"О мелатонине"
Обнаружение многочисленных эффектов мелатонина все же не дает полного ответа на вопрос о его месте в жизнедеятельности человеческого организма. Настоящая работа является попыткой с помощью известных данных проследить эволюцию физиологического значения мелатонина у животных и понять роль его в организме человека.
1. Как известно, мелатонин является древним гормоном: наличие мелатонина и циркадианный ритм его секреции выявлены у всех живых организмов, включая одноклеточные [24]. Эпифиз впервые появляется у рыб [26]. У ящериц же существует теменной орган - скопление светочувствительных клеток, связанных непосредственно с эпифизом и покрытых прозрачным, лишенным пигмента, участком кожи [9]. Этот орган функционирует как фотоэлемент, реагирующий на изменение светового потока - сигнал от него подавляет секрецию мелатонина в эпифизе. Известно также, что ящерицы периодически линяют. Во время линьки клетки зернистого слоя эпидермиса разрушаются и по ним происходит отделение верхнего старого рогового слоя [9].
Показано, что введение мелатонина в III желудочек мозга снижало уровни лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов [13], меланоцитстимулирующего гормона (МСГ) [4, 13, 22, 33], тиреоидных, надпочечных гормонов и гормона роста [29], но повышало содержание пролактина в крови [13]. Показано также, что пролактин усиливает синтез и секрецию тимулина [38]. В базальном и нижних рядах шиповатого слоя эпидермиса находятся клетки Лангерганса - безпигментные гранулярные дендроциты, имеющие отростки, проникающие до зернистого слоя [20]. Клетки Лангер ганса могут запускать апоптоз кератиноцитов [2].
Все вышеупомянутое позволяет думать о том, что теменной орган ящериц служит датчиком, инициирующим в организме процесс линьки: по мере роста утолщающийся роговой слой эпидермиса над теменным органом начинает пропускать все меньше света, продукция мелатонина увеличивается и в кон це концов срабатывает цепь взаимодействий, которую схематично можно представить следующим образом: эпифиз - гипоталамус - гипофиз - эпителиальные клетки тимуса - клетки Лангерганса - апоптоз кератиноцитов зер нистого слоя эпидермиса.
Змеи также меняют кожу, но теменного органа у них нет. В данном случае можно думать о том, что имело место эволюционное переключение функции датчика с теменного органа на орган зрения. Глаза у змей не закрываются и покрыты прозрачным роговым слоем эпидермиса. По мере роста кожи слой утолщается, начинает пропускать меньше света и, вероятно, в конце концов срабатывает тот же механизм, что и у ящериц. Этот момент можно видеть невооруженным глазом: перед линькой у змей мутнеют глаза, тускнеет и бледнеет кожа [15].
2. У млекопитающих, имеющих шерстяной покров, имеется хорошо выраженная промежуточная доля гипофиза, содержащая большие количества а-МСГ [29]. а-МСГ стимулирует синтез меланина в меланоцитах, вызывая потемнение волосяного покрова [22]. Мелатонин снижает уровень МСГ. Осенью, когда дни становятся короче, мелатонина вырабатывается больше и у некоторых млекопитающих происходит смена меха на более светлый.
Известно, что непосредственным стимулом к повышению синтеза и секреции мелатонина является норадреналин (НА) [29]: увеличение содержания НА через ß-рецепторы повышало активность ферментов эпифиза и приводило к увеличению содержания мелатонина. Большинство нервов эпифиза - волокна клеток верхних шейных симпатических ганглиев, удаление которых приводит к исчезновению ритма активности ферментов эпифиза [13, 33]. На свету синтетические и секреторные процессы в эпифизе подавляются [13]: свет ингибирует выброс НА симпатическими окончаниями [29]. Но исключение визуальной информации (слепота или другие условия) почти не нарушает 24-часового ритма секреции мелатонина [21]. При попытке навязать укороченный или удлиненный ритм организм обычно вырывается из навязанного ритма и возвращается к характерной циркадной частоте [6].
Известно также, что живые организмы воспринимают магнитные, электрические и радиационные поля, сила которых имеет тот же порядок, что и соответствующие поля Земли и максимально воспринимают такие измене ния силы и направленности векторов, условия которых близки к нормальным параметрам данных полей. Горизонтальный вектор земного магнитного поля имеет четко выраженные суточные колебания [6]. Показано, что на уровень мелатонина в крови влияют электромагнитные поля [16, 24, 25], причем чем интенсивнее изменения электромагнитного поля Земли, тем вы раженнее подавление продукции мелатонина. Искусственные электромагнитные поля также подавляют продукцию мелатонина [24].
