действовать на допамина рецепторы, представленные в Т клетках, через аутокринную/паракринную петлю [26].

Агонист D1-подобных рецепторов (D1 и D5) уменьшал только IFN-гамма продукцию, но не влиял на пролиферативную реакцию и продукцию IL-4. Агонист D2-подобных рецепторов (D2, D3, D4) уменьшал пролиферацию рецепторов на стимуляцию и уменьшал IFN-гамма, но увеличивал IL-4 продукцию [11, 14]. Поэтому D2-подобные рецепторы более важны в модуляции функции Т клетки [11].

Но физиологические концентрации допамина в крови на порядки величин ниже, чем использовались в in vitro исследованиях. Циркулирующие допамина уровни были в порядке пикомолярных к фемтомолярным, и 95% его находится в сульфоконъюгированной или гликоконъюгированной формах. Поэтому активация периферических допамина рецепторов циркулирующим допамином кажется озадачивающей из-за его низких периферических концентраций [14].

Показано, что активированные Т клетки, названные бластами, могут пересекать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) независимо от антигенной специфичности и могут поэтому взаимодействовать с нейромедиаторами в мозге. Бласты могут поступать в мозг из-за высокой экспрессии молекул адгезии. Такие бласты могут взаимодействовать и связывать нейромедиаторы в мозге, таким образом, обеспечивая возможное объяснение функции рецепторов нейромедиатора на Т клетках. У бластов есть уникальная реакция на допаминергическую активацию, чего нет у покоящихся Т клеток. Допаминергическая активация бластов индуцирует Т хелпера 1 (Th1) уклон в их профиле цитокинов и вызывает изменения в экспрессии поверхностного маркера, предполагая нейромедиатором опосредованное регулирование периферических Т клеток. После экспонирования допаминергическим лигандом, бласты переносят фундаментальные иммунологические изменения, которые могут быть переданы на периферию или этими клетками, покидая ЦНС, или через посредников – растворимые факторы. Предполагается даже существование «мозг – Т клетки» пути, которым мозг мог управлять иммунными клетками через воздействие на активированные клетки, которые вторгались в мозг [14]. Хотя несколько странно звучит фраза, что мозг управляет иммунными клетками, которые активировались на периферии и вторглись в мозг.

При шизофрении сообщают о значительно более высокой экспрессии допамина D3 рецепторов и увеличении IFN-гамма синтеза Т клетками у не принимавших лекарства пациентов [26]. Демонстрируется корреляция между D3 рецепторами допамина на периферических лимфоцитах и шизофренией и показано значительное (2-7-кратное) увеличение мРНК уровня D3 у пациентов шизофрении [13, 19]. Рецепторы допамина периферических лимфоцитов являются реактивными [19]. При шизофрении, которая характеризована ограниченным ЦНС увеличением допамина, периферические Т клетки показывают подобные особенности с таковыми у допамином активированных бластов [14].

Хорошо установленное обнаружение в шизофрении – снижение продукции IL-2 и IFN-гамма, отражающие замедленную продукцию типа 1 цитокинов. Сниженные уровни неоптерина, продукта активированных моноцитов/макрофагов, сниженная реакция лимфоцитов после стимуляции специфическими антигенами, и сниженные уровни растворимой межклеточной адгезии молекулы (ICAM-1) также указывают на сниженную способность типа 1 иммунного ответа при шизофрении. Замедленная типа 1 реакция найдена, прежде всего, в ранних стадиях шизофрении, хроническая провоспалительная стадия с преобладанием типа 2 реакции, включая высокие уровни IL-6, может проявляться в более поздних стадиях [1, 21].

В ЦСЖ пациентов с шизофренией обнаружена увеличенная частота лимфоидных клеток, показывающих морфологические особенности активации/возбуждения, и сниженная пропорция нормальных малых лимфоцитов. ЦСЖ при шизофрении также содержит увеличенные пропорции моноцитов/макрофагов, некоторые из них найдены в «розетках» с активированными лимфоцитами [23].

Дисфункция префронтальной коры в шизофрении включает изменения в GABA ергической мРНК, включая уменьшенную экспрессию GAD1, кодирующую 67 kDa глутамат декарбоксилазу (GAD67), фермент GABA синтеза [10, 25]. При шизофрении в нейронах коры и базальных ганглий уменьшение GAD67 экспрессии связано с увеличенной экспрессией ДНК метилтрансферазы-1 (DNMT1) [25, 30].

