"О раке эндометрия"
Известно,что если новорожденным самкам мышей вводить в первые 5 дней жизни диэтилстильбэстрол, то к 12 месяцам жизни у таких мышей, прошедших период полового созревания, развивается рак эндометрия в 47%, а к 18 месяцам – в 90% всех наблюдений. У мышей, трансгенных по рецептору эстрогена (то есть избыточно экспрессирующих его), в ответ на такое же введение гормона к 12 месяцам рак эндометрия развивается в 77% случаев. Если же гормон начинать вводить позже 5 дней, то даже при значительно больших дозах гормона индуцировать рак эндометрия у этих мышей не удается. Известно также, что эндометрий на 1-5 день после рождения практически не содержит эстрогеновых рецепторов. Но отмечено, что в эти же первые 5 дней независимо от стероидных гормонов происходит быстрый рост и нормальная дифференцировка эндометрия. Отмечено также, что если таким мышам, обработанным диэтилстильбэстролом, до наступления половой зрелости провести овариоэктомию, то никакого рака не развивалось [43].
Как известно, в связи с высоким содержанием эстрогенов в крови плода продукция собственных гонадотропинов плода подавлена [17,18]. При рождении у человека концентрация чХГ и эстрогена в плазме повышена, а ФСГ и ЛГ – резко снижена. Непосредственно после рождения чХГ исчезает из плазмы, уровень эстрогенов резко падает, что стимулирует выделение аденогипофизом ФСГ и ЛГ. В эндометрии определяются пролиферативные и даже секреторные изменения, у ~3% новорожденных девочек может происходить десквамация эндометрия, что сопровождается скудными сукровичными выделениями [12, 17].
Если эстрогеновых рецепторов нет в это время в эндометрии, то они присутствуют в гипоталамусе. Известно также, что однократное введение большой дозы эстрадиола вызывает у крыс хроническую ановуляцию, поликистозное перерождение яичников и в то же время специфическое и селективное повреждение нейронов n.arcuatus гипоталамуса [6].
Если предположить, что в первые 5 дней жизни у новорожденных мышей происходят процессы, аналогичные процессам, происходящим в период новорожденности у человека, то можно думать о том, что, во-первых, повышение в этот период уровня гонадотропинов стимулирует в несозревшем эндометрии процессы роста и дифференцировки, а во-вторых, введение в этот период диэтилстильбэстрола подавляет продукцию гонадотропинов, полноценной дифференцировки эндометрия не происходит и после наступления полового созревания (то есть после начала функционирования яичников) происходит развитие рака эндометрия.
Отступление первое
Выявлено повышение содержания простагландинов в жидкости предовуляторного фолликула. Сигналом к усилению биосинтеза простагландинов в фолликуле является гонадотропин. Считается, что этот ЛГ-зависимый процесс опосредуется через цАМФ, но не зависит от стероидогенеза в фолликуле [5]. Известно, что ЛГ индуцирует активность циклооксигеназы и повышает секрецию простагландинов [49]. Простагландины входят в число соединений, способных усиливать накопление внутриклеточного цАМФ [4]. PGF2a повышает экспрессию АТФазы. Также PGF2a регулирует экспрессию генов [51]. Эффекты, вызванные PGF2a, подавляются ингибиторами митохондриальной F0F1АТФазы[37].Идентифицирована хроматин-ремоделирующая нуклеосомная АТФ-аза ISWI как ключевая молекула в процессе ремоделирования [38]. Белки ISWI формируют каталитический центр подкласса АТФ-зависимой хроматин-ремоделирующей активности [56]. ISWI активно удаляет ТАТА связывающий белок из ассоциации с ядерным матриксом [38]. ISWI – это 3-5-нить-специфический АТФ-зависимый ДНК транслокатор и может быть способным вытеснять ДНК над поверхностью нуклеосом [56].
