Дмитрий Марфунин
"О синдроме Гудпасчера"
25 августа 2016 года
Как известно, синдром Гудпасчера – это редкое аутоиммунное заболевание, характеризуемое образованием аутоантител к базальным мембранам почечных клубочков и легочных альвеол и проявляющееся легочным кровотечением и быстро прогрессирующим гломерулонефритом. Антитела признают так называемый антиген Гудпасчера – неколлагеновый (NC1) домен альфа3 цепи типа IV коллагена [α3(IV)NC1] [4,9,12]. Никакие мутации не были найдены в гене COL4A3, который кодирует α3(IV)NC1 [13]. Доступность α3NC1 эпитопов ограничена близостью к α4NC1 и α5NC1 подгруппам [7]. Повреждение области α3(IV)NC1 разрушает эпителиальные функции и целостность [3]. Антитела депонируются в линейном образе вдоль гломерулярной базальной мембраны [9], образуя полулуния, состоящие из эпителиальных клеток капсулы и макрофагов [1].
Как известно, у здоровых людей также обнаружены естественные аутоантитела против гломерулярной базальной мембраны, антигенная специфичность естественного антитела та же самая, что и у пациентов синдрома Гудпасчера, титры и авидность были ниже, чем у пациентов. Наличие естественного антитела в нормальной человеческой сыворотке составляет около 0,5% полных фракций IgG [4]. Все это позволяет думать о том, что иммунной системе известен этот антиген независимо от того, скрытый он или открытый в почке. А если иммунная система может продуцировать антитела на этот антиген и в состоянии здоровья, можно думать о том, что они образуются по какой-то физиологической причине.
Антиген Гудпасчера экспрессирован в нормальном человеческом тимусе [9,11]. Экспрессия его была поддающейся обнаружению, и он экспрессирован специфически в тимусных эпителиальных клетках [9]. α3 и α5 коллагена IV типа синтезируются тимусными клетками около телец Гассаля (HВs). Тимусное распределение α3 и α5 цепей атипичное, сначала они проявляются без базальных мембран, а затем они локализуются вокруг HBs [11].
HBs структурно организованы из ретикуло-эпителиальных клеток, которые обычно переносят гипертрофию до их включения во внешний слой HBs [2]. HBs ни в коем случае не слабая популяция клеток. Они переносят жизненный цикл и показывают изменения в размере во время тимусной инволюции и реконструкции [6]. Ретикуло-эпителиальные клетки HBs являются метаболически очень активными, экспрессируют многие важные сигнальные молекулы на высоком уровне и имеют обширные цитоплазматические отростки, которые связываются с клетками, смежными в тимусном мозговом веществе – Т клетки, некоторые из которых переносят апоптоз, обильные В клетки, которые носят маркеры активации, макрофаги, дендритные клетки, интердигитальные клетки, клетки Лангерганса и т.д. [2,11]. Они также участки сильной экспрессии IL-7, TGF-β и Fas. Эти особенности предполагают специфические роли HBs в тимусном Т клеточном развитии [11]. У клеток HBs может быть активная иммунологическая функция [6]. HBs важные функциональные компоненты сети ретикуло-эпителиальных клеток тимуса, которые предоставляют развивающимся тимоцитам паракринными и юкстакринными сигналами гарантию их функционального созревания [2].
В HBs продемонстрирован IgG и секреторный компонент. Клетки HBs не имеют грубого цитоплазматического ретикулума и вряд ли представляют участки первичной продукции Ig. Многие из клеток, содержащих Ig, являются стареющими или умирающими клетками, и наличие альбумина предполагает пассивное поглощение. Активный транспорт через клеточную мембрану также возможен, так как клетки HBs показывают рецептор клеточной мембраны для части Fc IgG и у клеток HBs есть фагоцитарные свойства [6].
Иммуноглобулины в HBs согласуются с продукцией иммуноглобулинов клетками в тимусной паренхиме. Секреция IgG медуллярными плазматическими клетками (В клетками) указывает на возможность орган-специфического процесса. В клетки содержат цитоплазматический иммуноглобулин и были морфологически плазматическими клетками. Они составляют около 2% популяции тимусных клеток и встречаются в большом количестве в тимусной медулле. Была степень корреляции между наличием Igs и продукцией Igs плазматическими клетками в тимусной медулле. Распределение легких цепей в корпускулярных Igs подобно тому в Igs в медуллярных плазматических клетках, будучи преобладающе лямбда [6].
Исследования HBs определили существование групп ретикуло-эпителиальных клеток, связанных друг с другом десмосомами [2]. В заключительной стадии созревания зрелые медуллярные тимусные эпителиальные клетки теряют свои ядра, чтобы стать HBs и специфически экспрессировать десмоглеины 1 и 3. Данные ясно поддерживают аналогию терминальной стадии этих клеток и развития кератиноцита и указывают общие черты между HBs и зернистой (внешняя часть HBs) и роговой (внутренняя часть HBs) стадией кератиноцитов эпидермиса [10].
