Дмитрий Марфунин
"О горячих приливах"
(hot flushes)
Горячие приливы (hot flushes) признаны как самый характерный и наиболее часто сообщаемый беспокоящий симптом климактерического периода, связанный со снижением уровня эстрогенов вторично к истощению овариальных фолликулов в стареющем яичнике [7, 24], и являющийся источником значительного дискомфорта и дистресса в поздние менопаузальные годы [10].
Горячие приливы отмечают до 80% женщин в течение первого года после прекращения менструаций [10, 11]. Пиковая распространенность вазомоторного симптома в течение 1 года после прекращения менструального периода, с 50% женщин, сообщающих о симптомах после 4 лет, и с 10%, сообщающих о симптомах до 12 лет после прекращения менструального периода [6]. Не ясно, почему горячие приливы разрешаются быстро у одних женщин, но продолжаются длительное время у других [10].
Первым признаком горячих приливов является ощущение давления в голове, граничащее с головной болью, нарастающее вплоть до самого приступа, иногда с сердцебиением. Покраснение и потоотделение обычно начинаются с головы и шеи, а затем распространяются, часто волнообразно, на все тело. Приступ описывают как чувство жара или ожога, после которого сразу же по всему телу, но особенно в области лица, шеи, верхней части груди и спины выделяется пот. Приступ может быть кратковременным, но иногда продолжается до 30 минут. От ощущения дискомфорта во время таких приливов по ночам женщины иногда просыпаются [11].
Отмечается корреляция между импульсной секрецией лютеинизирующего гормона (ЛГ) и возникновением горячих приливов [11, 24]. Но горячие приливы не вызваны гипергонадотропинемией, так как пики гонадотропина в сыворотке не совпадают с кожными измеренными горячими приливами [23]. Более того, началу горячего прилива предшествует самый низкий уровень ЛГ, но прилив не замечался без ЛГ пульса [12]. Однако у гипофизэктомированных женщин также возникают приливы, в то время как ЛГ отсутствует, таким образом, ЛГ не является причиной прилива [12, 23].
Поскольку приливам крови предшествует пик ЛГ-рилизинг-гормона (LH-RH), вовлечение его наиболее вероятно [12]. Средняя плазменная концентрация LH-RH была намного более высокой у симптоматических менопаузальных женщин, чем у бессимптомных женщин. Большие эпизодические секреторные пики LH-RH и временная корреляция между пиками LH-RH и повышениями температуры были найдены только у симптоматических женщин [22]. Назначение агониста LH-RH устраняет пульс ЛГ, индуцируя его низкий уровень, тогда как приливы крови остаются и частота их не изменяется, даже когда эстрогены дополнены, предполагая, что LH-RH сам является медиатором, а ЛГ просто связан с приливами вместо того, чтобы быть причиной [12, 24]. Пульсирующее назначение LH-RH не индуцирует приливы крови, тогда как непрерывное назначение индуцирует [12]. Предположено, что прилив начат супрагипофизарным механизмом, который появляется под влиянием гипоталамических факторов, ответственных за пульсирующий выпуск ЛГ [24].
У постменопаузальных женщин обнаружены низкие уровни циркулирующего опиоидного пептида бета-эндорфина, причем как периферические, так и центральные [9, 23]. Бета-эндорфин уменьшает секрецию ЛГ, прежде всего уменьшая амплитуду пульса LH-RH [2]. Бета-эндорфин-содержащие нейроны сконцентрированы в дугообразном ядре гипоталамуса (ARH), которые проецируются всюду по neuroaxis, включая медиальную предоптическую область (МРО) гипоталамуса, где расположено большинство нейронов LH-RH [2, 17, 25]. Синапсы аксонов бета-эндорфина непосредственно на LH-RH нейронах могут составлять более 10% общего синаптического входа этих клеток [2].