Показано, что гонадотропины вызывают увеличение экспрессии гена Oct-4 в предовуляторном антральном ооците [41]. Ген Oct-4 кодирует фактор транскрипции, который специфично экспрессируется в женской гамете [41] и в эмбриональных стволовых клетках; клетки, дифференцирующиеся на соматические ткани, теряют экспрессию Oct-4 [ 44 ]. Показано также, что Oct-4активация требует АТФ-гидролиза [ 53 ]. Известно, что геном зрелых гамет высоко метилирован. После оплодотворения происходит быстрая родитель-специфичная ассиметричная потеря метилирования. Этот процесс происходит в отсутствии транскрипции или репликации ДНК и называется активным деметилированием. После этого происходит ступенчатое снижение метилирования вплоть до стадии морулы. Это происходит как результат отсутствия Dnmt1 во время репликации ДНК. Ооцитарная форма Dnmt1 активно исключается из ядра, несмотря на экстраординарное обилие белка, наследуемого цитоплазматически. Таким образом, вновь реплицированная нить неспособна стать метилированной и уровень метилированных цитозинов на ядро снижается. Эта зависимая от репликации потеря метилирования ДНК обозначается как пассивное деметилирование. Известно, что инициация de novo метилирования происходит после первичной дифференциации эмбриональных тканей на внутреннюю клеточную массу и трофэктодерм [ 46 ].
Показано, что при переносе ядра зрелого тимоцита с репрессией Oct-4 промотора в энуклеированный ооцит Xenopus происходит активация транскрипции Oct-4 через 4 дня. При переносе депротеинизированной (частичное снятие эпигенетических факторов) геномной ДНК тимоцита наблюдается экспрессия Oct-4 через 2 дня. Иньекция неметилированной плазмидной ДНК, содержащей Oct-4 промотор, приводит к немедленной транскрипции [50].
Показано также, что активное деметилирование специфично для млекопитающих, так как у Xenopus не обнаруживается активного деметилирования. Также предполагается, что активная деметилаза отцов не существует. Но указывается, что ооциты чрезвычайно хорошо снабжены деметилазой [46].
Наблюдается транзиторная индукция Oct-4 активности сразу же после переноса ядра. Настолько ранняя Oct-4 активность объясняется присутствием полученных извлечением факторов транскрипции. Это подтверждается ингибирующим эффектом удаления белков из экстракта или его иммунноистощением. Транзиторный характер (24-48 часов) этой первой волны Oct-4 активности предположительно следует из истощения факторов (большинство факторов транскрипции имеют период полураспада несколько часов). Это предполагает, что синтез фактора транскрипции не поддерживается в течение первых часов после переноса. Долгосрочная же Oct-4 экспрессия совместима с деметилированием ДНК и выбор времени ее совместим с временным интервалом, наблюдаемым между введением ядер и деметилированием Oct-4 в ооцитах Xenopus [53].
Анализ вышеприведенных фактов позволяет думать о том, что ЛГ инициирует в предовуляторном ооците ряд процессов, результатом которых после оплодотворения является активное деметилирование части генома, то есть активизация молчавших до сих пор генов, а также подавление активности Dnmt1. Эти изменения опосредуются простагландинами, АТФазой и экспрессией гена Oct-4. Это может быть еще одним физиологическим значением предовуляторного пика ЛГ.
Перед оплодотворением ооциту необходима достаточно увеличенная экспрессия митохондриального гена АТФазы 6 [39] - в неоплодотворенных ооцитах отмечались значительно уменьшенные уровни транскрипции АТФазы 6 [33].
Обнаружено значительное увеличение пропорции делеций в митохондриальной ДНК (мтДНК) в стимулированных ооцитах и эмбрионах по сравнению с уровнем делеций в нестимулированных ооцитах[32]. Накапливание делеций в мтДНК ооцитов может содействовать митохондриальной дисфункции и препятствовать продукции АТФ [28,32] и может создать помехи в оплодотворениии ооцита [32].
Среднее число копий мтДНК для неоплодотворенных ооцитов было 163698, тогда как для оплодотворенных ооцитов составило 250454(около двукратного увеличения), что говорит о том, что число копий мтДНК является критическим для результата оплодотворения [47]. С развитием ооцита от стадии растущего фолликула до зрелой метафазы II содержание перестроек мтДНК уменьшалось [23], то есть можно думать о том, что перед оплодотворением происходит определенная стабилизация мтДНК, несмотря на увеличение числа копий. Это может означать, что перестройка мтДНК не спонтанный процесс, а регулируемый. Можно предположить, что эту регуляцию также осуществляет ЛГ.
