"О наружном эндометриозе"
Как известно, эндометриозом называется появление в различных органах участков ткани, сходных по строению со слизистой оболочкой матки и подвергающихся циклическим изменениям соответственно менструальному циклу (как правило, без десквамации). При наружном эндометриозе эти участки появляются на внутренних половых органах женщины: маточных трубах, яичниках, связочном аппарате матки и близлежащей брюшине.
Одной из причин появления наружного эндометриоза считается ретроградный заброс в брюшную полость жизнеспособных клеток эндометрия, отторгнувшихся во время менструации, и дальнейшей их имплантации на брюшину и окружающие органы (при условии проходимости маточных труб).
Но, как известно, геморрагический характер перитонеальной жидкости обнаруживается при лапароскопии у каждой женщины с двухфазным менструальным циклом [1]. Живые клетки эндометрия в перитонеальной жидкости обнаружены у 70% женщин. Ретроградное поступление менструальной крови характерно для здоровых женщин и, вероятно, представляет собой обычное явление, эндометриоз же развивается не у всех женщин [21].
Микроскопически главную особенность эндометриоидной гетеротопии составляет эпителий и цитогенная строма, идентичные эндометрию. Отмечено, что в очагах эндометриоза имеет место низкий апоптоз и высокая пролиферативная активность [21]. Далее, отмечено, что спонтанный апоптоз снижается и в эндометриальных железах у женщин с эндометриозом на протяжении секреторной и ранней пролиферативной фазы цикла [11]. Отмечено также, что эндометрий здоровых женщин восприимчив к апоптозу в большей степени, чем эндометрий женщин, страдающих эндометриозом. Это означает, что тот эндометрий, что отделился во время менструации, может быть способным к выживанию и имплантации за пределами матки [10]. Показано, что регулятор пролиферации антионкоген, ген-супрессор р53 практически не экспрессируется в эндометриоидных образованиях [6]. Также показано, что очаги эндометриоза характеризуются высокой экспрессией онкобелка c-myc [21] и в эктопическом эндометрии увеличена экспрессия маркера-ингибитора апоптоза bcl-2 [13].
Таким образом, учитывая вышеизложенное, можно думать о том, что при эндометриозе в секреторную фазу цикла по какой-то причине не происходит физиологического запуска процесса апоптоза в клетках эндометрия и сохраняется его высокая пролиферативная активность.
В эндометрии как гормонозависимой ткани стимулом, повышающим его пролиферативную активность, является эстрадиол. Но при исследовании содержания гормонов в крови больных эндометриозом каких-либо закономерностей не выявлено, в частности, не выявлена гиперэстрогенемия. Но выявлено снижение базального уровня прогестерона [21]. Бесплодие – частый спутник эндометриоза. Хотя частота синдрома лютеинизации неовулировавшего фолликула у фертильных женщин и у больных эндометриозом одинакова и ановуляция как причина бесплодия при эндометриозе в настоящее время отвергается, считается, что даже при двухфазном цикле имеет место задержка трансформации пролиферативного эндометрия в секреторный. Характерно так называемое бесплодие «неясного» генеза, то есть при проходимых трубах, овуляторных циклах, фертильной сперме и положительном тесте пенетрации [21]. Отмечается отсутствие экспрессии у всех женщин с эндометриозом специфического интегрина (avb3 витронектин рецептор), в норме появляющегося на поверхности эндометрия после 19 дня менструального цикла [15]. Также у женщин с «неясным» бесплодием отмечается отсутствие в клетках железистого эпителия в секреторную фазу систем канальцев, а также снижение содержания гликогена и отмечено незначительное увеличение митохондрий [2].
Таким образом, учитывая вышеизложенное, можно думать о том, что при эндометриозе, несмотря на двухфазный овуляторный менструальный цикл, по какой-то причине не происходит физиологической трансформации пролиферативного железистого эпителия в полноценный секреторный.
