Дмитрий Марфунин
"О геморрое"
Как известно, в самой дистальной части желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в субмукозном пространстве анального отдела прямой кишки, существует специфическое сосудистое образование. Это образование представлено большими сосудистыми пространствами, артериовенозными анастомозами, гломусными системами, формирующими кавернозные или геморроидальные тельца, которые образуют три складки слизистой оболочки – так называемые анальные подушки (anal cushions). Эти сосудистые образования найдены у плодов и новорожденных и таким образом представляют физиологический феномен и ни в коем случае не указывают на патологию, а на важный функциональный компонент аноректального органа сдерживания [9, 17]. На протяжении анального субмукозного венозного сплетения веретенообразные, мешкообразные или извитые дилатации ограничены более нижней половиной анального канала [15]. Показаны структурные предпосылки для блокады венозного оттока. В субмукозном и субэпителиальном слое аноректума присутствует много расширенных вен, которые часто связаны с соседними венами. Проксимальные части соединяющегося сосуда резко увеличиваются на некотором расстоянии от расширенной вены. Форма этих сосудов явно отражает их способность к набуханию. Блокада может быть осуществлена группами сосудистых гладкомышечных клеток (сфинктеров), которые после сокращения уменьшают внутриполостной диаметр сосуда венозного оттока, то есть существуют структурные предпосылки для блокады венозного оттока. В результате блокады венозного оттока эти вены расширяются, производя набухание анальных подушек [9]. Анальные подушки по содержанию больших сосудистых пространств напоминают эректильную ткань, и заполнение кавернозных сосудов – критичный компонент органа сдерживания и гарантирует газоводонепроницаемую изоляцию [2, 3, 9, 15].
Таким образом, на основании вышеизложенных фактов можно думать о том, что вышеописанная сосудистая система обладает эректильными свойствами и при определенных условиях под действием некоторых стимулов может набухать, увеличиваться в размерах и, в дополнение к внутреннему и внешнему анальным сфинктерам, герметично перекрывать просвет анального канала, то есть препятствовать прохождению содержимого прямой кишки.
Известно, что частота дефекации зависит от комплекса со-зависимых факторов, которые включают ректальное заполнение, ректальную чувствительность, общественные отношения и мотивационные поведения [6].
Известно также, что геморрой – сугубо человеческая болезнь, хотя анальные сосудистые подушки присутствуют и у животных. Так как человек – существо прямоходящее, можно думать о том, что к вышеперечисленным факторам присоединяется также и гравитационная составляющая.
Таким образом, сосудистые геморроидальные подушки присутствуют у всех людей от рождения и становятся симптоматическими, когда увеличиваются, воспаляются, тромбируются или выпадают [17]. Считается, что геморроидальная болезнь – последствие дистального смещения анальных подушек [3]. Распространенность геморроидальной болезни колеблется от 10 до 86%, в среднем 50% у людей старше 50 лет [9], с пиком распространения в возрасте 45-65 лет с последующим уменьшением после 65 лет [19]. На основе высокой распространенности некоторыми авторами высказывается мнение, что геморрой – нормальная часть человеческого тела, не болезнь, а признак старения, то есть у определенного числа людей будет геморрой в каждой возрастной группе независимо от наличия или отсутствия симптомов [16]. Так, 70% людей 30 лет возраста и старше показали увеличение анальных подушек, которое автоматически не связано с клиническими симптомами [1].
Главные теории патофизиологии геморроидальной болезни – патологическая дилатация вен внутреннего геморроидального венозного сплетения, патологическое растяжение артериовенозного анастомоза и пролапс подушек и окружающей соединительной ткани [20]. В настоящее время является наиболее принятой патофизиологическая теория, что анальные подушки ломают свою эластическую поддержку и становятся более чувствительными к увеличению давления от напряжения и к травме от твердого кала, с прогрессирующим нисходящим смещением [3, 27]. Но не очевидно, являются ли эти изменения аноректальной физиологии результатом наличия геморроя или причиной [20].