Эстрогены регулируют экспрессию и выпуск бета-эндорфина в ARH [17]. Заместительная терапия эстрогенами в состоянии увеличить секрецию бета-эндорфина у постменопаузальных женщин и стимулировать экспрессию опиоидных рецепторов [8, 9]. Антагонисты эстрогеновых рецепторов тамоксифен и ралоксифен могут вызывать приливы [24].
Показано, что обработка единственной инъекцией большой дозы эстрадиола валериата начинает прогрессирующее многоочаговое поражение по всему ARH, не затрагивая другие гипоталамические ядра и лимбические структуры. Хотя нейронные группы плотно смешаны в ARH, патологическое действие эстрадиола является селективным только для бета-эндорфина нейронов. Бета-эндорфин – сильный ингибитор выпуска ЛГ, поэтому селективная потеря значительного количества бета-эндорфина восходящих путей к МРО должна была бы привести к увеличенной гипофизарной секреции ЛГ, но, как ни парадоксально, на самом деле наблюдается противоположное. Следствие обработки эстрадиолом – прогрессивное уменьшение в количестве и амплитуде большого пульса и на 16 день они исчезают полностью, но замечено эквивалентное увеличение частоты пульса малой амплитуды. С этим связаны два класса нейроэндокринных дефектов: 1) блок механизма выброса гонадотропина, который может быть реинициирован; 2) тяжелое ухудшение в гипоталамической схеме, регулирующей тонический выпуск ЛГ, ведущее к хронически подавленному плазменному ЛГ. Одно объяснение – это единственная реакция бета-эндорфина целевых клеток в МРО на потерю бета-эндорфина восходящих путей [2].
Известно, что генная экспрессия проопиомеланокортина (РОМС, предшественника бета-эндорфина) уменьшалась в ARH до выброса LH-RH. Во время выброса LH-RH наблюдалось неожиданное значительное увеличение генной экспрессии РОМС. В обработанных эстрогеном животных генная экспрессия РОМС увеличивалась во время пика выброса LH-RH по сравнению с контролем [25]. Это может означать, что во время выброса LH-RH стимулируется синтез опиоидных пептидов, очевидно, расходуемых во время выброса, и стимулируют его эстрогены.
Были обнаружены значительно более низкие плазменные уровни бета-эндорфина в начале горячих приливов, чем от 5 до 20 минут до того. После прилива было значительное повышение плазменных уровней бета-эндорфина через 5, 10 и 15 минут [26], хотя никаких изменений в плазменных уровнях эстрогенов ни до, ни после прилива не происходило [11].
Ранее было предположено (см: «О регуляции…»), что нет внешнего водителя ритма пульсации гонадотропинов, что система ЛГ - LH-RH - бета-эндорфин сама является автономным генератором импульсов, а гонадные стероиды лишь модулируют частоту и амплитуду этих импульсов, в частности, эстрогены уменьшают амплитуду и увеличивают частоту пульса секреции ЛГ.
При применении антагониста рецепторов LH-RH цетрореликса наблюдалось снижение серологических уровней гонадотропинов и уменьшение частоты приливов на 60-80% с максимальными реакциями, встречающимися в течение 4 недель. Прекращение применения цетрореликса на 20 неделе привело к повышению уровней гонадотропинов в течение 5 дней, тогда как приливы не возвращались еще в течение 6 недель [1]. Это можно было бы объяснить вышеизложенным предположением об автономности генератора и подавлении продукции бета-эндорфина.
Как известно, действие эстрогенов на различные мозговые системы опосредовано «традиционными» ядерными внутриклеточными эстрогеновыми рецепторами. Но скорость и профиль структуры и активности некоторых эффектов вызывали вопросы о возможных «нетрадиционных» и даже негеномных действиях эстрогенов в некоторых мозговых областях. Негеномные действия эстрогенов опосредованы мембранными действиями в отсутствии любой зарегистрированной экспрессии эстрогеновых рецепторов в ядрах клеток этих областей. Эстрогены имеют быстрые эффекты, которые очевидны в течение 15 минут, на возбудимость нейронных и гипофизарных клеток. Эстрогены регулируют локальные, посттранскрипционные события через системы второго посредника, вовлекая модуляцию G белка сцепления и влияя на кальциевые потоки и выпуск LH-RH. Неядерные эстрогеновые рецепторы замечены в гипоталамусе [15]. Можно думать о том, что эстрогены, стимулируя синтез бета-эндорфина в ARH «традиционным» путем, также стимулируют выпуск его, воздействуя на мембранные механизмы секреции, возможно, опосредованно, через секрецию нейропептида Y [2, 9, 17].