Отступление второе
Как установлено, злокачественные опухоли продуцируют значительное количество простагландинов (в частности, группу Е) и уровень простагландинов в опухолях гораздо выше, чем в нормальной ткани и доброкачественных опухолях [4].
В человеческих эндометриальных аденокарциномах не только содержатся, но и появляются в сверхэкспрессии ЛГ/чХГ рецепторы по сравнению с нормальным эндометрием [40]. Показана также повышенная экспрессия ЛГ/чХГ рецептора в ткани рака эндометрия по сравнению с окружающими микроскопически нормальными тканями [35]. Отмечено присутствие активных генов чХГбета в ткани рака эндометрия, даже в предраковых изменениях [45]. Сообщено об эндометриальной аденокарциноме, продуцирующей только свободную бета субединицу чХГ [29].
ЛГ и чХГ увеличивал инвазивность через пористые мембраны клеток аденокарциномы эндометрия, которые экспрессировали рецептор ЛГ/чХГ. ЛГ через свои специфические рецепторы активировал белок протеинкиназу А (РКА) и РКА-зависимую активацию рецептора b-интегрина, а также последующую индукцию секреции матричной металлопротеиназы-2 в своей активной форме [25].
Отмечена экспрессия гена Oct-4 в клетках злокачественных опухолей [52].
Предполагается, что метилирование участвует в онкогенезе, изменяя уровень экспрессии генов [8, 11, 13, 14, 16, 24]. Дефекты метилирования представлены гипометилированием генома и аберрантным гиперметилированием CpG-островков [16, 24]. Дефекты метилирования скорее предшествуют малигнизации, чем являются ее следствием [24]. Повышение активности Dnmt зачастую предшествует трансформации. Хотя активность Dnmt1 и модулируется действиями онкобелков Ras и Fos , но подавление экспрессии Dnmt1 или ее активности восстанавливает нормальный фенотип на фоне неизменной экспрессии экзогенного Fos [ Bakin ea 1999].
В то время как экспрессия Dnmt2 и Dnmt3А была нормальной, экспрессия Dnmt1 и Dnmt3B была увеличена от 2 до 4 раз в эндометриоидных карциномах эндометрия I и III стадий по сравнению с нормальным контролем. Кроме этого, у низкодифференцированных клеток экспрессия Dnmt была относительно выше, чем у высокодифференцированных. Серозные же карциномы эндометрия выражено снижают уровень экспрессии Dnmt1 и Dnmt3B , чем в нормальном контроле, 4- и 2-кратное снижение соответственно. Иммуногистохимия показала нормальную ядерную локализацию Dnmt1 и Dnmt3B во всех образцах [57].
Микросателлитная нестабильность никогда не обнаруживалась в нормальном эндометрии, обнаруживалась задолго до развития аденокарциномы эндометрия и точно соответствовала злокачественности поражения эндометрия. Редко, но все же обнаруживалась микросателлитная нестабильность в ановуляторном эндометрии [26].
При эндометриальном раке микроспутниковая нестабильность часто обнаруживается в области D-петли, которая управляет репликацией мтДНК [54, 55], но редко происходит в области кодирования [55]. Есть корреляция между мтДНК нестабильностью и содержанием мтДНК в эндометриальных раковых клетках. При эндометриальном раке содержание мтДНК значительно больше, чем в нормальном эндометрии: отмечается около двукратного увеличения. Число копий мтДНК возрастало в течение развития эндометриального рака [54].
Можно отметить определенную аналогию между процессами, происходящими в предовуляторном и оплодотворенном ооците, и процессами, происходящими в клетке аденокарциномы эндометрия: экспрессия рецепторов ЛГ, повышение продукции простагландинов, экспрессия гена Oct-4, изменение активности Dnmt1, деметилирование генома, микросателлитная нестабильность мтДНК, увеличение числа копий мтДНК.
Известно, что при пересадке ядер опухолевых клеток в предварительно энуклеированный ооцит Xenopus laevis развивался здоровый мозаичный организм [ Gurdon , 1977]. Этот факт позволяет думать о том, что, во-первых, изменение генома опухолевых клеток обратимо, во-вторых, сигнал к ремодулированию этого генома исходит из цитоплазмы ооцита.
