Об атеросклерозе
Как известно, холестерин (ХС) транспортируется в плазме в составе липопротеидных (ЛП) частиц. Плазменные ЛП-частицы имеют сферическую форму: внутри - гидрофобная липидная сфера, снаружи - гидрофильный липидный монослой. ЛП-частицы имеют различные величину и плотность, но есть закономерность: чем крупнее частица, тем меньше ее плотность [10].
Известно также, что липидные пятна - скопления под неповрежденным эндотелием макрофагов, цитоплазма которых нафарширована липидными включениями - способны подвергаться регрессии и могут исчезать в любом возрасте, если произошло снижение уровня ХС в плазме [10, 17]. Сами по себе липидные пятна не являются препятствием для циркуляции крови в сосудах [10].
Преимущественная локализация липидных пятен в строго определенных местах (в дуге аорты и области бифуркации, в местах отхождения артерий, их разветвлений, в извитых участках артерий, участках выше сужения), где особенно сильно проявляется действие таких гемодинамических факторов, как АД, напряжение сдвига, турбулентность тока крови, удар пульсовой волны [10, 17], то есть когда направление потока крови резко меняется.
Как известно, кровь представляет из себя взвесь плотных составляющих (в том числе и ЛП-частиц) в плазме. При резком изменении направления движения потока крови жидкая составляющая крови ведет себя согласно законам гидродинамики. Можно предположить, что некоторые плотные составляющие, имея определенную массу и, соответственно, инерцию, продолжают некоторое время двигаться в прежнем направле нии и сталкиваются с сосудистой стенкой. Клетки крови имеют полноценную клеточную мембрану и остаются неизменными. Можно думать о том, что ЛП-частицы с низкой и очень низкой плотностью (ЛПНП и ЛПОНП) как самые рыхлые образования из ЛП, имея тонкую однослойную мембрану, при ударе о сосудистую стенку разрушаются, теряют свою гидрофильность и адсорбируются на эндотелиоцитах. Доказана фиксация ЛПНП на поверхности плазматической мембраны эндотелия и активация в этих участках неспецифического эндоцитоза и везикулярного транспорта ЛПНП в субэндотелиальное пространство [1, 13]. При гиперхолестеринемии у животных в аорте у мест отхождения боковых ветвей наблюдается усиление транспорта ЛП и ХС в интиму [10, 13].
Известно, что в липидных пятнах преобладают пенистые клетки и Т-лимфоциты. Макрофаги мигрируют из интимы в кровяное русло еще до превращения их в пенистые клетки [10]. В макрофагах существуют три независимые системы выведения ХС из клетки: ретроэндоцитоз ЛПВП-частиц, экскреция ХС в мультиламеллярных мембранах и синтез апо-Е-богатых липопротеидов [17]. Лимфоцитарные инфильтраты в стенке сосуда появляются до отложения ХС [21]. Показано активное участие макрофагов в катаболизме ЛП [13], транспортированных с поверхности эндотелия в су- бэндотелиальное пространство. Можно думать об участии в этом процессе и лимфоидной ткани.
Известно, что липидные пятна наблюдаются у детей в 100 % случаев уже в возрасте 10 лет [2], занимая до 10 %, а к 25 годам - до 35 - 50 % поверхности аорты [2, 10]. К 15-ти годам липидные пятна появляются в коронарных, а к 35-45 годам - и в мозговых артериях [10]. Описано образование в коронарных артериях новорожденных детей липидных пятен, в которых преобладали макрофагальные пенистые клетки (до 7-месячного возраста в 50 % случаев). Когда же происходила отмена диеты, обогащенной жирами - липидные пятна исчезали [13].
Известно, что атеросклероз - болезнь сугубо человеческая и отложений ХС в других органах, как правило, не наблюдается (в отличие от экспериментальных животных) [2]. У человека и животных, у которых наблюдается спонтанный атеросклероз или легко вызывается экспериментальный, большая часть ХС в плазме крови находится в составе ЛПНП и ЛПОНП (это, как правило, растительноядные), тогда как у животных, у которых спонтанный атеросклероз не встречается, а экспериментальный вызывается с трудом или вообще не вызывается, большая часть ХС находится в составе ЛПВП (это, как правило, плотоядные) [10].