Хотя орган зрения млекопитающих сохраняет связь с эпифизом, в данном случае можно думать об эволюционном переключении функции датчика с глаз на симпатическую нервную систему. Верхние шейные ганглии являются верхней парой ганглиев симпатических стволов, которые, по всей видимости, и являются датчиком, реагирующим на изменение поверхностного магнитного поля Земли. После захода солнца воздействие солнечного излучения на локальное поверхностное магнитное поле прекращается, влияние магнитного поля на симпатическую нервную систему уменьшается и мелатонина вырабатывается больше.
3. У безволосых млекопитающих (киты, броненосцы и человек) отсутствует промежуточная доля гипофиза и а-МСГ практически не вырабатывается [29]. Но мелатонин продолжает секретироваться в суточном ритме. Кроме эпифиза, мелатонин синтезируется сетчаткой, цилиарным телом глаза, органами желудочно-кишечного тракта [16, 17]. Мелатонин подавляет функцию меланоцитов [1], а МСГ стимулирует рост меланоцитов и синтез меланинов [5]. МСГ обнаруживают в различных участках мозга [29]. Меланин находится в коже, волосах, радужной и сосудистой оболочках глаза, улитке внутреннего уха, симпатических ганглиях, мозговом слое надпочечников, слизистой оболочке кишечника, черном веществе, голубом пятне мозга [31]. Показано, что меланин в кишечнике откладывается в собственном слое слизистой оболочки при хронических заболеваниях, сопровождающихся запорами [10]. Нейромеланин эпителия внутреннего уха реагирует на акустическую травму гиперпигментацией [5]. Известно, что в биосинтезе меланинов участвуют ДОФА, дофамин и другие катехоламины [5], которые являются по сути фенолами и имеют сходную химическую структуру. Катехо ламины при аутоокислении образуют токсичные свободнорадикальные продукты [23], из которых в результате окислительной полимеризации образуются меланины [5, 23]. Процесс образования нейромеланина в виде гранул происходит в цитоплазме дофаминергических нейронов черного вещества и вентральных тегментарных путях, в норадренергических нейронах голубого пятна, центральной черной субстанции, пери- и ретрорубральной области. Образование меланина в организме рассматривают как способ детоксикации продуктов окислительного метаболизма катехоламинов [5]. Вышеупомянутые структуры - это глубокие образования мозга. Но катехоламины образуются и в коре, но ни они, ни их метаболиты не проходят через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [7]. Цереброспинальная жидкость (ЦСЖ) способствует удалению продуктов обмена мозга [17]. Протекание ЦСЖ над нервной тканью создает условия для диффузии и удаления тех продуктов метаболизма, попадание которых в кровь через ГЭБ затруднено. Присутствие нейромедиаторов и продуктов их распада в ЦСЖ может указывать на удаление их из головного мозга за счет дренирования [7]. В стенках венозных синусов твердой оболочки головного мозга имеются арахноидальные или пахионовы грануляции, через которые происходит резорбция ЦСЖ в кровь, но не обратно [7, 17]. Далее кровь из венозных синусов поступает в веноз ную систему, но в толще костей черепа проходят так называемые эмиссарии или эмиссарные вены, соединяющие венозные синусы твердой мозговой оболочки с подкожными венозными сплетениями головы [30]. Можно думать о том, что определенная часть крови из синусов поступает в подкожные вены головы, так как внутричерепное давление в 1,5-2 раза выше венозного.
4. На базальной мембране эпидермиса располагаются базальные кератиноциты, которые непрерывно делятся [19], таким образом клеточная масса постоянно движется кнаружи. На базальной мембране также располагаются меланоциты [20] - производные нервного гребня, долгоживущие постмитотические клетки, не продуцирующие митогенов, стимулирующих их собственный рост [12]. Меланоциты связаны отростками с соседними кератиноцитами [1]. Каждый меланоцит в коже человека примерно с 36 тесно связанными с ним кератиноцитами образует так называемую эпидермальную меланиновую единицу. Меланоциты по сути являются одноклеточными железами [31]: они продуцируют пигмент меланин, концентрируют его в гранулах - меланосомах, которые, по мере их созревания, продвигаются по дендритам меланоцитов и переносятся в кератиноциты [5]. В базальных кератиноцитах происходит накопление меланосом над апикальной частью ядра [20]. Можно думать о том, что после деления базального кератиноцита пигмент уходит с дочерней клеткой, а меланоцит вновь снабжает базальный кератиноцит пигментом. Известно также, что меланоциты волосяной луковицы активно поставляют пигмент в клетки коркового вещества волоса [1]. Учитывая то, что клетки эпидермиса в конце концов ороговевают и отшелуши ваются, а волосы периодически вступают в фазу телогена и выпадают, создается впечатление, что меланоциты используют кератиноциты кожи и волос как транспорт для удаления меланина.