Продемонстрирована функциональная перестройка программы соматической клетки, используя ядерный и цитоплазматический экстракт из соматических клеток другого типа – перестройка программы фибробластов в экстракте из первичных человеческих Т-клеток. Отмечено выраженное ядерное накопление и сборка факторов транскрипции, индукция активности комплекса ремоделирования хроматина, ацетилирование гистонов и активизация специфических генов лимфоцитов [31], то есть, показана возможность влияния не только цитоплазматических, но и экзогенных факторов на процессы ремодулирования генома.
Отступление третье
Опухолевые клетки приобретают способность: генерировать внутри себя пролиферативные сигналы, в норме исходящие от внешних стимулов; не останавливать свою пролиферацию при возникновении межклеточных контактов, быть значительно менее чувствительными к действию ростингибирующих цитокинов; пролиферировать, не прикрепляясь к субстрату, например, в полужидкой среде; ослаблять индукцию апоптоза. В опухолевых клетках изменение морфологии выражается в нарушении формирования фокальных контактов и ухудшением прикрепления клеток к внеклеточному матриксу, дезорганизации системы актиновых микрофиламентов, приводящее к изменениям активности псевдоподий и подвижности, что напоминает изменения, возникающие в нормальных клетках при действии мотогенных цитокинов – факторов, стимулирующих миграцию клеток [11].
В процессе опухолевой прогрессии проявляется одно из характерных свойств опухолеобразования – увеличение автономности опухоли [20].
Раковые клетки отличаются от предраковых, включая растущие эмбриональные, неспособностью подавлять гликолиз в присутствии кислорода. Гликолиз также максимален на более ранних стадиях эмбрионального развития, но постепенно падает по мере дифференцировки клеток эмбриона. Считается, что он свойственен низшим формам жизни [20].
В процессе аутохтонной опухоли теряются, как правило, тканеспецифические свойства раковых клеток и их способность отвечать на регуляторные воздействия со стороны организма. Отмечается универсальный паразитизм опухолевых клеток – опухолевая клетка ведет себя как одноклеточный паразит и на стадии далеко зашедшей прогрессии является по существу моделью микроорганизма [1].
Опухолевые клетки обладают свойством немедленно выбрасывать простагландин Е2-типа при контактном взаимодействии с НК-клетками, макрофагами и нейтрофилами, что приводит к подавлению цитотоксической активности НК-клеток, а также обладают высоким уровнем антиоксидантной активности, выражающейся в Н2О2 -катаболизирующей активности, что защищает их от повреждения активными формами кислорода и Н2О2, продуцируемыми Мф и Нф, демонстрируя, таким образом, активную и, по существу, агрессивную форму защиты злокачественных опухолевых клеток от цитотоксической активности НК-клеток [9].
В литературе практически одинаково описывается механизм ухода опухоли из-под иммунологического контроля. Все авторы признают возможность экспрессии, причем в довольно значительном количестве, CD 95( Fas/APO-1)-лиганда на опухолевых клетках. Наличие на поверхности злокачественных клеток Fas-лиганда приводит к вступлению в апоптоз эффекторных клеток, что подтверждается морфологическими и иммуногистохимическими методами [3].
Показано, что клетки рака эндометрия (около 80%) экспрессируют специфические рецепторы ГнРГ, причем ни в одном случае не обнаружено мутаций гена рецептора ГнРГ [30]. Исследования продемонстрировали присутствие мРНК ГнРГ в клеточных линиях карциномы эндометрия, что говорит о том, что эти клетки продуцируют ГнРГ de novo [22]. ГнРГ повышает экспрессию лигандов Fas в плазматической мембране [30].
Показано, что на ранних стадиях эмбрионального развития волна метилирования генома de novo начинается при первичной дифференцировке на внутреннюю клеточную массу и трофэктодерм, причем трофэктодерм оказывается недометилированным [46]. Показано также, что в человеческом трофобласте происходит экспрессия ГнРГ и его рецептора [30]. Если сравнивать клетку аденокарциномы эндометрия с оплодотворенным ооцитом, то развитие опухоли похоже на пролиферацию трофобласта – та же агрессивность, инвазивность, продукция металлопротеиназ, чХГ/ЛГ, ГнРГ, защита от иммунологического контроля.