Таким образом, на основании вышеизложенного можно думать о том, что всю цепочку событий (разрушение ЛП — адсорбция — транспорт в субэндотелиальное пространство — утилизация макрофагами и лимфоидной тканью) можно считать приспособительной физиологической реакцией на эволюционное изменение рациона питания человека с растительного на смешанный.
Ответственными за развитие атеросклеротического процесса считаются модифицированные в организме человека ЛПНП и ЛПОНП [10], причем главенствующую роль отводят перекисно-модифицированным ЛП [7, 9, 17]. Среди ЛП крови человека наиболее эффективно окисляются ЛПНП. Кроме того, в условиях, близких к физиологическим, они могут окислительно модифицироваться и становиться цитотоксичными, что не характерно для других классов ЛП [5]. Модифицированные ЛП образуются в токе крови из нормально синтезированных и секретированных в кровь ЛП [10], но не исключается возможность модификации ЛП в процессе прохождения их через эндотелий [9].
Появление перекисно-модифицированных ЛП существенно повышает активность макрофагов по удалению этих ЛП из интимы: они являются хемотаксическим стимулом для моноцитов; задерживают миграцию макрофагов из интимы; стимулируют пролиферацию макрофагов в интиме; они активнее захватываются макрофагами путем скэвенджер-захвата, стимулируют образование макрофагами лейкотриена В 4 , который повышает способность лимфоцитов прикрепляться к поверхности клеток [10, 19].
На основании вышеизложенного можно думать о том, что: у здоровых лиц перекисно-модифицированные ЛП не образуются в количествах, способных привести к развитию атеросклеротического процесса; появление перекисно-модифицированных ЛП в интиме повышает физиологическую активность макрофагов по удалению этих ЛП из интимы, а также, вероятно, повышает активность лимфоидной ткани.
Легкое является первым органом на пути ЛП [18], которые после него попадают в аорту. Известно, что сурфактант является первым элементом аэрогематического барьера и выполняет роль фактора, регулирующего процесс транспорта кислорода по градиенту концентрации. Растворимость кислорода в фосфолипидах сурфактанта намного выше, чем в воде, именно фосфолипиды значительно ускоряют транспорт кислорода, скорость доставки которого увеличивается при наличии в фосфолипидах ненасыщенных жирных кислот [18].
Полициклические ароматические углеводороды, компоненты сигаретного дыма, рекреационные атмосферные поллютанты являются факторами риска развития атеросклероза [5].
Известно также, что напряжение кислорода (рО 2 ) в мышцах здоровых курильщиков превышало показатель у некурящих, что является результатом нарастания в крови карбоксигемоглобина, а также ингибирования цитохромоксидазы оксидом углерода (СО), являющимся компонентом табачного дыма, что приводит к нарастанию венозной гипероксии при длительном курении [3]. Курение приводит также к усилению продукции супероксидного радикала (О 2 ) [16].
Показано, что гипероксия повышает активность свободнорадикальных процессов и усиливает свободнорадикальное ПОЛ [4].
Ненасыщенные жирные кислоты являются субстратом для свободных радикалов О 2 , НО 2 НО , которые генерируют образование гидроперекисей ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав в том числе и ЭХСЛПНП [10. 18]. ЛПНП также являются сорбентами органических перекисей[5]. Распад этих гидроперекисей приводит к более глубокой модификации ЛПНП [7,10].