При геморрое наиболее последовательно продемонстрировано физиологическое расстройство – увеличенный максимум анального давления покоя [27]. Во время ректального растяжения в норме субъекты показывают расслабление во всех анальных каналах. 92% пациентов с невыпадающим геморроем и 40% с выпадающим не показали расслабления во внешнем анальном канале, даже когда расслабление встречается во внутреннем анальном канале [28]. Предположено, что внешний анальный сфинктер у больных с геморроем в состоянии увеличения тонического сокращения, что является причиной индуцирования гипертрофии мышцы [31]. Даже при молодом геморрое анальное давление значительно увеличено, но после успешного лечения возвращается к норме, показывая, что оно не играет патогенной роли, а вторично к застойным геморроидальным подушкам [3]. Отсутствие любых значительных различий в толщине внутреннего сфинктера между нормальными субъектами и пациентами с геморроем предполагает, что высокое анальное давление у больных с геморроем имеет сосудистое происхождение [29]. Анальное сопротивление у больных с геморроем связано с наполненным кровью геморроем непосредственно, а не с любым сопутствующим увеличением анального мышечного тонуса [3].
Давление покоя анальных подушек у больных с невыпадающим геморроем было намного более высоким, чем нормальное капиллярное и венозное давление и значительно выше, чем в норме. Аномально высокое давление в анальном канале у больных с геморроем может быть связано с увеличенным сосудистым давлением в анальных подушках [28]. Сообщено о корреляции между геморроидальной болезнью и увеличением калибра терминальных ветвей верхней ректальной артерии и артериального кровотока в них [1, 9]. Гиперплазия артериовенозной сети в пределах аноректальной субмукозной основы (corpus cavernous recti (CCR)) ведет к увеличенному сосудистому давлению в пределах геморроя, что могло бы объяснить увеличенный анальный тонус покоя, но гиперплазия сосудов не следует из-за увеличенного тонуса покоя, то есть гиперваскуляризация аноректума способствует росту геморроя вместо того, чтобы быть следствием геморроя [1]. Капиллярная плотность была более высокой в геморроидальной ткани, чем в норме [4].
Образование новых сосудов – важный феномен геморроидальной болезни, наряду с венозной дилатацией и артериовенозной коммуникацией [4]. У пациентов с геморроидальной болезнью в 54% геморроидальных сосудов присутствовал эндоглин, пролиферативный маркер неоваскуляризации, и его иммунная активность была заметна в венулах более 100 микрон диаметром [4, 9].
Эндоглин (CD 105) – трансмембранный добавочный рецептор для трансформирующего фактора роста-бета (TGFbeta), который преобладающе экспрессируется на ангиогенных кровеносных сосудах, вызывает состояние активации эндотелия и играет важную роль в ангиогенезе, стимулируя миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток [13, 21]. Внеклеточный домен эндоглина разделяет биологические свойства эндоглина, обнаружен в растворимой форме и появляется в больших количествах в целевых тканях [13].
Высказано мнение, что о геморрое можно думать как о локальном сосудистом расстройстве, и некоторые из изменений, наблюдаемые при этих поражениях, являются процессами, которые проявляются под влиянием тучных клеток в других участках. Замечено значительное увеличение тучных клеток в ассоциации с геморроем по сравнению с нормальной тканью от того же самого участка. Не было никакого различия между количествами тучных клеток при геморрое, показывающим больше хронических изменений, и от более острых стадий, то есть тучные клетки одинаково вовлечены в ранние и более поздние стадии геморроя [30]. Можно думать о том, что тучные клетки могут иметь отношение к инициации геморроя.
Показано, что, например, при атопическом дерматите тучные клетки были локализованы близко к эндотелиальным клеткам, стимулирование тучных клеток привело к экспрессии проангиогенных факторов и к инициации неоангиогенеза. Была отмечена сосудистая экспрессия эндоглина [14]. Отмечено также, что тучные клетки сами могут экспрессировать эндоглин [35]. Все это позволяет предположить, что тучные клетки могут быть инициатором неоангиогенеза в геморроидальных сосудистых подушках, приводящего к их увеличению и, как следствие, к развитию геморроя.