Ранее высказывалось предположение о характере взаимоотношений между ооцитом и организмом-носителем как взаимоотношений двух чужеродных организмов (см. «О регуляции…»). Если придерживаться точки зрения об ооците как о самостоятельном одноклеточном организме, то очевидно, что клетка аденокарциномы эндометрия имеет все признаки самостоятельного чужеродного одноклеточного организма, похожего по своему поведению на предовуляционный, а затем и оплодотворенный ооцит.
Метилирование генома обнаруживается и у одноклеточных, и у многоклеточных организмов, но у многоклеточных организмов оно значительно выше (иногда на порядок)[7]. Многоклеточность – эволюционно более древнее свойство, чем даже простейшая дифференциация клеток организма [1]. Предполагается, что эпигенетические механизмы, возможно, были предпосылкой для развития многоклеточности [34]. Образно говоря, клетка, превращаясь из одноклеточного организма в составную часть многоклеточного организма, теряет часть своих свобод, в частности, свободу перемещения и свободу бесконтрольного размножения. Очевидно, что эти ограничения осуществляются с помощью метилирования, заставляющего замолчать большую часть генома.
Можно думать о том, что в результате деметилирования генома в клетке аденокарциномы эндометрия активизируются гены, в норме молчащие у клеток многоклеточного организма, в том числе гены, отвечающие за перестройку ооцита после оплодотворения.
Отступление четвертое
Наиболее значимыми факторами риска развития рака эндометрия являются ожирение, инсулинонезависимый диабет и ановуляторные циклы [36]. Как известно, жировая ткань секретирует в кровь гормон лептин и чем больше масса жировой ткани, тем больше она секретирует лептина [15]. При ожирении резко снижается или полностью отсутствует чувствительность к лептину, что приводит к гиперлептинемии [19,21].
Одной из причин лептинорезистентности считается нарушение проницаемости гормона через гематоэнцефалический барьер, в результате при ожирении соотношение лептин ликвора/лептин крови снижается [21]. Рецепторы лептина обнаружены в аркуатном и вентромедиальном ядрах гипоталамуса [19]. Содержание лептина в цереброспинальной жидкости составляет 2-4% от его концентрации в плазме крови, что позволяет предположить существование специального механизма переноса гормона из крови в ЦНС, который имеет ограниченные возможности. В эксперименте при введении лептина в желудочки мозга эффективная доза гормона значительно снижается по сравнению с введением в кровь [15].
Лептин повышает тонус симпатической и снижает тонус парасимпатической нервной системы [21]. Адипоциты вырабатывают лептин в ответ на повышение уровня инсулина [19]. Известно, что катехоламины угнетают, а ацетилхолин стимулирует секрецию инсулина [2].
Ожирение часто сопровождается гипогонадизмом, а введение ГнРГ увеличивало содержание ФСГ и ЛГ в крови таких больных, что указывало на сохраненную способность репродуктивной системы реагировать на стимулирующие воздействия [15].
Вышеперечисленные факты позволяют думать о том, что, во-первых, описанные взаимоотношения гормонов можно расценивать как еще одну гомеостатическую петлю обратной связи – снижение уровня лептина в крови снижает тонус симпатической и повышает тонус парасимпатической нервной системы, что способствует повышению уровня инсулина, который, в свою очередь, стимулирует секрецию лептина, и наоборот. Во-вторых, при ожирении гиперлептинемия часто сопровождается гипогонадизмом и нарушениями менструального цикла, то есть наблюдается препятствие в прохождении гормонального сигнала в гипоталамус (лептин) и из гипоталамуса (ГнРГ). Так как эти два явления наблюдаются одновременно и практически в одном месте, можно предположить, что и причина может быть одна. Срединное возвышение гипоталамуса и ножка гипофиза имеют уникальное сосудистое образование – портальную венозную систему с возможностью обратного тока крови. Также в срединном возвышении гипоталамуса отсутствует гематоэнцефалический барьер[10]. Все это позволяет предположить, что причиной вышеописанных нарушений гормональных взаимоотношений могут быть поражения микрососудистого русла базального гипоталамуса и ножки гипофиза. В-третьих, это предположение объясняет гиперлептинемию и гиперинсулинемию, а также сниженную, а главное, беспорядочную секрецию гонадотропинов, которая может быть причиной гипогонадизма, ановуляции и других нарушений менструального цикла.