Известно, что женщины с очень низкими уровнями циркулирующих эстрогенов (с дисгенезией гонад) никогда не имеют горячих приливов [11, 24]. Известно также, что девочки с Turner синдромом (как агонадная модель), хотя не вступают в спонтанную половую зрелость, в пубертатных годах имеют периодичность пульса гонадотропинов подобно норме, то есть у них сохранена нормальная картина секреции гонадотропинов. Суточная же концентрация гонадотропинов у девочек с дисгенезией гонад была более высокой, чем в контроле, а также отмечалась увеличенная осцилляторная активность [19]. Подобная картина секреции гонадотропинов у пациентов с дисгенезией гонад и нормальных детей предполагает, что гонадная функция не играет решающей роли в картине секреции гонадотропинов от грудного возраста до пубертатного периода, за исключением проявления ударных эффектов на количестве секретированного гонадотропина [6]. Если же женщины с дисгенезией гонад получали заместительную терапию эстрогенами, которая затем прекращалась, они начинали испытывать горячие приливы [24]. В этом случае можно предположить, что у женщин с дисгенезией гонад модификация пульсирующего характера функционирования системы ЛГ – LH-RH – бета-эндорфин обеспечивается иным, не эстрогеновым механизмом, При назначении же заместительной эстрогеновой терапии этот механизм подавляется безвозвратно.
Показано, что гонадэктомия вызывает ухудшение катехолергических нейронов с увеличением концентрации норадреналина и уменьшением концентрации дофамина в гипоталамусе [9, 11]. Назначение эстрогенов уменьшает гипоталамический выпуск норадреналина и показано увеличение дофаминергической нейронной активности с увеличением выпуска дофамина в медиобазальном гипоталамусе [9]. Известно также, что дофамин стимулирует секрецию опиоидных пептидов. Увеличение синтеза и секреции РОМС, АКТГ, липотропина и бета-эндорфина дозо-зависимо вызывается кортикотропин-рилизинг гормоном (CRH) [28]. CRH также вызывает увеличение норадреналина.
Главным эндокринно-метаболическим изменением, связанным с горячими приливами, было острое увеличение плазменных норадреналина (100%), свободных жирных кислот (65%) и ЛГ (20%) [5]. С приливами также было связано увеличение серологических АКТГ и кортизола [21]. Показано, что горячие приливы могут потенцироваться увеличенной нейросимпатической активацией [10]. Так женщины с тяжелыми горячими приливами, как признак стрессового случая, показывают чрезвычайно увеличенные оценки бета-эндорфина [23]. Все вместе показывает на то, что при горячих приливах происходит повышение секреции CRH.
CRH обнаруживается прежде всего в гипоталамическом паравентрикулярном ядре [28], то есть в непосредственной близости к локализации как LH-RH нейронов, так и бета-эндорфина нейронов. Отмечено, что при применении CRH в низких дозах наблюдаются приливы к лицу и умеренная одышка, тогда как высокие дозы связаны с гипотензией, тахикардией, аритмиями и психическими «абсансами» [28] – кратковременными потерями сознания, характерными для малых припадков эпилепсии.