Кератиноциты способны активно влиять на функцию меланоцитов в коже человека даже при отсутствии прямого контакта между клетками: культивирование в безклеточном матриксе пролиферирующих кератиноцитов способствует увеличению количества и длины дендритов меланоцитов. Содержание меланина в расчете на меланоцит остается при этом постоянным [5].
Известно, что максимум митотической активности базальных кератиноцитов приходится на ночное время [19]. Повышение митотической активности происходит также с уменьшением концентраций адреналина [34]. Можно думать о том, что ночью происходит деление кератиноцитов и стимуляция роста дендритов меланоцитов к новым клеткам, а днем - рассеяние и продвижение меланосом по этим дендритам.
Между нервными окончаниями и кожными клетками найдены тесные контакты. Нервные окончания секретируют: вещество Р, ВИП, соматостатин, гастрин-рилизинг пептид, нейропептид G , пептид гистидин-изолейцин, нейротензин, нейрокинины А и В, брадикинин, ацетилхолин, катехоламины, эндорфин, энкефалины [8]. Одни из них ингибируют митотическую активность - катехоламины [34], соматостатин [36]; другие сти мулируют - вещество Р [35]. Эти факты позволяют думать о том, что нервная ткань имеет влияние на пролиферацию кератиноцитов как ингибирующего, так и стимулирующего характера.
5. Показано, что имеется анатомическое, молекулярное и функциональное сходство кератиноцитов и эпителиальных клеток тимуса [37], что доказано гистохимическими, энзимологическими методами, а также с помощью им мунофлюоросценции [28]: эпителиальные клетки тимуса, как и кератиноциты, связаны между собой десмосомами, могут накапливать пучки тонофиламентов и кератин [32], способны к пролиферации в контакте с базальной мембраной [32, 37]; обнаружены общие гетероантигены в базальных клет ках эпидермиса и эпителия тимуса [28]; кератиноциты человека не носят антигенов HLA [14], а эпителию тимуса не свойственна экспрессия молекул антигенов HLA класса II [38]; кератиноциты, как и клетки эпителия тимуса, способны стимулировать пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов [28]; кератиноциты [1, 18, 28] и эпителий тимуса [38] продуцируют интерлейкин-1 (ИЛ-1), также как и ИЛ-7 [39].
Формирование тимических телец - это физиологический процесс старения с завершением функционирования эпителия тимуса. В культуре ткани тимуса тимические тельца активно формируются при образовании избытка клеток в ограниченном пространстве [32]. Культивирование эпителия тимуса приводит также к образованию типичных пластов эпители альных клеток кожного типа [28]. У больных же с увеличением пролиферативной активности кератиноцитов обнаруживаются в эпидермисе структуры, подобные тимическим тельцам [2]. Известно, что часть ДНК погибших лимфоцитов, а также вещества, введенные в кровь, быстро поступают в центр тимических телец [32], а кератиноциты частично элиминируют антигенные субстанции путем как механического отшелушивания рогового слоя, так и фагоцитирования [28].
На основании приведенных данных можно предположить, что у кератиноцитов и эпителиальных клеток тимуса есть общее свойство - они являются как бы «чистильщиками», освобождая тимус и организм вообще от не нужных или вредных веществ.