Отступление пятое
Нормальный человеческий эндометрий экспрессирует ген ЛГ/чХГ рецептора [40], экспрессируется он на очень низких уровнях [35], но эти рецепторы высокоаффинные [42, 49]. В эндометрии количество ЛГ рецепторов обратно пропорционально концентрации ЛГ в сыворотке и увеличивается после гипофизэктомии [48]. Предполагают, что рецепторы ЛГ в эндометрии имеют физиологическое значение, поскольку ЛГ индуцирует эндометриальную циклооксигеназу и увеличивает продукцию PGF2a [49]. В эндометрии чХГ и/или ЛГ может регулировать железистую и покровную эпителиальную функцию клетки посредством модуляции цАМФ или увеличивая местный синтез стероидных гормонов [58]. Указывается, что периферическая плазменная концентрация ЛГ имеет меньшее значение, чем увеличение экспрессии ЛГ-рецепторов в матке. Отмечается также, что у небеременных женщин эндометриальные эпителиальные клетки отвечают на ЛГ индуцированием PGHS-2 и секрецией PGE2 [27]. Показано также, что PGF2a повышает экспрессию АТФаз [51], а эффекты, вызванные PGF2a, подавляются ингибиторами митохондриальной АТФазы [37]. В эксперименте применение ЛГ к овариоэктомированным мышам значительно увеличивало маточный вес по сравнению с контролем, указывая прямой эффект ЛГ на матку. Стимулирующий эффект ЛГ на овариоэктомированных мышах, по-видимому, воспроизводится через стероидные гормоны, так как значительно увеличивался маточный митохондриальный стероидогенез: обработка ЛГ значительно увеличивала уровень эстрадиола в овариоэктомированных мышах, который оставался неизменным после адреналэктомии, указывая на то, что надпочечники не являются источником этого увеличенного уровня эстрадиола [42].
Таким образом, можно думать, что ЛГ играет значительную роль в регулировании функций эпителиальной клетки эндометрия путем индукции в митохондриях продукции простагландинов, экспрессии АТФаз и повышения стероидогенеза.
В период полового созревания начинают функционировать яичники и начинается циклическая секреция гонадотропинов. Можно думать о том, что повышение уровня гонадотропинов и вызывает опухолевую трансформацию незрелых эпителиальных клеток эндометрия мышей, обработанных в период новорожденности диэтилстильбэстролом.
Как известно, в допубертатном периоде уровень гонадотропинов в крови низкий. Удаление нефункционирующих яичников в этот период не приводит к повышению уровня гонадотропинов в связи с незрелостью гипоталамо-гипофизарной системы. Очевидно, что поэтому не происходит развития рака эндометрия у обработанных диэтилстильбэстролом, но кастрированных мышей.
Рак эндометрия у женщин развивается чаще всего в менопаузе и постменопаузе, то есть в период угасания функции яичников. Как известно, в это время в ответ на снижение уровня эстрогенов повышается уровень гонадотропинов в крови (то есть можно сказать, что повторяется ситуация первых дней жизни). Одним из факторов риска развития рака эндометрия является ановуляция. При ановуляторных циклах в эндометрии не происходит полноценного созревания эпителиальных клеток. Об этом свидетельствует отсутствие накопления гликогена, формирования гигантских митохондрий и ядрышковой системы канальцев и иные изменения, характерные для секреторной фазы. На таком фоне повышение уровня гонадотропинов и прекращение периодического обновления эпителия создает условия для трансформации эпителиальной клетки в опухолевую.
Частота возникновения рака эндометрия даже среди женщин, имеющих факторы риска, говорит о случайном возникновении условий для его развития. Можно думать о том, что на неблагоприятном фоне повышение уровня гонадотропинов может вызвать в неполноценных эпителиальных клетках эндометрия процессы, описанные выше, а именно – повышение уровня простагландинов, активизацию АТФаз, экспрессию гена Oct-4 и продукцию фактора транскрипции, изменение активности Dnmt , нестабильность митохондриальной ДНК и, в конце концов, может привести к запуску программы ремоделирования генома с активизацией генов, ответственных за автономное бесконтрольное размножение клетки, то есть к ее опухолевой трансформации.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Аникин И.В., Плисс Г.Б., Лиморенко А.Ю. // Вопросы онкологии 1998г._том 44._№1._с 126-130
2. Балаболкин М.И. Диабетология М._2000 г.
3. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза М._2002 г.
4. Бассалык Л.С., Кадагидзе З.Г., Кушлинский Н.Е. Простагландины и рак ВНИИМИ Серия: Онкология Вып 1._1988 г.
5. Берман Г.Б., Колуэл Б.В.//Репродуктивная эндокринология под ред. С.С.К.Йена и Р.Б.Джаффе: пер. с англ._М._1998._Т 1._с 212-238
6. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез СПб._2000 г.
7. Ванюшин Б.Ф. «Химия и жизнь – XXI век»
8. Гвоздев В.А. Регуляция активности генов, обусловленная химической модификацией (метилированием) ДНК 1999 г .
9. Дейчман Г.И.// Биохимия._2000._том 65._вып 1._с 92-111
10. Йен С.С.К.//Репродуктивная эндокринология под ред. С.С.К.Йена и Р.Б.Джаффе: пер. с англ._М._1998._Т 1._с 53-108
11. Копнин Б.П. Основные свойства неопластической клетки и базовые механизмы их возникновения.
12. Кэтт К.Дж., Пирс Дж.Дж.// Репродуктивная эндокринология под ред. С.С.К.Йена и Р.Б.Джаффе: пер. с англ._М._1998._Т1._с 109-159
13. Лихтенштейн А.В., Киселева Н.П.// Биохимия._2001._том 66._с 293-317
14. Назаренко С.А.// Эволюционная биология. Материалы II Международной конференции «Проблемы вида и видообразования» Томск._2002._Т2._с 82-93
15. Панков Ю.А. Лептин в регуляции нейроэндокринной системы. III Всероссийская научн.-практ. конф. «Актуальные проблемы нейроэндокринологии»._М._6-7 окт. 2003г .
16. Прохорчук А.В., Рузов А.С. Метилирование генома и его роль в фукнкционировании эукариотического организма.
17. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология М._1977 г.
18. Стайн Д.М., Грембах М.М.// Репродуктивная эндокринология под ред. С.С.К.Йена и Р.Б.Джаффе: пер. с англ._М._Т1._с 422-530
19. Терещенко И.В. // Проблемы эндокринологии._2001._т 47._№ 4._с 40-46
20. Черезов А.Е. Общая теория рака: тканевой подход._М._Изд МГУ._1997 г.
21. Щеплягина Л.А., Коваленко Т.В., Зернова Л.Ю., Могилевская Н.А.// Российский педиатрический журнал._2005._№ 4._ с 33-36
22. Agorastos T.,Bontis J., Vakiani A. Gynecologic Oncology 65, 102-104(1997)
23. Barritt JA, Brenner CA , Cohen J. Matt DW. Mol Hum Reprod. 1999 Oct; 5(10): 927-33
24. Costello J.F., Plass C. J. Med Genet 2001; 38: 285-303
25. Dabizzi S., Noci I., Borri P., Borrani E., Giachi M., Balzi M., Taddei GL., Marchionni M., Scarselli GF., Arcangeli A. Cancer Res. 2003 Jul 15; 63(14): 4281-6
26. Faquin WC., Fitzgerald JT., Lin MC., Boynton KA., Muto MG., Mutter GL. Am J Clin Pathol. 2000 Apr; 113(4): 576-82
27. Fields M., Shemesh M. Biol Reprod 71, 1412-1418 (2004)
28. Gibson TC, Kubisch HM, Brenner CA. Mol Hum Reprod. 2005 Nov; 11(11): 785-9
29. Grenache DG, Moller KA, Groben PM. Am J Clin Pathol. 2004 May; 121(5): 748-53
30. Grundker C ., Emons G . «ГнРГ – механизм действия»