В то время как активность DNMT вообще ограничена делящимися клетками во время митоза, с самым высоким уровнем экспрессии, встречающимся рано во время развития, во взрослых ЦНС нейронах замечены сильные уровни ферментативной активности DNMT. ДНК метилирование было пластичным во взрослой ЦНС и важно для индукции синаптической пластичности и формирования ассоциативной памяти. ДНК метилирование является действительно динамичным и восприимчивым к средовым влияниям [25]. Высокие уровни DNMT1 экспрессированы в терминально дифференцированных GABAергических межнейронах [30]

При шизофрении фермент обслуживания, ДНК метилтрансфераза, DNMT1, повышенно продуцируется в коре. В контроле частота метилирования в CpG динуклеотидов не превышала 5% в проксимальном промоторе GAD1 и 30% в пределах интрона 2. Субъекты с шизофренией показали значительный, в среднем 8-кратный, дефицит метилирования в промоторе с репрессивным хроматином связанной ДНК. Как уже отмечалось, у субъектов с шизофренией были низкие уровни GAD1 мРНК. Учитывая, что ДНК метилирование типично способствует транскрипционной репрессии, ожидалось, что субъекты с шизофренией покажут увеличенное ДНК GAD1 метилирование. Вместо этого наблюдалось для репрессивной фракции хроматина субъектов шизофрении значительное уменьшение в CpG метилировании в проксимальном промоторе GAD1 [10]. Можно думать о том, что при шизофрении снижение продукции GAD1 не связано с CpG метилированием и вызвано иным агентом. Таким агентом может быть гистона деацетилаза (HDAC), которая супрессирует генную транскрипцию [25] и была увеличена в префронтальной коре пациентов шизофрении [30]. Можно предположить, что параллельное со снижением GAD67 продукции снижение уровня CpG метилирования GAD1 гена может отражать попытку повысить продукцию этого фермента. Характерно, что во взрослых корковых GABAергических межнейронах GAD1 и DNMT1 мРНК со-локализуются. А также HDAC ингибиторы активируют GAD1 [25].

Отмечено, что в норме DNMT мРНК со-локализуются с DNMT3a и обе селективно экспрессируются в GABAергических нейронах и фактически отсутствуют в пирамидальных клетках или в глиальных клетках, и содержание DNMT1 и DNMT3a мРНК равно. При шизофрении в префронтальной коре DNMT1 увеличена 2-кратно, тогда как DNMT3a мРНК увеличена только на 35%. Чрезмерная экспрессия DNMT1 и DNMT3a мРНК, наблюдаемая в мозге пациентов шизофрении, не может быть приписана демографическим факторам (пол, начало болезни и продолжительность) или типу, дозе и продолжительности нейролептического лечения. В периферических лимфоцитах в норме также экспрессируются DNMT1 и DNMT3a, но уровни DNMT1 мРНК в 10 раз более высоки, чем DNMT3a. При шизофрении DNMT1 и DNMT3a мРНК также повышенно продуцируются в периферических лимфоцитах, но увеличение DNMT1 мРНК является более сильным, чем DNMT3a [30]. То есть при шизофрении DNMT1 и DNMT3a в мозге и в лимфоцитах повышенно продуцируются, и профиль их экспрессии в мозге становиться подобным профилю экспрессии в периферических лимфоцитах.

Известно, что при шизофрении наблюдается кислородное истощение и измененный энергетический метаболизм в пределах префронтальной коры. Наблюдается значительное снижение рН и увеличение ферментов метаболизма жирных кислот. Митохондриальная дисфункция и оксидативный стресс были настоятельно вовлечены и есть существенный признак для клеточной гипоксии в пределах префронтальной коры при шизофрении, что может быть результатом расстройств микроциркуляторного русла [24].

Известно также, что в пределах вентрального стриатума (у приматов и человека – в ядре accumbens) определяются островки Calleja (Калеха), которые представляют из себя скопления гранулярных наиболее вероятно GABAергических нейронов, которые получают плотные допаминергические проекции от VTA и SN. Островки Калеха не показывают экспрессии допамина D2 рецепторов, но экспрессируют самый высокий уровень допамина D3 рецепторов. Островки Калеха экспрессируют высокие уровни нейронного оксида азота синтазы (nNOS). Рассматривая высокую экспрессию nNOS островками Калеха и его предложенную роль модулятора кровотока, нарушения их нейрогенеза могут вызвать локальную гипоперфузию. Действуя на островки Калеха, генетические и средовые факторы могут способствовать дисрегуляции системы допамина. При шизофрении отмечены высокие уровни допамина D3 рецепторов в пределах островков Калеха и высокие концентрации допамина, проходящие через них [15,17].

Сообщили о повышенных уровнях эндогенного каннабиноидного рецептора лиганда anandamide в ЦСЖ при шизофрении. Так как макрофаги и лимфоциты способны к производству anandamide только после активации, возможно, что активированные лимфоциты и макрофаги способствуют повышению уровня anandamide в ЦСЖ пациентов шизофрении [4]. Каннабиноидные рецепторы были идентифицированы в островках Калеха и других структурах лимбической системы [17] и невральная функция эндоканнабиноидов вовлечена в шизофрению [16].