Диагнозы, ассоциированные с геморроем, разделяются на пять категорий: 1) болезни, связанные с диареей, 2) повреждения спинного мозга, 3) болезни, связанные с запором, 4) различные типы аноректальных болезней, 5) состояния, которые можно было считать проявлениями или осложнениями геморроидальной болезни непосредственно [3, 8]. Складывается впечатление, что симптомы геморроя проявляются после изменения скорости продвижения прямокишечного содержимого, причем как при увеличении ее (диарея), так и при уменьшении (запор). Если в случае диареи увеличение геморроидальных узлов можно было бы объяснить стремлением препятствовать чрезмерно быстрому продвижению содержимого по прямой кишке, то в случае запора снижение скорости продвижения содержимого и увеличение геморроидальных узлов, очевидно, не связаны причинно-следственными отношениями. Можно предположить, что и у увеличения узлов и у снижения скорости продвижения содержимого могла бы существовать одна общая причина.
Известно, что одной из причин снижения скорости транзита толстокишечного содержимого является так называемый синдром раздражения кишки (IBS) с преобладанием запора (IBS-C). Известно также, что нейромышечной функцией ЖКТ управляет кишечная нервная система (ENS), которая работает в полуавтоматическом режиме, и парасимпатические и симпатические нервные системы модулируют ее [6]. Так, парасимпатическая система (ацетилхолин) стимулирует сокращение мышечного слоя, а симпатическая (адреналин) расслабляет его. Показаны изменения активности автономной нервной системы у пациентов с IBS-C: доминирующий симпатический избыток (высокие уровни катехоламинов) и низкая парасимпатическая активность (более низкий вагусный тонус) [11, 24]. Реакция сокращения на ацетилхолин в толстой кишке с медленного транзита запором была значительно более слабой, а реакция расслабления на адреналин была более сильной, чем в норме. Отмечено, что толстая кишка с медленного транзита запором была более интенсивно иннервированной неадренергическими нехолинергическими ингибирующими нервами, чем нормальная толстая кишка [32].
Таким образом, при запоре прослеживается явное воздействие нервной системы, направленное на снижение скорости транзита кишечного содержимого по толстой кишке.
13-15% случаев запора происходит из-за аганглиоза сегмента толстой кишки при болезни Гиршпрунга [34]. Найдено увеличенное число тучных клеток в аганглиозных сегментах кишки, характерно расположенных вокруг нервов и кровеносных сосудов [18, 34]. Некоторые тучные клетки даже были присоединены к гипертрофическим нервным стволам. Так как в аганглиозных сегментах показано увеличенное содержание фактора роста нервов, высказано предположение, что тучные клетки – часть системы восстановления дефектов нервной системы кишки при болезни Гиршпрунга [18].
Так как при IBS-C количество тучных клеток в толстой кишке не отличается от нормы [22], (несмотря на изменение иннервации), но увеличено в геморрагических узлах, то можно предположить, что это также можно считать свидетельством воздействия нервной системы.
При исследовании кишечной слизистой оболочки обнаруживается ее пигментация, называемая «меланоз». Это происходит из-за депонирования гранул пигмента в макрофагах, расположенных в слизистой оболочке кишки. Депонирование пигмента обычно наблюдается в пределах толстой кишки, особенно во время исследований при запоре. Нет никакого депонирования пигмента в более проксимальной тонкой кишке. Хотя состояние носит название «меланоз», этот пигмент вообще не меланин, а липофусцин. Меланоз чаще всего обнаруживается во время исследования при продолжительном запоре, часто в сочетании с хроническим использованием антраценовых слабительных средства, и предполагается, что липофусцин получается непосредственно из антрахинонов, хотя присутствовала интенсивная аргентофильная реакция, самая типичная для меланиновой субстанции [10]. Но «часто» не означает «всегда», и это не объясняет появление пигментации у лиц с запором, не принимающих слабительных средств, содержащих антрахиноны.