Есть признаки, указывающие на то, что опиоидная супрессия LH-RH вовлекает пресинаптическую ингибицию посреднических альфа-адренергических входов к нейронам LH-RH [2]. После назначения агониста альфа-адренорецепторов вералиприда наблюдалось значительное сокращение горячих приливов, тогда как не было никакого значительного изменения в особенностях пульсации ЛГ. Только введение опиоидного антагониста налоксона вызывало значительное увеличение секреции ЛГ после назначения вералиприда [16]. Показано, что во время обработки агонистом LH-RH горячие приливы не отменяются даже большими дозами эстрогенов, тогда как агонисты альфа-адренорецепторов клонидин и альфа-метилдофа отменяют [12]. Можно думать о том, что агонисты адренергических рецепторов действуют вне зоны опиоидной регуляции секреции ЛГ.
Отмечается, что поражение ARH, также как сокращение гипоталамической концентрации бета-эндорфина, РОМС мРНК и потеря бета-эндорфина нейронов были связаны с репродуктивным старением у женщин [2]. У постменопаузальных женщин отмечается недостаток реакции бета-эндорфина на назначение агониста альфа-адренорецепторов клонидина и антагониста опиатных рецепторов налоксона, что предполагает ухудшение адренергических и опиатергических рецепторов в модуляции выпуска бета-эндорфина. Заместительная эстрогеновая терапия восстанавливает реакции бета-эндорфина на клонидин и налоксон [9].
Все вышеизложенное позволяет думать о том, что в норме в модуляции выпуска бета-эндорфина участвуют как гонадные стероиды, так и адренергическая система. Можно думать, что при снижении уровня эстрогенов адренергическая система тоже теряет способность регулировать выпуск бета-эндорфина. Но также можно предположить, что в это время влияние CRH на синтез бета-эндорфина в нейронах ARH сохраняется.
Ранее упоминалось, что горячий прилив описывают как чувство жара или ожога, после которого, особенно в области лица, шеи и верхней части туловища, выделяется пот. Но был выделен продромальный период между началом субъективных ощущений жара и наиболее ранними из поддающихся регистрации физиологических сдвигов, который мог достигать 4 минут. Самым ранним явилось изменение кожной проводимости, отражающей потоотделение, затем повышалась кожная температура, отражающая расширение сосудов кожи [11]. Таким образом, в горячем приливе можно выделить две составляющие: термосенсорную, афферентную составляющую, проявляющуюся чувством жара, и эфферентную, терморегулирующую составляющую, которая проявляется потоотделением и расширением кожных сосудов. То, что между ними регистрируется определенный временной промежуток, позволяет предположить, во-первых, центральное расположение источника этих двух составляющих (то, что источник один, не вызывает сомнения), а во-вторых, необходимость некоторого времени для запуска периферического механизма терморегуляции.
Показано, что существует, по крайней мере, два термочувствительных афферентных пути: спиноталамокортикальный путь, приводящий к восприятию и различению кожного теплового ощущения, и спинопарабрахиоптический путь, передающий прямую информацию относительно кожной температуры к предоптической области гипоталамуса, которая является терморегуляторным центром, расположенным в ростральном полюсе гипоталамуса. Нейроны в латеральном парабрахиальном ядре передают термочувствительные сигналы главным образом в среднее предоптическое ядро (MnPO). Стимуляция MnPO нейронов вызывает термогенные, метаболические и тахикардические реакции. Торможение же MnPO нейронов полностью блокирует активацию термогенеза. Но отмечено также, что ингибиция нейронов в медиальной предоптической области (МРО), а не в MnPO или латеральной предоптической области (LPO), увеличивает внутреннюю температуру тела. Таким образом, предложен следующий путь: сигналы от кожных тепловых рецепторов поднимаются по афферентной цепи и стимулируют нейроны в MnPO , которые (вероятно, с помощью GABA ергических нейронов) ингибируют ингибирующие нейроны в МРО, в результате растормаживается механизм терморегуляции [18]. Но, как выше было упомянуто, в МРО расположено большинство нейронов LH-RH и в эту область проецируются нейроны бета-эндорфина из ARH, что может объяснить утверждение, что LH-RH и бета-эндорфин осуществляют терморегуляцию [23]. У МРО нет прямых связей с таламусом или миндалиной, но есть нервные связи с LPO, которая, в свою очередь, может иметь связи с вышерасположенными мозговыми структурами вплоть до соматосенсорной коры. Таким образом, на основании вышеизложенного можно предположить, что какое-то событие в МРО может одновременно инициировать сигналы в вышерасположенные мозговые структуры, вызывая ощущение жара, и в тоже время блокировать нейроны в самой МРО, растормаживая периферические механизмы терморегуляции. Во всяком случае, таким агентом мог бы быть бета-эндорфин, так как известно, что опиоидные пептиды в ЦНС являются универсальными ингибиторами.