Как известно, в очагах эндометриоза обнаружена ароматаза цитохрома Р450 и ее мРНК, что предопределяет поразительно высокий уровень подъема ароматазной активности в этой ткани [3,9,14]. Более того, ароматаза цитохрома Р450 и ее РНК экспрессируется также и в эутопическом эндометрии у больных эндометриозом и в пролиферативную, и в секреторную фазу цикла. В эндометрии же нормально менструирующих женщин без гинекологических заболеваний ни ароматаза цитохрома Р450, ни ее РНК не определялись ни в пролиферативную, ни в секреторную фазу [3,14]. Как известно, ароматаза конвертирует эндогенные андрогены в эстрогены. Это может означать, что хотя ген ароматазы в нормальной эпителиальной клетке эндометрия присутствует, но по какой-то причине экспрессии ароматазы не происходит. Экспрессия ее появляется при эндометриозе, причем как в слизистой матки, так и в очагах. Стимулом экспрессии может быть как плюс-сигнал, то есть появление какого-либо цитокина или иного агента, так и минус-сигнал, то есть отсутствие какого-либо агента, в норме постоянно присутствовавшего либо в микроокружении клетки, либо в ней самой. Отмечено, что в норме концентрация прогестерона внутри клеток существенно превышает количество прогестеронсвязывающих мест. Кроме того, содержание рецепторов к прогестерону в фолликулярную и периовуляторную фазы достоверно превышает количество рецепторов к эстрогенам и только в середине лютеиновой фазы концентрация рецепторов становится одинаковой. В цитоплазме в течении цикла содержание рецепторов к прогестерону в 4,5 раза превышает таковые в ядерном пуле клетки [8]. Существуют данные о достоверном снижении содержания рецепторов прогестерона и эстрогенов при эндометриозе по сравнению с нормальным эндометрием, кроме того, рецепторы прогестерона эндометриоидной ткани неактивны. Также отмечается потеря циклических изменений экспрессии рецепторов у женщин, страдающих эндометриозом [12,21].
Как известно, продукция рецепторов к эстрогенам и прогестерону стимулируется эстрогенами. В эксперименте при удалении из микроокружения клетки эстрогенов запускается процесс апоптоза. Но теоретически можно предположить, что при отсутствии эстрогенов количество рецепторов к ним не может опуститься до нуля, так как при возобновлении гормонального сигнала необходимо какое-то количество рецепторов для того, чтобы гормон начал воздействовать на клетку.
Можно предположить, что снижение в эпителиальных эндометриальных клетках количества и активности рецепторов прогестерона, особенно их ядерного пула,а также соотношение их с рецепторами к эстрогенам может быть причиной экспрессии ароматазы. Иначе говоря, можно думать о том, что эндометриоидная клетка как бы переходит на ауторегуляцию своей пролиферативной активности. Отмечено, что при раке эндометрия, когда так же экспрессируется ароматаза, ароматаза преимущественно обнаруживается в стромальных клетках [17,19], а при эндометриозе – в эпителиальных [14]. Как известно, рак – это злокачественная опухоль из эпителиальных клеток. Можно думать о том, что патологически измененная раковая клетка эпителия эндометрия не в состоянии экспрессировать собственную ароматазу для поддержания своей высокой пролиферативной активности и каким-то образом для этого экспрессируется ароматаза стромальных клеток. При эндометриозе же высокая пролиферативная активность нормальной эпителиальной клетки эндометрия поддерживается экспрессией собственной ароматазы, так как выявлена корреляция между активностью ароматазы и уровнем рецепторов к эстрогенам [5].
Отмечено, что у больных эндометриозом возникают хаотические пиковые выбросы фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ), их повышенная секреция [21]. Активность ароматазы также коррелирует с концентрацией ЛГ в крови больных [4]. Как известно, в норме содержание ЛГ в гонадотрофах гипофиза в раннюю фолликулярную фазу снижено, затем оно постепенно повышается до момента овуляции с последующим резким падением. Содержание ЛГ не обязательно коррелирует с секреторной активностью гонадотрофов. Иначе говоря, выброс ЛГ перед овуляцией не зависит от секреторной активности гонадотрофов, а является результатом высвобождения гормона из клеточного депо, созданного во время предшествовавшей фолликулярной фазы. Хаотические выбросы ЛГ и повышенный его уровень при эндометриозе не позволяют создать достаточный запас гормона в гонадотрофах, поэтому полноценного выброса ЛГ перед овуляцией не происходит, и даже если овуляция и происходит, то далее не происходит развития полноценного желтого тела.