Известно, что липофусцин увеличивается при усиленной функциональной активности органа. Известно также, что хиноны легко получаются окислением фенолов. Катехоламины как фенолы имеют хиноидный путь окисления, и наиболее легко в хиноны окисляется адреналин. Можно думать о том, что в данном случае появление пигментации липофусцином можно считать следствием повышенного уровня адреналина в кишечной стенке и подтверждением целенаправленного воздействия нервной системы на толстую кишку.
Отмечено, что у пациентов с IBS-C по сравнению с нормальным контролем и пациентами с IBS с диареей находили значительно высокие концентрации серотонина (5-НТ) в слизистой оболочке толстой кишки. 5-НТ является важным медиатором и паракринной молекулой и играет важную роль в регуляции физиологических функций в пределах ЖКТ, в частности, инициирует перистальтические рефлексы. 5-НТ синтезируется, хранится и секретируется энтерохромаффинными (ЕС) клетками. Энтероциты, которые экспрессируют транспортер серотонина (SERT), в значительной степени ответственны за завершение действия 5-НТ, удаляя его из интерстициального пространства. При IBS-C предполагается нормальный синтез 5-НТ, но снижение экспрессии SERT [6].
При другом заболевании толстой кишки, связанном с медленным толстокишечным транзитом, при хроническом запоре (СС), также отмечен увеличенный уровень 5-НТ. Причем в этом случае было увеличение синтеза и секреции 5-НТ, а уровень SERT был неизменным. Так или иначе, но при IBS-C и СС отмечалось увеличение 5-НТ доступности в собственной пластинке слизистой толстой кишки [5].
В опиатно вызванном запоре не обнаружено никаких различий в 5-НТ содержании, выпуске или репоглощении по сравнению с контролем, поэтому изменения 5-НТ могут предположить причинные следствия в IBS-C и СС. Изменение 5-НТ сигнализации не встречается в ответ на измененную функцию кишки, то есть запор как состояние не приводит к компенсационным изменениям в 5-НТ синтезе, выпуске или завершении сигнализации [5]. Количество и распределение ЕС клеток в тонкокишечной слизистой оболочке у пациентов IBS не показало значительных различий по сравнению с контролем, а количество 5-НТ, выпущенное ЕС клетками в тонкокишечной слизистой оболочке у пациентов IBS-C, было даже меньше, чем в норме [33].
Таким образом, при запоре складывается удивительная ситуация: с одной стороны, нервная система (через автономную нервную систему) целенаправленно подавляет сократительную активность мышечного слоя толстокишечной стенки, а с другой стороны, серотонинергическая система стимулирует эту активность. Так как в активации серотонинергической системы не прослеживается влияния нервной системы, можно предположить, что в данной ситуации имеет место один из многочисленных случаев проявления антагонизма нервной и лимфоидной ткани (обращает внимание, что экспрессия SERT также была снижена при язвенном колите [6]. (см. «О язвенном колите»).
Можно предположить, что при IBS-C и СС инициатором конфликта можно считать нервную систему, так как, во-первых, в результате все же развивается запор, а во-вторых, депонирование пигмента липофусцина было более интенсивным в слепой кишке и проксимальной толстой кишке [10], а преобладающий эффект 5-НТ на транзит приходится на нисходящую толстую кишку [6], то есть перистальтика блокируется в основном в проксимальных отделах толстой кишки, а стимулируется – в дистальных.
Известно, что в результате реакции брожения пищевых волокон в толстой кишке продуцируется короткоцепочечные жирные кислоты. Интересно, что динамика концентрации этих жирных кислот в содержимом толстой кишки практически совпадает с изменением интенсивности липофусциновой пигментации слизистой толстой кишки: с максимумом в слепой кишке и прогрессивным снижением концентрации в дистальном направлении [7]. Наиболее значимая из этих жирных кислот – масляная кислота (см. «О язвенном колите»).