Известен противосудорожный, противоэпилептический препарат габапентин. Он структурно сходен с гамма-аминомасляной кислотой, но его механизм действия отличается от других препаратов, взаимодействующих с GABA рецепторами. Он не обладает GABAергическими свойствами, не связывается с GABA рецепторами и не влияет на захват и метаболизм GABA [13, 27]. Габапентин связывается с альфа2-дельта-субъединицей вольтаж-зависимых кальциевых каналов и снижает поток ионов кальция [27]. Габапентин сокращает горячие приливы на 89% от начального уровня при дозе 200-1600 mg/d , тогда как терапия эпилептических приступов осуществляется дозой 3000-3600 mg/d [13].
Сообщалось о случае эпизодов двустороннего ощущения тепла, вначале предполагавшихся как горячие приливы, связанные с менопаузой. Но телеметрия ЭЭГ зарегистрировала эпилептическую природу приступов с электрографическим пароксизмом, совпадающим с горячим приливом [3].
Показано, что добавка этил-эйкозапентаеновой омега-3 жирной кислоты уменьшала частоту горячих приливов, возможно, через ее влияние на нейронные мембраны и/или модуляцию функции нейромедиаторов [4, 14].
Как уже выше упоминалось, первым признаком горячих приливов является ощущение давления в голове, граничащее с головной болью, нарастающее вплоть до самого приступа, что может быть расценено как проявление, похожее на ауру перед эпилептическим приступом. Сама картина горячего прилива, описываемая как приступ, пароксизм, вместе с положительной динамикой от применения противосудорожных препаратов, может быть расценена как малый эпилептоидный разряд.
Все вышеизложенные факты и умозаключения позволяют предположить следующий ход событий. В норме эстрогены стимулируют в ARH синтез и секрецию бета-эндорфина. При физиологическом возрастном снижении уровня овариальных эстрогенов синтез бета-эндорфина продолжает стимулироваться адренергической системой (CRH), но нейронная секреция оказывается блокированной. Стимуляция синтеза продолжается до тех пор, пока клеточное содержание бета-эндорфина не становиться чрезмерным и происходит разряд, схожий с наблюдаемым при эпилепсии в результате чрезмерной стимуляции нейронов. Этот разряд и ощущается как чувство жара или ожога. Выброс же бета-эндорфина в МРО блокирует термочувствительные нейроны и запускает механизм терморегуляции. Далее следует рефрактерный период для накопления внутриклеточного бета-эндорфина, затем происходит очередной разряд. Очевидно, что стрессовые ситуации учащают и усиливают эти разряды. Продолжительность периода этих горячих приливов индивидуальна и зависит, видимо, от скорости истощения пула бета-эндорфина нейронов. То, что некоторые женщины не испытывают горячих приливов, можно было бы объяснить или малочисленностью этого пула или блокадой не только секреции, но и синтеза бета-эндорфина при возрастном снижении уровня овариальных стероидов.