Как известно, кератиноциты эпидермиса соединяются между собой десмосомами, а к базальной мембране прикрепляются полудесмосомами. Если их отделить от базальной мембраны, они прекращают пролиферировать и начинается процесс созревания или кератинизиции, то есть клеточной смерти (кератинизация кератиноцитов эпидермиса расценивается как специфический апоптоз).
Продукция α3(IV)NC1 внешними клетками HBs, а также продукция близлежащими В клетками специфического IgG и появление его в ретикуло-эпителиальных клетках HBs предполагает активное участие В клеток в запуске процесса кератинизации ретикуло-эпителиальных клеток HBs, так как α3(IV)NC1 участвует в соединении нитей кератина между собой, а появляющиеся в этот момент десмоглеины участвуют в связывании десмосом, к которым прикрепляются цитокератиновые филаменты. Все вместе позволяет думать о том, что В клетки могут являться инициатором возникновения и формирования HBs .
В клубочках почек существует два вида эпителиальных клеток – подоциты (или висцеральные эпителиальные клетки), расположенные вокруг капилляров, и париетальные эпителиальные клетки, которые выстилают изнутри внешнюю стенку капсулы. Обращает на себя внимание то, что α3(IV), α4(IV) и α5(IV) цепи синтезируются исключительно подоцитами [5,8], а важную роль в процессе образования полулуний играют париетальные эпителиальные клетки при активации подоцитов [1].
В случае синдрома Гудпасчера складывается впечатление, что α3(IV)NC1, продуцируемый висцеральными эпителиальными клетками (подоцитами), как бы используется для запуска процесса кератинизации париетальных клеток. То есть умирающие в конце своего жизненного срока париетальные клетки не претерпевают обычный апоптоз, а переносят кератинизацию, как в HBs или эпидермисе. Иначе говоря, при синдроме Гудпасчера можно думать о смене вида апоптоза у париетальных клеток гломерулы.
Известно, что первый пик заболеваемости приходится на возраст примерно в 30 лет [13]. Известно также, что в это время регистрируется интенсивная инволюция тимуса. Отмечено также, что HBs увеличивались со степенью инволюции тимуса и уменьшались, когда инволюция стала полной. В-клеточная популяция, специфическая для тимуса, увеличивалась во время инволюции [6]. Можно думать о том, что количество IgG также возрастало в это время.
Но известно, что инволюция тимуса происходит у каждого человека, а частота заболеваемости синдромом Гудпасчера 1:1000000 [8]. Обнаружено, что естественное аутоантитело IgG у здоровых людей имело преобладающе IgG2 и IgG4 изотипы, в то время как у больных они были главным образом IgG1 и IgG4 [4] (по другим данным IgG1 и IgG3 [8]). Можно предположить, что в случаях заболевания синдромом Гудпасчера при резком повышении синтеза аутоантител во время выраженной инволюции тимуса в редких случаях могло бы происходить переключение на синтез других подтипов IgG.
Итак, на основании вышеперечисленных фактов и умозаключений можно предположить, что синдром Гудпасчера мог бы быть результатом редкого случая переключения подгрупп IgG при резком увеличении его синтеза В клетками во время выраженной инволюции тимуса, что могло бы привести к смене вида апоптоза у париетальных клеток почечного клубочка.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Козловская Н.Л., Коротчаева Ю.В. Проект национальных рекомендаций по диагностике и лечению гломерулонефрита, обусловленного антителами к гломерулярной базальной мембране (с-м Гудпасчера) 2014
2. Bodey B, Bodey B Jr, Siegel SE, Kaiser HE. In Vivo. 2000 May-Jun; 14(3): 407-18
3. Chan AL, Louie S, Leslie KO, Juarez MM, Albertson TE. Clinical Reviews in Allergy and Immunology 2011, Oct, 41:151-162
4. Cui Z, Wang H-y, Zhao M-h. Kidney International 2006 March 1, Vol 69, Issue 5, p 894-899
5. Heidet L, Cai Y, Guicharnaud L, Antignac C, Gubler M-C. Am J Pathol. 2000 Jun; 156(6): 1901-1910
6. Henry L, Anderson G. J Anat 1990, 168, p 185-197
7. Kang JS, Kashtan CE, Turner AN, Heidet L, Hudson BG, Borza DB. J Biol Chem 2007 Apr 6; 282(14): 10670-7
8. Pedchenko V, Vanacore R, Hudson B. Curr Opin Nephrol Hypertens 2011, May, 20(3): 290-296
9. Solama AD, Chaudhry AN, Ryan JJ, Eren E, Levy JB, Pusey CD, Lightstone L, Lechler RI. JASN 2001, Sep 1, vol 12 no 9 1908-1915
10. Wang X, Laan M, Bichele R, Kisand K, Scott HS, Peterson P. Front Immunol. 2012; 3: 19
11. Wong D, Phelps RG, Turner AN. Kidney International 2001, Nov, vol 60, issue 5, p 1777-1783
12. Zhang Y, Su SC, Hecox DB, Brady GF, Mackin KM, Clark AG, Foster MN . The Journal of Immunology 2008, Nov 1, vol 181, no 9, 6092-6100
13. Zhou X-J, Lv J-C, Zhao M-H, Zhang H. Am J Nephrol 2010; 32: 482-490