Как известно, синтез и секреция ЛГ зависит от импульсной секреции аркуатным ядром гипоталамуса гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), который, в свою очередь, зависит от тормозящего влияния гипоталамических опиоидных пептидов. ЛГ стимулирует секрецию опиоидных пептидов, таким образом, формируется своеобразный импульсный генератор в системе гипофиз-гипоталамус (подробнее см. «О регуляции…» рис 1). С другой стороны, секреция опиоидных пептидов стимулируется дофамином, секреция которого, по принципу отрицательной обратной связи, подавляется опиоидными пептидами.
Согласно этой схемы, повышенная секреция ГнРГ и, соответственно, ЛГ, может быть в результате снижения секреции опиоидных пептидов. Если бы дело было в изолированном снижении уровня опиоидных пептидов, то был бы разблокирован дофамин. Но при эндометриозе отмечается гиперпролактинемия [21], что может быть объяснено лишь снижением уровня дофамина в гипоталамусе. Именно это снижение может привести и к гиперпролактинемии и к снижению уровня опиоидных пептидов.
Отмечено, что уровень катехоламинов в моче у больных эндометриозом, по сравнению с содержанием их в моче здоровых женщин, достоверно снижен, что свидетельствует о снижении резервных возможностей симпатико-адреналовой системы. До 86% женщин с генитальным эндометриозом страдают вегетативными нарушениями. Больные имеют низкий порог болевой чувствительности. Некоторые неблагоприятные характерологические особенности личности считаются факторами, предрасполагающими к развитию эндометриоза [21].
Известно, что в любой популяции неинбредных организмов существуют особи с различной резистентностью к гипоксии: высокоустойчивые и низкоустойчивые. Индивидуальные различия человека и животных по чувствительности к гипоксии выявляются не только по реакции мозга, но и других органов. Индивидуальные особенности в реакции на гипоксию, оцениваемые по изменениям различных функциональных параметров, сохраняются не только на организменном и тканевом, но и на клеточном уровнях. Все это предполагает различную организацию метаболизма, в том числе и энергетического, у двух фенотипов организмов, что подтверждено данными о кинетических свойствах митохондриальных ферментов. Различия в свойствах митохондриальных ферментных комплексов в тканях высокоустойчивых и низкоустойчивых организмов коррелируют с различиями в работе ведущих энергозависимых функциональных систем и являются причиной индивидуальных особенностей их общего функционально-метаболического статуса. Так, например, низкоустойчивые организмы в нормоксических условиях отличаются от высокоустойчивых повышенной возбудимостью и истощаемостью возбудительного процесса, повышенным тонусом и сниженной мощностью симпатико-адреналовой системы, высокой возбудимостью ЦНС и т.д. Все это позволяет рассматривать низкоустойчивые организмы как группу «риска», обладающие склонностью к развитию заболеваний, связанных с нарушением углеводного и жирового обмена. В настоящее время установлено, что, помимо фенотипических, существуют генетически обусловленные дефекты митохондриальных ферментов, являющиеся причиной многих врожденных полисистемных заболеваний [7].