Итак, все вышеизложенное позволяет предположить, что горячие приливы, ощущаемые постменопаузальными женщинами, могут быть малыми эпилептоидными разрядами в дугообразном ядре гипоталамуса, приводящими, в конце концов, к истощению пула бета-эндорфина нейронов в этом ядре.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Boer de H, Gastel van P, Sorge van A. The New England Journal of Medicine, 2009, Sept 17, No 12, Vol. 361: 1218-1219
2. Brawer JR, Beaudet A, Desjardins GC, Schipper HM. Biology of Reproduction 1993,49,647-652
3. Brick JF, Crosby TW. South Med J. 1988 Jan;81(1):98
4. Campagnoli C, Abba C, Ambroggio S, Peris C, Perona M, Sanseverino P. Maturitas. 2005 Jan 16;51(2):127-34
5. Cignarelli M, Cicinelli E, Corso M, Cospite MR, Garruti G, Tafaro E, Giorgino R, Schonauer S. Gynecol Obstet Invest. 1989;27(1):34-7
6. Conte FA, Grunbach MM, Kaplan SL. J Clin Endocrinol Metab. 1975 Apr;40(4):670-4
7. Dormire SL. Biol Res Nurs. 2009 Jan;10(3):241-247
8. Genazzani AR, Petraglia F, Facchinetti F, Grasso A, Alessandrini G, Volpe A. Gynecol Obstet Invest. 1988;26(2):153-9
9. Genazzani AR, Bernardi F, Pluchino N, Begliuomini S, Lenzi E, Casarosa E, Luisi M. CNS Spectr. 2005;10(6):449-457
10. Huang AJ, Grady D, Jacoby VL, Blackwell TL, Bauer DC , Sawaya GF. Arch Intern Med. 2008;168(8):840-846
11. Jaffe RB. «Репродуктивная эндокринология» Под ред. ССК Йена и РБ Джаффе М 1998 Т 1 с 560-586
12. Leusden van HA. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1994 Dec;57(3):137-9
13. Loprinzi CL, Barton DL, Sloan JA, Zahasky KM, Smith de AR, Pruthi S, Novotny PJ, Perez EA, Christensen BJ. Mayo Clin Proc. 2002;77:1159-1163
14. Lucas M, Asselin G, Merette C, Poutin MJ, Dodin S. Menopause. 2009 Mar-Apr;16(2):357-66
15. McEwen B. Recent Progress in Hormone Research. 2002.57:357-384
16. Melis GB, Gambacciani M, Cagnacci A, Paoletti AM, Mais V, Fioretti P. Obstet Gynecol. 1988 Nov;72(5):688-92
17. Mills RH, Sohn RK, Micevych PE. The Journal of Neuroscience. 2004, Jan 28,24(4):947-955
18. Morrison SF, Nakamura K, Madden CJ. Experimental Physiology 2008. Juli 1,93,773-797
19. Nathwani NC, Hindmarsh PC, Massarano AA, Brook CG. Clin Endocrinol (Oxf). 1998 Jul;49(1):107-13
20. Politi MC, Schleinitz MD, Col NF. J Gen Intern Med. 2008 Sept; 23(9):1507-1513
21. Randolph LF, Sowers MF, Bondarenko J, Gold EB, Greendale GA , Bromberger JT, Brockwell SH, Matthews KA. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2005 Vol.90,No.11 6106-6112
22. Ravnikar V, Elkind-Hirsch K, Schiff I, Ryan KJ, Tulchinsky D. Fertil Steril. 1984 Jun;41(6):881-7
23. Schurz B, Egarter C, Huber J, Wimmer-Greinecker G, Weindlmayer-Goettl M, Metka M. Zentralbl Gynakol. 1988; 110(22):1428-32
24. Sturdee DW. Maturitas. 2008 May 20;60(1):42-9
25. Taylor JA, Goubillon M-L, Broad KD, Robinson JE. Biology of Reproduction, 2007, March 1, Vol.76, no.3 524-531
26. Tepper R, Neri A, Kaufman H, Schoenfeld A, Ovadia J. Obstet Gynecol. 1987 Aug;70(2):150-2
27. Vidal, справочник
28. Villalona-Calero MA, Eckardt J, Burris H, Kraynak M, Fields-Jones S, Bazan C, Lancaster J, Hander T, Coldblum R, Hammond L, Bari A, Drengler R, Rothenberg M, Hadovsky G, Von Hoff DD. Annal of Oncology, 1998,9:71-77