6. Как уже упоминалось, мелатонин оказывает тормозное воздействие на секрецию большинства гипофизарных гормонов, но стимулирует секрецию пролактина. Таким же свойством обладают опиоидные пептиды. Эпифизэк- томия же приводила к повышению МСГ в гипофизе [13, 33], увеличению содержания АКТГ в гипофизе [33], повышала продукцию тиреоидных гормонов и гормона роста [29], приводила к увеличению содержания пролактина в гипофизе с одновременным снижением его в крови [13]. Можно думать о том, что мелатонин стимулирует секрецию опиоидных пептидов, так как он обладает наркотическим действием [33]: введение человеку вызывает легкую эйфорию и сон [3, 27, 29]. Секреция пролактина увеличивается во время сна. Пролактин же увеличивает синтез и секрецию тимулина эпителиальными клетками тимуса [38]. Показано, что введение тактивина (комплекса полипептидов тимуса) нормализует подавленный при иммунодефиците суточный ритм митотического процесса [34]. Известно, что у плода наблюдается гиперпролактинемия [11]. Также обнаружено, что в амниотической жидкости в течении беременности происходит 40-кратное нарастание содержания а 1 -тимозина [38]. Можно думать о том, что эти обстоятельства могут быть стимулом митотической активности с одновременным подавлением кератинизации и ороговения кератиноцитов плода.
Клетки Лангерганса - внутридермальные макрофаги, локализующиеся в базальном и нижних рядах шиповатого слоя [2], имеющие отростки, проникающие до зернистого слоя и базальной мембраны [20]. Клетки Лангерганса, сдерживая пролиферацию кератиноцитов с помощью кейлона, определяют организацию эпидермального пласта [2, 20]: участвуют в процессе кератинизации кератиноцитов [28] и могут запускать апоптоз кератиноцитов [2]. Терминальная стадия дифференцировки кератиноцитов считается особой формой апоптоза [12]. Сопоставляя вышеприведенные факты, можно думать о том, что влиянием тимусных гормонов на активность клеток Лангерганса можно объяснить увеличение митотической активности кератиноцитов в ночное время.
Итак, вышеприведенные факты и размышления наводят на мысль о том, что в организме человека существует система связывания, обезвреживания и удаления из организма продуктов метаболизма катехоламинов. Образующийся в результате меланин обладает уникальной способностью аккумулировать и связывать различные токсичные продукты - хиноны, амины, тяжелые металлы, свободные радикалы и пероксиды [5], что также можно считать подтверждением вышеизложенного предположения. В качестве транспорта используются кератиноциты кожи и волос, что является, по-видимому, единственным способом удаления меланина, так как он отличается исключительной химической стабильностью и инертностью, нерастворим и устойчив к действию кислот, щелочей и литических ферментов [5].
В связи со сложной организацией передачи и удаления меланина этот процесс имеет суточный ритм: ночью происходит деление кератиноцитов и рост дендритов меланоцитов, а днем - передача меланина от меланоцитов к кератиноцитам. Этот ритм задается изменением секреции мелатонина под воздействием изменяющегося поверхностного магнитного поля Земли. Функционирование всей этой системы находится под двойным контролем со стороны нервной и лимфоидной ткани как ингибирующего, так и стимули рующего характера.
Существованием такой системы можно объяснить неравномерность волосяного покрова тела человека: на голове границы оволосения практически совпадают с границами подкожных венозных сплетений, подмышечные потовые железы и половые органы являются мишенями катехоламинов, также в этих областях хорошо развиты подкожные венозные сплетения, а в области гениталий количество меланоцитов по отношению к кератиноцитам возрастает до 1 : 4 [20]. Связь лимфоидной ткани с кожей подтверждается отсутствием у безтимусных мышей шерсти и наличием у них неполноценности эпидермиса [28]. Известно, что развитие синдрома Шихана или гипопитуита ризма сопровождается потерей волосяного покрова. Гипертрофия же эпифиза характеризуется сухой кожей, толстыми ногтями, гирсутизмом [27].
Границы роста жестких волос на лице совпадают с проекцией на поверхность кожи границ ротовой полости, слюнные железы которой также являются мишенями катехоламинов (меланоциты обнаруживают и в слизистой полости рта [1]). Связь же этого роста с половыми гормонами требует дальнейшего изучения.
ЛИТЕРАТУРА:
1 Адаскевич В.П., Мяделец О.Д., Тихоновская И.В. Алопеция._Л. Новго- род._2000 г.
2 Адаскевич В.П., Мяделец О.Д. Дерматозы эозинофильные и нейтрофильные._Н. Новгород.- 2001 г .
3 Арушанян Э.Б., Арушанян Л.Г., Ованесов К.Б. // Фармакология и токсикология._1988._№ 5._ С 105 - 110.
4 Бабаянц Р.С., ЛоншаковЮ.И. Расстройства пигментации кожи._М. 1978 г.