Масляная кислота после присоединения натрия становится бутиратом натрия. Это диетический компонент, он обнаруживается в таких продуктах, как сыр и молоко. Он также продуцируется в больших количествах в результате брожения в толстой кишке. Обнаружено, что бутират натрия вызывал активность пероксисомным пролифератором активируемого рецептора-гамма (PPAR-гамма) коактиватора 1альфа (PGC-1альфа) [12]. PGC-1 семейство транскрипционных коактиваторов регулирует глюкозы, липидов и митохондриальный окислительный метаболизм [23]. PGC-1альфа является транскрипционным коактиватором, который регулирует разнообразные аспекты энергетического метаболизма косвенно с несколькими факторами транскрипции, например, с эстроген-связанным рецептором-альфа, ядерным дыхательным фактором-1 и -2, PPAR-альфа и –дельта и тиреоидного гормона рецептором [12, 23].
PGC-1альфа экспрессия наблюдалась в некоторых мозговых областях и типах нейронных клеток и он играет критическую роль в поддержании нейронного здоровья. PGC-1альфа присутствует в NPY-экспрессирующих нейронах дорсомедиального гипоталамического ядра, также экспрессирован в GABAэргических нейронах и в кальций/кальмодулин-зависимая протеинкиназа II альфа-позитивных нейронах [23].
PGC-1альфа является молекулярной связью между транскрипционной дисрегуляцией и митохондриальной дисфункцией в мозге. Анализ генной экспрессии тканей от пациентов с болезнью Хантингтона показал разрушение PGC-1альфа регулирующего пути [26]. Экспрессия PGC-1альфа уменьшена в мозге людей с болезнью Альцгеймера как функция тяжести деменции [25]. Дисрегуляция PGC-1альфа пути была вовлечена в болезнь Паркинсона [ 23 ]. Все это свидетельствует о важности значения PGC-1альфа для нормальной функции мозга, а также о роли бутирата натрия в стимуляции активности PGC-1альфа. Можно предположить, что ингибирующее воздействие нервной системы на моторику ЖКТ, в частности, на проксимальные отделы толстой кишки, может производиться с целью задержки транзита кишечного содержимого и увеличения поступления в циркуляцию продуцируемого в нем бутирата натрия.
Итак, на основании вышеизложенных фактов и умозаключений можно предположить, что определенная часть случаев геморроидальной болезни могла бы быть результатом воздействия нервной системы на проксимальные отделы толстого кишечника и геморроидальную сосудистую сеть с целью снижения скорости транзита кишечного содержимого и увеличения поступления в циркуляцию продуцируемого в нем бутирата натрия, необходимого для нормального функционирования ЦНС.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Aigner F, Bodner G, Gruber H, Conrad F, Fritsh H, Margreiter R, Bonatti H. J Gastrointest Surg 2006; 10: 1044-1050
2. Bruch HP, Roblick UJ. Chirurg 2001 Jan; 72(6): 656-9
3. Chauhan A, Thomas S, Bishnoi PK , Hadke NS . Dig Surg 2007; 24: 28-32
4. Chung YC, Hou YC, Pan AC. Eur J Clin Invest 2004 Feb; 34(2): 107-12
