Дмитрий Марфунин
"О раковой кахексии"
16 ноября 2014 года
Как известно, кахексия – это сложный метаболический синдром, связанный с основной болезнью и характеризующийся потерей мышечной массы с или без потери массы жира [6]. Приблизительно половина всех раковых пациентов испытывает кахексию с распространенностью, повышающейся до 86% за последние 1 – 2 недели жизни, и 45% пациентов теряет более чем 10% их оригинальной массы по прогрессии болезни [5]. Она значительная причина осложненного течения и летальности [11]. Смерть обычно наступает, как только потеря в весе достигает 30% исторически устойчивой массы тела пациента [5]. Кахексия является непосредственной причиной смерти до 20% случаев рака [5, 11], по другим данным – 30% [1]. Эта глубокая атрофическая реакция не может быть непосредственно приписана пониженному введению калорий или питания, ни реверсирована увеличением парентерального питания [5].
Известно, что у больных раком есть более высокие расходы энергии покоя, чем у неракового контроля [6]. Также у раковых пациентов есть увеличенная продукция и оборот глюкозы [15].
Также известно, что при кахексии наблюдается увеличенный липолиз, уменьшенный липогенез, гиперлипидемия, увеличение уровня циркулирующих свободных жирных кислот и глицерина и, в конечном счете, потеря большого количества жировой ткани. Пациенты с кахексией экскретировали липид мобилизирующий фактор (LMF) в моче, который идентичен плазменному белку цинк-альфа2 гликопротеиду (ZAG), который экспрессирован в адипоцитах человека и стимулирует распад жировой ткани через цАМФ зависимый путь [11]. Этот фактор имеет прямой липолитический эффект и делает адипоциты чувствительными к липолитическим стимулам, мобилизуя липиды от жира увеличенным липолизом для глюконеогенеза [5, 6].
Липолиз может быть опосредован провоспалительными цитокинами (ФНО-альфа, INF-гамма и IL-1бета), которые могут ингибировать липопротеиновую липазу, препятствуя адипоцитам сохранять жирные кислоты [11]. Сложное взаимодействие IL-1, IL-6 и ФНО-альфа ответственно за кахексию, а не каждый работает изолированно [5]. Известно, что популяция миелоидного происхождения супрессорных клеток резко растет в пределах опухолей, производя несоответствующее количество воспалительных цитокинов. Макрофаги являются источником некоторых из основных медиаторов кахексии. Эти и другие клетки иммунной системы производят ФНО-альфа, IL-1, IL-6 и INF-гамма [1]. Также отмечено, что комбинация ФНО-альфа и INF-гамма уменьшала экспрессию миозина в мышечных трубочках [8]. Но хотя ФНО-альфа может вызвать симптомы кахексии, ингибиция его ни остановила, ни реверсировала раковую кахексию, то есть он не исключительно ответственен на кахексию [5].
Как известно, наличие организменных иммунных клеток требуется для того, чтобы вызвать неопластические события. Опухоль инфицирующие воспалительные клетки также регулируют ангиогенез, позволяя потенцирование опухоли и возможно также метастазы [1]. Ранее было предположено, что иммунная система могла являться инициатором онкогенеза. Если это так, то выглядит логичным участие иммунных клеток в обеспечении опухоли питательными веществами и энергией.
В раковой кахексии наблюдается равная потеря жировой и мышечной ткани, в отличие от голодания, когда есть тенденция сохранения мышечной массы [1]. Потеря мышечной массы наблюдается наиболее быстро у раковых больных [5]. Белковая потеря при голодании разделена одинаково между скелетной мышцей и висцеральным белком, тогда как в кахексии висцеральный белок относительно сохранен [11]. Хотя потеря массы скелетной мышцы – самый очевидный симптом раковой кахексии, кардиальная мышца также истощена, хотя другие висцеральные органы имеют тенденцию сохранятся [5]. Активация протеолиза – ранний случай во время роста опухоли, и это может присутствовать в течение долгого времени до его клинического проявления [6].