31. Hakelien AM, Landsverk HB, Robl JM, Skalhegg BC , Collas P. Nat Biotechnol. 2002 May; 20(5): 460-6
32. Hsieh RH, Tsai NM, Au HK, Chang SJ, Wei YH, Tzeng CR. Fertil Steril 2002 May; 77(5) 1012-7
33. Hsieh RH, Au HK, Yeh TS, Chang SJ, Cheng YF, Tzeng CR. Fertil Steril 2004 Mar; 81 Suppl 1: 912-8
34. Jablonka E., Lamb M.J. J. Evol. Biol. 11. 159-183 (1998)
35. Ji Q, Chen P, Aoyoma C, Lin P. Mol Cell Probes. 2002 Aug; 16(4): 269-75
36. Jodoul P, Donnez J. Fertility and Sterility 2003. № 6. Vol 80. p 1315-1322
37. Katsuyama M, Fan CY, Arakawa N, Nishinaka T, Miyagisgi M, Taira K, Yabe-Nishimura C. Biochem. J.(2005) 386 (255-261)
38. Kikyo N, Wade PA, Guschin D, Ge H, Wolffe AP. Science. 2000 Sep 29; 289 (5488): 2360-2
39. Lee SH, Han JH, Cho SW, Cha KE, Park SE, Cha KY. Fertil Steril. 2000 May; 73(5): 1001-5
40. Lin J, Lei ZM, Lojun S, Rao CV, Satyaswaroop PG, Day TG. J. Clin Endocrinol Metab. 1994 Nov; 79(5): 1483-91
41. Monti M, Garagna S, Redi C, Zuccotti M. Mol Reprod Dev. 2006 Feb 22;
42. Mukherjee D, Manna PR, Bhattacharya S. Eur J Endocrinol 1994 Jul; 131(1):103-8
43. Newbold RR, Bullock BC , McLachlan JA. Cancer Research, Vol 50, Issue 23, 7677-7681 (1990)
44. Nordhoff V, Hubner K, Bauer A, Orlova I, Malapetsa A, Scholer HR. Mamm Genome. 2001 Apr; 12(4): 309-17
45. Nowak-Markwitz E, Jankowska A, Szczerba A, Andrusiewicz M. Eur J Gynaecol Oncol. 2004; 25(3): 351-4
46. Santos A, Dean W. Reproduction V.127, № 6, p 643-651, 2004
47. Santos TA, El Shourbady S, St John JC. Fertil Steril. 2006 Mar; 85(3): 584-91
48. Sawitzke AL, Odell WD. Acta Endocrinol (Copenh). 1991 Mar;124(3): 322-30
49. Shemesh M, Reidman S, Gurevich M, Stram Y, Fields M, Shore LS. Jurnal of physiology and pharmacology 1996, 47, 2, Suppl.1, 15-27
50. Simonsson S, Gurdon J. Nature Cell Biol. 6, 984-990 (2004)
51. Stocco C, Callegari E, Gibori G. Endocrinology (2001) 142: 4158-61
52. Tai M.-H., Chang C.-C., Olson L.K., Trosko J.E. Carcinogenesis 2005 26(2):495-502
53. Taranger C.K., Noer A., Sorensen A.L., Hakelien A.-M., Boquest A.C., Collas P. Mol Biol Cell. 16, Issue 12, 5719-5735 December 2005
54. Wang Y, Liu VW, Xue WC, Tsang PC, Cheung AN, Ngan HY. Gynecol Oncol. 2005 Jul; 98(1): 104-10
55. Wang Y, Liu VW, Tsang PC, Chiu PM, Cheung AN, Khoo US , Nagley P, Ngan HY. Int J Gynecol Cancer. 2006 Jan-Feb; 16, Suppl 1: 259-66
56. Whitchouse I, Stockdale C, Flaus A, Szczelkun MD, Owen-Hughes T. Molecular and Cellular Biology. March 2003, p 1935-1945, Vol.23, № 6
57. Xiong Y, Dowdy SC, Xue A, Shujuan J, Eberhardt NL, Podratz KC, Jiang SW. Gynecol Oncol. 2005 Mar; 96(3): 601-9
58. Ziecik AJ, Derecka-Reszka K, Rzucidlo SJ. J Physiol Pharmacol. 1992 Dec; 43(4 Suppl 1): 33-49