На основании вышеизложенного можно думать о том, что в норме кислород вдыхаемого воздуха насыщает сурфактант и затем распространяется через аэрогематический барьер по градиенту концентрации путем простой диффузии. Растворяясь в плазме, он в большем своем объеме захватывается гемоглобином эритроцитов. При курении транспорт кислорода в плазму остается без изменений, но гемоглобин блокируется оксидом углерода, превращаясь в карбоксигемоглобин. Количество растворенного в плазме кислорода повышается еще и по причине блокады цитохромоксидазы. Создаются благоприятные условия для увеличения продукции свободных радикалов (тем более что другие составляющие табачного дыма являются инициаторами свободнорадикальных реакций) и образования гидроперекисей ненасыщенных жирных кислот ЛПНП, что приводит к глубокой модификации последних. Можно предположить, что при курении перекисно-модифицированные ЛПНП образуются в легких, после чего они попадают в аорту и крупные артерии, где и проявляют свое атерогенное свойство, так как в дальнейшем они быстро удаляются из кровотока благодаря активному захвату клетками РЭС [10].
Гиперфункциональные формы зоба щитовидной железы задерживают развитие атеросклероза [20], что можно объяснить снижением уровня растворенного кислорода в плазме при тиреотоксикозе. Подавление же функции щитовидной железы способствует большему развитию экспериментального атеросклероза [20], что можно объяснить повышением уровня растворенного кислорода в плазме при гипотиреозе. Повышенной продукцией свободных радикалов можно объяснить необычно активное развитие атеросклероза у лиц, находившихся в зоне заражения радионуклидами [21].
Циркулирующие в крови ЛПНП эффективно защищены от окисления системой антиоксидантов. Основным антиоксидантом в ЛПНП считается а-токоферол. При развитии в организме окислительного стресса, отражающего нарушение баланса в системе «антиоксиданты - прооксиданты», вне зависимости от его природы наблюдается усиление окисления ЛПНП [5]. Хотя липоидоз более выражен у женщин [2], атеросклероз чаще развивается у мужчин, что можно объяснить повышенным количеством молекул а-токоферола в ЛП-частице у женщин.
ЛП в малых дозах стимулируют, а в больших - подавляют синтез ДНК в лимфоцитах человека [7, 14] подобно влиянию стероидных гормонов. ЛПОНП оказывают наибольшее из всех ЛП влияние на функциональную активность лимфоцитов [7]. Перекисная модификация ЛП существенно усиливает воздействие на макрофагов [10] и, очевидно, на лимфатическую ткань, способствуя миграции Т-лимфоцитов в интиму из региональных лимфатических узлов [6, 10, 15].
Причиной образования атерогенных иммунных комплексов ЛП-АТ может служить чрезмерная модификация ЛП [9], антителом к которым является в основном JgG [10, 11]. Показано, что на долю ЦИК ЛП-АТ приходится не более 0,5 % всех плазменных апо-В-содержащих ЛП, а на долю аортального комплекса - 5 - 6 % ЛП интимы [10]. Показано также, что ИК ЛП-АТ (ЛПОНП - JgG ) обнаруживаются с такой же частотой у здоровых лиц, как и у больных ИБС [8]. Это может быть объяснено тем фактом, что для формирования иммунного ответа необходима кооперация моноцита/ макрофага с Т-лимфоцитом, тесный контакт которых и наблюдается в зоне бляшки [1, 15] (а перекисная модификация происходит в кровяном русле).
Известно, что инкубация макрофагов с ИК ЛП-АТ приводит к трансформации макрофагов в пенистые клетки и этот процесс предотвращается добавлением в инкубационную среду агрегированного человеческого JgG . Инкубация же макрофагов со свободными аутологичными апо-В-содержащими ЛП сопровождалась образованием лишь единичных липидных вакуолей в цитоплазме клеток [9].
Показана фиксация иммуноглобулинов и комплемента в субэндотелиальном слое интимы артерий в начальных стадиях атерогенеза[6] , причем антитела располагались по периферии атеросклеротических бляшек[1].