У некоторых раковых больных с кахексией обнаружены увеличенные концентрации протеолиз индуцирующего фактора (PIF) [1], который является циркулирующим фактором, произведенным небольшим количеством опухолей, и присутствует в некоторых контингентах больных раком с кахексией, но отсутствует у больных раком без активной потери в весе или у теряющих вес пациентов с доброкачественной болезнью [5]. Если прокахексические цитокины могли бы быть произведены опухолью также как организмом, то PIF произведен исключительно опухолью [1, 8]. PIF явно способствует потере скелетной мышцы в кахексии рака, ни у какого другого исключительно опухолевого фактора нет того же самого потенциала [1].
Конститутивная экспрессия человека PIF низка или отсутствует в большинстве нормальных тканей [12]. У PIF нет никакой другой известной функции, кроме деградации мышцы, но авторы предполагают, что его функция могла быть важной во время эмбриогенеза, так как экспрессия PIF достигает максимума во время развития скелетной мышцы и печени в развивающемся плоде [1].
Только антагонисты к PIF предотвращают потерю мышцы у больных раком, предполагая, что факторы опухоли являются самыми важными [6]. PIF спорадически сверхэкспрессируется избранными опухолями и секретируется клетками, которые его производят. Человека PIF действительно секретируемый белок [12]. PIF действует через dsRNA-зависимую протеинкиназу, чтобы ингибировать белковый синтез и увеличивать белковую деградацию в скелетной мышце [8].
В отличие от цитокинов, PIF увеличивает белковую деградацию в скелетной мышце. Предполагают, что индукция деградации белка мышцы во время процесса кахексии не происходит из-за сверхрегуляции рецепторов, а связана с продукцией PIF опухолью [8]. Ген, кодирующий PIF, назван НСАР (человека кахексия-ассоциированный белок). мРНК для НСАР экспрессирована многочисленными человека раковыми клетками, только с незначительными различиями. Отщепление же продуктов было последовательно возможно только от инициаторов PIF [9]. Все вместе позволяет думать о том, что рецепторы к PIF присутствуют на скелетных мышцах человека, опухолевые клетки экспрессируют мРНК для гена, кодирующего PIF, но белок PIF продуцируется и секретируется лишь в определенных случаях, диктуемых, очевидно, развитием опухоли, и это не связано в потребностью опухоли в питании и энергии, так как повышение оборота белка может быть очевидным у больных с маленькой опухолью [15], и наличие и тяжесть кахексии плохо коррелирует с размерами опухоли [5], а также что активация протеолиза может присутствовать задолго до его клинического проявления [6].
Как известно, актин – центральный белок в поддержании клеточной морфологии и взаимодействий клетки и субстрата и межклеточных контактов [14]. Актин существует в виде мономера (G-актин, «глобулярный актин») или полимера (F-актин, «фибриллярный актин»). F-актин образуется в процессе полимеризации G-актина. Уменьшение клеточного содержания F-актина и увеличение мономерного G-актина является маркерами для клеточного дифференцирования и злокачественного преобразования [14, 3]. Изменения актина могут быть общей чертой в генетических и эпигенетических канцерогенных механизмах [3]. Аномальный G-актин, предшественник цитоскелетного белка, представляющего цитоскелетные перестановки, сопровождающие клеточную трансформацию, был связан с наличием рака. Среднее содержание G-актина от злокачественных клеток было почти в два раза выше по сравнению с нормальной областью [4].
Ключевым процессом, связанным с инвазивной или метастатической программой во многих раках, является эпителиальный к мезенхимальному переход или ЕМТ. ЕМТ ведет к потере Е-кадгерина и распаду межклеточных соединений, так же как к приобретению фибробластической морфологии. Мезенхимальный переход позволяет клетке пробивать инвазивный фронт, переключаясь от коллективной к индивидуальной программе миграции/инвазии, двигаясь через внеклеточный матрикс в сосудистую сеть [7]. Миграция клетки высоко интегрированный многошаговый процесс, который начат выпячиванием мембраны клетки. Выступающие структуры, формирующие мигрирующие и инвазивные клетки, называют общим названием псевдоподии. Выпячивание псевдоподий начинается локализованной полимеризацией актина. Псевдоподии требуют динамической перестановки и непрерывной поляризованной сборки нитей актина. Псевдоподии содержат дендритные множества нитей актина и молекулярные механизмы полимеризации/деполимеризации нитей актина [10]. Актин-зависимое выпячивание псевдоподий клетки – критический элемент мезенхимальной клетки миграции и поэтому метастаза рака. Динамическое актина цитоскелета ремоделирование и стабилизация de novo контактов субстрата приводит к выпячиванию псевдоподий и представляет основной механизм, которым клетки мигрируют [7].