Итак, на основании всего вышеизложенного можно думать о том, что фенотипически или генетически обусловленные митохондриальные дисфункции приводят к формированию слабой симпатико-адреналовой системы со сниженной мощностью, повышенной возбудимостью и быстрой истощаемостью. Снижение уровня дофамина как агента этой системы приводит к снижению уровня опиоидных пептидов в гипоталамусе. Этим можно объяснить низкий болевой порог у больных эндометриозом, а также то, что у значительного числа больных «минимальный» эндометриоз проявляется выраженной альгодисменореей. Низкий уровень опиоидных пептидов обеспечивает повышенный выброс ГнРГ и, как следствие, увеличение секреции и хаотические выбросы ЛГ. Это, в свою очередь, приводит, при овуляторном цикле, к формированию неполноценного желтого тела. Низкий уровень прогестерона и дисбаланс стероидов в клетках эндометрия приводит к экспрессии ароматазы в эпителиальных клетках и не позволяет им трансформироваться в полноценный секреторный эпителий, что можно считать причиной бесплодия при эндометриозе. В результате не происходит запуска апоптического процесса, пролиферативная активность остается на высоком уровне. Иначе говоря, клетка переходит на ауторегуляцию и обретает повышенную выживаемость. После менструального отторжения, попадая в результате ретроградного заброса через маточные трубы в брюшную полость, клетки сохраняют длительное время способность прикрепляться к брюшине, чему способствует значительно повышенная экспрессия на таких клетках молекул Е-кадгерина [16]. В случае прикрепления эндометриальных стромальных и эпителиальных клеток к поверхности брюшины минимум через 18-24 часа наблюдается инвазия клеток стромы эндометрия через мезотелий [20], чему способствует повышенная концентрация матриксных металлопротеиназ-9 [18].Результатом является формирование эндометриоидного очага. Складывается впечатление, что такой механизм в состоянии поддерживать хронический, прогрессирующий и рецидивирующий характер течения эндометриоза. Но, как известно (видимо, при благоприятных условиях), в ряде случаев эндометриоза возможно самоизлечение.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Алиханова З.М.// Акуш. и гинек._ 1991_ № 9._ с. 3-6.
2. Беляева Л.А.//Акуш. и гинек._1984_№5_с 508.
3. Берштейн Л.М., Ковалевский А.Ю., Ларионов А.А., Максимов С.Я., Волков О.Н.//Акуш. и гинек._ 2001_№ 4_ с 9-11
4. Берштейн Л.М., Чернобровкина А.Е., Гамаюнова В.Б. и др // Вопр. онкол. _ 2003. _ Т. 49 (1)._с. 55-59
5. Бочкарева Н.В.// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2003_ т. 2_ №1_ с 57-60.
6. Кудрина Е.А., Иценко А.И., Гадаева И.В., Шадыев А.Х., Коган Е.А.//Акуш. и гинек._ 2000_ №6_ с 24-27
7.Лукьянова Л.Д.//Дизрегуляционная патология _под ред.Г.Н.Крыжановского._М._2002_с 188-215.
8. Побединский Н.М., Балтуцкая О.И., Омельяненко А.И.//Акуш. и гинек._2000_№3_с 5-8.
9. Bulun S.E., Yang S., Fang Z., Gurates B., Tamura M., Sebastian S.// Ann NY Acad Sci_ 2002_ Mar; 955: 75-85
10. Gebal H.M., Braun D.P., Tambur A., Frame D., Rana N., Dmowski W.P.// Fertility & Sterility. 1998.-Vol.69.-№6.- p 1042-1047
11. Harada T., Teracawa N.//in: Minaguchi H., Sugimoto ПРО (eds) Endometriosis todey, Now York: Parthenon, 1997: 1448
12. Higuchi T., Kanzaki H.,Iwai M. et al. Fertil Steril 1995; 63: 52-7.
13. Jones R.K., Searle R.F., Bulnier J.N. Hum Reprod 1998; 13: 3496-502.
14. Kitawaki J., Kusuki I. , Koshiba H. et al. Fertility and sterility, vol.72,No.6, dec. 1996, p. 1100-1106.
15. Lessey B.A., Castelbaum A.J., Sawin S.W. et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994, 79 (2). 643-649.
16. Оta H., Tanaka T. J. Obstet. Gynaecol. Res., 1997, 23 (5). 485-491.
17. Sasaki H. Nippon Sanka 1993; 45(9): 763-765
18. Szamatowicz J., Laudanski P., Tomaszewski I. //Hum Reprod 2002 Feb; 17(2): 284-288
19. Watanabe K., Sasano H., Harada N., et al. Am J Phatol 1995; 146(2): 491-500.
20. Witz C.A., Dechaud H., Montoya-Rodriguez I.A., Thomas M.R., Nair A.S., Centonze V.E., Schenken R.S.//Ann NY Acad Sci 2002 Mar; 955: 296-307
21. Ресурсы Интернета .