5. Costedio MM, Coates MD, Brooks EM, Glass LM, Ganguly EK, Blaszyk H, Ciolino AL, Wood MJ, Strader D, Hyman NH, Moses PL, Mawe GM. Am J Gastroenterol 2010 May; 105(5): 1173-1180
6. Crowell MD. Br J Pharmacol 2004 Apr; 141(8): 1285-1293
7. Cummings JH, Pomare EW, Branch HWJ, Naylor CPE, MacFarlane GT. Gut 1987, 28, 1221-1227
8. Delco F, Sonnenberg A. Dis Colon Rectum 1998 Dec; 41(12): 1534-41
9. Engelhardt V, Lametschwantner A, Bohler V, Wienert V. Phlebologie 2010; 39: 12-17
10. Freeman HJ. World J Gastroenterol 2008 July 21; 14(27): 4296-4299
11. Fugala A, Mazur M, Jablonski K, Madroszkiewicz D, Ciecko-Michalska I, Thor PJ. Folia Med Cracov 2008; 49(3-4): 49-58
12. Gao Z, Yin J, Zhang J, Ward RE, Martin RJ, Lefevre M, Cefalu WT, Ye J. Diabetes 2009 July, Vol 58 No 7 1509-1517
13. Garcia-Pozo L, Miquilena-Colina ME, Lozano-Rodriguez T, Garcia-Monzon C. Rev Esp Enferm Dig 2008; 100: 355-360
14. Groneberg DA, Bester C, Grutzkan A, Serowka F, Fischer A, Henz BM, Welker P. Allergy 2005 Jan; 60(1): 90-7
15. Guntz M, Parnaud E, Bernard A, Chome J, Regnier J, Toulemonde JL. Bull Assoc Anat ( Nancy ) 1976, Sep; 60(170): 527-38
16. Haas PA, Haas GP, Schmaltz S, Fox TA Jr. Dis Colon Rectum 1983 Jul; 26(7): 435-9
17. Halverson A. Clin Colon Rectal Surg 2007 May; 20(2): 77-85
18. Hermanowicz A, Debek W, Dzienis-Koronkiewicz E, Chyczewski L. Folia Histochemica et Cytobiologica 2008, Vol 46, No 1, p 65-68
19. Johanson JF, Sonnenberg A. Gastroenterology 1990 Feb; 98(2): 380-6
20. Kaidar-Person O, Person B, Wexner SD. J Am Coll Surg 2007, Vol 204, No 1, 102-117
21. Lebrin F, Goumans M-J, Jonker L, Carvalho RLC, Valdimarsdottir G, Thorikay M, Mummery C, Arthur HM, ten Dijke P. EMBO J. 2004 Oct 13; 23(20): 4018-4028
22. Lee KJ, Kim YB, Kim JH, Kwon HC, Kim DK, Cho SW. J Gastroenterol Hepatol 2008 Nov; 23(11): 1689-84
23. Ma D, Li S, Lucas EK, Cowell RM, Lin JD. JBC Papers in Press. Published on October 13, 2010 as Manuscript M 110.151688
24. Mazur M, Furgala A, Jablonski K, Madroszkiewicz D, Ciecko-Michalska I, Bugajski A, Thor RJ. Journal of Physiology and Pharmacology 2007, 58, Supp 3, 131-139
25. Qin W, Haroutunian V, Katsel P, Cardozo CP, Ho L, Buxbaum JD, Pasinetti GM. Arch Neurol 2009; 66(3): 352-361
26. Rona-Voros K, Weydt P. Curr Drug Targets 2010 Oct; 11(10): 1262-9
27. Segre D. Ann Ital Chir 1995 Nov-Dec; 66(6): 747-50
28. Sun WM, Read NW, Shorthouse AJ. Br J Surg 1990 Apr; 77(4): 458-62
29. Sun WM, Peck RJ, Shorthouse AJ, Read NW. Br J Surg 1992 Jun; 79(6): 592-4
30. Taweevisit M, Wisadeopas N, Phumsuk U, Thorner PS. Singapore Med J 2008; 49(12): 977-979
31. Teramoto T, Parks AG, Swash M. Gut 1981; 22: 45-48
32. Tomita R, Tanjoh K, Fujisaki S, Ikeda T, Fukuzawa M. Hepatogastroenterology 2002 Nov-Dec; 49(48): 1540-4
33. Wang S-H, Dong L, Luo J-Y, Gong J, Li L, Lu X-L, Han S-P. World J Gastroenterol 2007 Dec 7; 13(45): 6041-6047
34. Yadav AK, Mishra K, Mohta A, Agarwal S. World J Gastroenterol 2009 March 28; 15(12): 1689-94
35. Zhao W, Gomez G, Yu SH, Ryan JJ, Schwartz LB. J Immunol 2008 Nov 15; 181(10): 7263-72