Обнаружены четыре псевдоподия-специфических белка (AHNAK, septin-9, eIF4E, S100AII), являющихся необходимыми для выпячивания псевдоподий и миграции и инвазии опухолевой клетки. Нокаут каждого из этих белков снижает динамику актина цитоскелета, уменьшает клеточное содержание F-актина и скорость оборота актина. Предполагают, что они связывают динамику актина псевдоподий с переходом между эпителиальными и мезенхимальными фенотипами клеток, причем регуляция ЕМТ динамикой актина псевдоподий связана не с транскрипционной активностью и генным регулированием, а скорее с регулированием локального белкового оборота [7].
Все вместе позволяет думать о том, что с приобретением раковой клеткой инвазивных свойств и способности к миграции может резко возрастать потребность в G-актине. Учитывая то, что раковая клетка интенсивно пролиферирует, складывается впечатление, что внутренних ресурсов G-актина может не хватить для инвазии и миграции.
Мышечное волокно скелетной мышцы, как известно, состоит из саркомер, которые, в свою очередь, содержат пучки параллельных нитей миозина и F-актина. Можно предположить, что при белковой деградации, стимулируемой PIF, продуцируемым раковой опухолью, F-актин распадается на мономеры G-актина, таким образом пополняя ресурсы опухолевой клетки.
Итак, на основании вышеперечисленных фактов и умозаключений можно предположить, что раковая кахексия могла бы быть результатом, в том числе, и приобретения раковой клеткой инвазивных свойств и способности к миграции, то есть метастазирования.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Claire LD, Ryan AM, Reynolds JV. Gastroenterology Research and Practice 2011, vol 2011, Article ID 601434, 13 pag
2. Gordon JN, Green SR, Goggin PM. QJM (2005 Nov) 98(11): 779-788
3. Hemstreet GP, Rao J, Hurst RE, Bonner RB, Waliszewski P, Grossman HB, Liebert M, Bane BL. J Cell Biochem Suppl. 1996; 25: 197-204
4. Hemstreet GP, Bonner RB, Hurst RE, Bell D, Bane BL. Cancer Detect Prev. 2000; 24(5): 464-72
5. Monitto CL, Dong S-M, Jen J, Sidransky D. Clin Cancer Res 2004, Sept 1, 10; 5862
6. Onesti JK, Guttridge DC , Biomed Res Int. 2014; 2014: 168407
7. Rao JY, Apple SK , Hemstreet GP et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998; 7: 1027-1037
8. Shankar J, Messenberg A, Chan J, Underhill TM, Foster LJ, Nabi IR. Cancer Res. 2010 May; 70(9): 3780-90
9. Tisdale M. JNCI J Natl Cancer Inst (1997) 89(23): 1763-1773
10. Todorov PT, Wyke SM, Tisdale MJ. Cancer Res 2007; 67(23): 11419-27
11. Vaughan VC, Martin P, Lewandovski PA. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2013, Jun; 4(2): 95-109
12. Wieland BM, Stewart GD, Skipworth RJE, Sangster K, Fearon KCH, Ross JA, Reiman TJ, Easaw J, Mourtzakis M, Kumar V, Pak BJ, Calder K, Filippatos G, Kremastinos DT, Palcic M, Baracos VE. Clin Cancer Res 2007, Sept 1, 13; 4984
13. Yamaguchi H, Condeelis J. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) Molecular Cell Research 2007 May, vol 1773, Issue 5, p 642-652