Таким образом, известно следующее:

1. В мозге существует тонко регулируемая и сбалансированная допаминергическая система, которая при шизофрении претерпевает изменения, приводящие к увеличению продукции и накоплению внеклеточного допамина в лимбических структурах.

2. Продуцируемый в мозге допамин не поступает на периферию, и циркулирующий допамин имеет ничтожно малую концентрацию и практически весь существует в связанном виде.

3. Периферические лимфоциты экспрессируют все подтипы допаминовых рецепторов, и воздействие допамина на допамина рецепторы активированных лимфоцитов вызывает у них фундаментальные иммунологические изменения.

4. Активированные лимфоциты могут пересекать ГЭБ и внедряться в мозг, и при шизофрении в мозге регистрируется повышенное количество таких лимфоцитов.

5. И в периферических лимфоцитах и в мозге (исключительно в GABAергических нейронах) экспрессируются ДНК метилтрансферазы (DNMT1 и DNMT3a), необходимые для эпигенетической модификации ДНК, и при шизофрении они повышенно продуцируются и в мозге и в периферических лимфоцитах, причем профиль их экспрессии в мозге становится подобным профилю в периферических лимфоцитах.

6. Изменение ДНК модификации (как CpG, так и гистона) приводит к уменьшению транскрипции GAD1 (и, соответственно, GAD67), что проявляется снижением синтеза GABA, ингибирующего нейромедиатора, что может быть причиной повышенной продукции допамина.

7. В островках Калеха (GABAергические нейроны), являющихся практически центром регуляции допаминергической системы, экспрессируются каннабиноидные рецепторы, а активированные лимфоциты экспрессируют значительное количество лиганда этих рецепторов anandamide.

Все вместе позволяет предположить, что при шизофрении иммунные клетки (активированные лимфоциты) могут быть причиной наблюдаемых изменений допаминергической системы.

Как уже было отмечено, шизофрения не начинается с первых лет жизни. Чаще всего начало ассоциируется с периодом полового созревания или сразу же после него. А также что заболеваемость шизофренией почти в полтора раза выше у мужчин, чем у женщин, и у мужчин она начинается в среднем на 4 года раньше.

Показана значительная взаимосвязь между половыми стероидами и мозговыми активациями у здоровых мужчин и женщин шизофреничек, но никакие корреляции не были обнаружены у здоровых женщин или у мужчин шизофреников [20]. Положительная ассоциация найдена между уровнями прогестерона и мозговыми активациями у здоровых мужчин и шизофреников, но никакие отношения не были показаны у женщин [3]. У мужчин шизофреников обнаружены уменьшенные уровни тестостерона, но увеличенные уровни пролактина и эстрадиола. У женщин шизофреничек уровни тестостерона были более высокими, но уровни эстрадиола были ниже [6, 20].

Предклимактерические женщины имеют тенденцию испытывать более доброкачественное течение болезни, чем мужчины, показывая менее тяжелые уровни психопатологии. Это сохраняется до возраста 45 лет, после которого женщины испытывают всплеск в уровне и вероятности рецидива, что связано с падающими уровнями эстрогена во время менопаузы. Женщины также находятся в усиленном риске заболевания или рецидива во время послеродового периода, когда уровень эстрогенов падает резко, но защищены во время беременности, когда уровни эстрогенов высоки. Эстроген значительно взаимодействует с допаминергическими, серотонинергическими и глутаматергическими системами, подобно атипическим нейролептикам. Обработка эстрогеном связана с увеличением плотности D2 рецепторов в стриатуме и с увеличением плотности допамина транспортера [18].

Как известно, эндогенным ингибитором секреции пролактина является допамин. Увеличение тяжести симптомов шизофрении связано с увеличением внеклеточного стриатного допамина [8]. Увеличение психопатологических симптомов сопровождается понижением уровня пролактина независимо от пола [6]. Островки Калеха показывают высокие уровни гонадотропных гормонов и рецепторов и предполагаются как регулирующая система, объединяющая репродуктивное поведение с корковыми функциями [15]. Все вместе позволяет предположить, что эстрогены ингибируют продукцию допамина в мозге.

Как известно, во время полового созревания увеличивается продукция половых стероидов, а также дегидроэпиандростерона, который ароматизируется в эстрон. Большинство сообщений указывает, что во время мужского полового созревания серологический пролактин повышается, и что это повышение могло быть вызвано уменьшением секреции допамина как результат действия эстрогенов [22].

Таким образом, учитывая, что материнская иммунная активация или внутриутробная инфекция может быть фактором риска развития шизофрении, можно думать о том, что сочетание этих факторов со снижением уровня допамина в мозге (пубертат) может вызвать активацию иммунной системы, направленную, в конечном счете, на повышение уровня допамина в мозге.