На основании вышеизложенного можно думать о том, что разрушенные чрезмерно перекисно-модифицированные ЛПОНП, транспортированные в интиму, обладают антигенными свойствами и инициируют захват макрофагами с использованием скэвенджер- и других рецепторов. Попадая в макрофаг, они нарушают физиологический процесс утилизации, что приводит к гибели клетки. Но прежде происходит передача информации об антигене лимфоидной ткани, что проявляется соответствующими изменениями в лимфатических узлах [12] и появлением в зоне бляшки плазматических клеток [15]. Формирование и фиксация ИК происходит непосредственно в очагах поражения [10] и оказывает при участии комплемента повреждающее воздействие на интиму с развитием атеросклеротического процесса[6].
Активное участие лимфоидной ткани в атерогенезе может быть подтверждено тем, что иммунизированные апо-В-содержащими ЛП, выделенными из артериальной стенки взрослых животных с экспериментальным атеросклерозом, новорожденные кролики по достижению ими взрослого состояния оказались толерантными к образованию ИК ЛП-АТ и развитию экспериментального атеросклероза [9], то есть модифицированные ЛП не воспринимались как антигены.
Подтверждением участия лимфоидной ткани региональных лимфатических узлов в атерогенезе может служить тот факт, что внутренние мозговые артерии не поражаются атеросклерозом (в мозговой ткани нет лимфатических капилляров и, соответственно, лимфатических узлов).
Итак, на основании всего вышеизложенного можно думать, что атеросклероз - это реакция лимфоидной ткани на появление в интиме модифицированных ЛП, что делает физиологический процесс патологическим.
ЛИТЕРАТУРА:
1 Анестедиади В., Зота Е. Начинающийся атеросклероз._Кишинев._1991.
2 Вихерт A . M ., Жданов B . C ., Матова Е.Е., Аптекарь С.Г. Географическая
патология атеросклероза._М._ 1981 г .
3 Герман А.К.// Врачебное дело._К._1991 ._№ 5._ С 86 - 89.
4 Жданов Г.Г., Николаева Е.Е., Милютина Н.П., Шерстнев К.Б. и др. //
Анестез. и реаним._1988._№ 3._ С 26 - 27.
5 Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б. // Успехи совр. биологии._1966._Т 116.
вып 6._С 729-748.
6 Климов А.Н. // Иммунореактивность и атеросклероз /
Под ред. Климова А.Н._Л._1986._ С 6 - 11.
7 Климов А.Н., Денисенко А.Д. // Там же._ С 21 - 39.
8 Климов А.Н., Денисенко А.Д., Нагорнев В.А. // Там же._ С 107 - 128.
9 Климов А.Н. // Вестник АМН СССР._1990._№ 11._ С 30 - 36.
10 Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его
нарушения._СПб._1999 г.
11 Нагорнев В.А. // Иммунореактивность и атеросклероз /
Под ред. Климова А.Н._Л._1986._ С 47 - 61.
12 Нагорнев В.А., Пигаревский П.В. // Там же._ С 76 - 82.
13 Нагорнев В.А., Денисенко А.Д. // Патологич. физиолог. и эксперимен.
терапия._1989._№ 2._ С 3 - 10.
14 Огурцов Р.П., Пигаревский П.В., Софронов Б.Н. // Иммунореактивность
и атеросклероз / Под ред. Климова А.Н._Л._1986._ С 140 - 151.
15 Пигаревский П.В. // Там же._ С 152 - 174.
16 Пилипчук В.Н. // Врачебное дело._К._1988._№ 8._ С 62 - 67.
17 Репин B . C ., Смирнов В.Н. Фундаментальные науки против атероскле-
роза._М._1989.
18 Сыромятникова Н.В., Гончаров В.А., Котенко Т.В. Метаболическая ак-
тивность легких. Л. 1987.
19 Теппермен Дж., Теппермен X . Физиология обмена веществ и эндок-
ринной системы: пер. с англ._М._1989.
20 Хмельницкий O . K ., Ступина А.С. Функциональная морфология эндок-
ринной системы при атеросклерозе и старении._Л._1989.
21 Чазов Е.И. // Терапевт. арх._1998._№ 9._ С 9 - 16.
©Дмитрий Марфунин