Итак, на основании вышеизложенных фактов и умозаключений можно предположить, что шизофрению можно было бы считать результатом воздействия на мозг скомпрометированной иммунной системы, активированной снижением уровня допамина в мозге, с целью увеличения продукции и выпуска допамина.

 

 

ЛИТЕРАТУРА:

 

1. Akiyama K. Schizophr Res. 1999 May 4; 37(1):97-106

2. Carlsson A, Carlsson ML. Dialogues Clin Neurosci. 2006 Mar; 8(1):137-142

3. Champagne J, Lakis N, Jimenez J. Psychoneuroendocrinology 2011 Oct; 36(9): 1422-6

4. De Marchi N, De Petrocellis L, Orlando P, Damiele F, Fezza F, Di Marzo V. Lipids Health Dis. 2003; 2: 5

5. Eyles D, Feldon J, Meyer U. Transl Psychiatry. 2012 Feb; 2(2); e81

6. Gorobets LN , Matrosova MI. Zh Nevrol Psikiatr Im SS Korsakova. 2010; 110(10): 17-22

7. Harrison PJ. Brain 1999 122(4): 593-624

8. Heinz A, Schlagenhauf F. Schizophr Bull. 2010 May; 36(3): 472-485

9. Howes OD, Kapur S. Schizophr Bull. 2009 May; 35(3): 549-562

10. Huang H-S, Akbarian S. PLoS ONE. 2007; 2(8): e809

11. Huang Y. Qiu AW, Peng YP, Liu Y, Huang HW, Qiu YH. Neuro Endocrinol Lett. 2010; 31(6): 782-91

12. Ikemoto K, Oda T, Nishimura A, Nichi K. Case Report Neurol Med. 2011: 381059

13. Ilani T, Ben-Shachar D, Strous RD, Mazor M, Sheinkman A, Kotler M, Fuchs S. Proc Natl Acad Sci USA 2001 Ian 16; 98(2): 625-628

14. Ilani T, Strous RD , Fuchs S. FASEB J. 2004 Oct; 18(13): 1600-2

15. Inta D, Meyer-Lindenberg A, Gass P. Schizophr Bull. 2011 July; 34(4): 674-680

16. Ishiguro H, Horiuchi Y, Ishikawa M, Koga M, Imai K, Suzuki Y, Morikawa M, Inada T, Watanabe Y, Takahashi M, Someya T, Ujike H, Iwata N, Ozaki N, Onaivi ES, Kunugi H, Sasaki T, Itokawa M, Arai M, Niizato K, Iritani S, Naka I, Ohashi J, Kakita A, Takahashi H, Nawa H, Arinami T. Biol Psychiatry. 2010 May 15;67(10):974-82.

17. Islands of Calleja – Wikipedia

18. Kulkarni J, Hayes E, Gavrilidus E. Curr Opin Psychiatry. 2012; 25(2): 89-95

19. Kwak YT, Koo M-S, Choi C-H, Sunwoo IN. BMC Med Genet 2001 ; 2: 3

20. Mendrek A, Lakis N, Jimenez J. Psychoneuroendocrinology 2011 Oct; 36(9): 1422-6

21. Muller N, Schwarz MJ. Curr Immunol Rev. 2010 Aug; 6(3): 213-220

22. Nazian SJ. Biology of Reproduction 1983 Apr 1; vol 28, no 3, 645-651

23. Nikkula HV, Muller K, Ahokas A, Rimon R, Andersson LC. Schizophr Res. 2001 Apr 15; 49(1-2): 99-105

24. Prabakaran S, Swatton JE, Ryan MM, Huffaker SJ, Huang JT-J, Griffin JL, Wayland M, Freeman T, Dudbridge F, Lilley KS, Karp NA, Hester S, Thachev D, Mimmack ML, Yorken RN, Webster MJ, Torrey EF, Bahn S. Molecular Psychiatry 2004, 9, 684-697

25. Roth TL, Lubin FD, Sodhi M, Kleinman JE. Biochim Biophys Acta. 2009 Sep; 1790(9): 869-877

26. Sarkar C, Basu B, Chakroborty D, Dasgupta PS, Basu S. Brain Behav Immun. 2010; 24(4): 525-528

27. Schwartz T, Sachdeva S, Stahl SM. Front Pharmacol. 2012; 3: 195

28. Seeman MV. Women's Health (Lond Engl) 2006 Jul; 2(4): 571-6

29. Ventral tegmental area – Wikipedia

30. Zhubi A, Veldic M, Puri NV, Kadriu B, Caruncho H, Loza I, Sershen H, Lajtha A, Smith R, Guidotti A, Davis J, Costa E. Schizophr Res. 2009 June; 111(1-3): 115-122

В начало

На главную

© Дмитрий Марфунин