5 Барабой В.А. // Укр. биохимич. журнал._1999._№ 4._ С 5 - 14.
6 Браун Ф. // Сравнительная физиология животных. Под ред. Л. Проссера: пер. с англ._М., 1977._Т 2._ С 210 - 260.
7 Бредбери М. Концепция гемато-энцефалического барьера: пер. с англ._ М., 1983 г .
8 Буянова А.В. // Журнал дерматол. и венерол._1999._№ 2._ С 46 - 49.
9 Гуртовой Н.Н., Матвеев Б.С., Дзержинский Ф.Я. Практическая зоотомия позвоночных._М., 1978 г .
10 Дерижанова И.С. // БМЭ._3 изд._М., 198О._Т 14._ С 494 - 496.
11 Йен С.С.К.// Репродуктивная эндокринология. Под ред. С.С.К. Йена, Р.Б. Джаффе: пер. с англ._М, 1998._ T 1._ С 318 - 353.
12 Казанцева И. А.//Росс. журн. кожных и венерич. б-ней._2000._№ 4._ С 17-22.
13 Кандрор В .И. У/ Руководство по клинической эндокринологии. Под ред. Н.Т. Старковой._СПб., 1996._ С 388 - 394.
14 Кормейн Р.Х., Асгор С.С. Иммунология и болезни кожи: пер. с англ._М., 1983 г.
15 Маккарти К. Рептилия: пер. с англ._М., 1999 г .
16 Малиновская Н.К. // Клиническая медицина._1998._№ 10._ С 15 - 22.
17 Мачерет Е.Л., Самосюк И.З., Гаркуша Л.Г. Церебральные арахноидиты._ Киев., 1985 г .
18 Милус И.Е. // Журн. дерматологии и венерологии._1999._№ 2/8/._ С 28 - 30.
19 Михайлов И.Н. Структура и функция эпидермиса. _М., 1979 г .
20 Михайлов И.Н., Виноградова Е.В. // Кожа (строение, функция, общая па- тология и терапия) Под. ред. A . M . Чернуха, Е.П. Фролова._М., 1982 __С 19 - 59.
21.Мур Р.Й. // Репродуктивная эндокринология. Под ред. С.С.К. Йена, Р.Б. Джаффе: пер. с англ._М., 1998._Т 1._ С16 - 52.
22 Новалес Р., Гилберт Л., Браун Ф. // Сравнительная физиология животных. Под ред. Л. Проссера: пер. с англ._№, 1978._Т 3._ С 411 - 507.
23 Островский М.А., Донцов А.Е. // Физиология человека._1985._Т 11._ № 4._С 670 - 678.
24 Рапопорт С.И., Малиновская Н.К., Ораевский В.Н., Коротеева Е.А. и др. // Клиническая медицина._1997._№ 6._ С 24 - 26.
25 Рапопорт С.И., Шаталова A . M . // Клиническая медицина._2001._№ 6._ С 4 – 7.
26 Ром-Богуславская Е.С. // БМЭ._3 изд._М., 1986._Т 27._ С 448 - 453.
27 Семичева Т.В., Гарибашвили А.Ю. // Проблемы эндокринологии._ 2000._№4._С38-44.
28 Скрипкин Ю.К., Лезвинская Е.М. // Вестник дерматолог, и венеролог._1989._№10._С 14-18.
29 Теппермен Дж., Теппермен X . Физиология обмена веществ и эндокринной системы: пер. с англ._М., 1989 г .
30 Усков Б.Н., Воробьева Е.А. // БМЭ._З изд._М., 1976._ T 4._ С 125 - 139.
31 Харитонова Н.И., Гребенюк В.Н. // Вестник дермат. и венеролог._1995._ № 5._ С 34-36.
32 Харченко В.П., Саркисов Д.С, Ветшев П.С, Галил-Оглы Г.А., Зайратьянц О.В. Болезни вилочковой железы._М., 1998 г .
33 Чазов Е.И., Исаченков В.А. Эпифиз: место и роль в системе нейроэндокринной регуляции._М., 1974 г .
34 Шарапова Г.Я., Короткин Н.Г., Молоденков М.Н. Псориаз._М., 1989 г .
35 Шарапова Г.Я., Смирнова Н.А., Круглова Е.Г., Наровлянская С.Е. // Сов. медицина._1989._№ 9._ С 106 - 108.
36 Шегай М.М., Кешилева З.Б., Акышбаева Г.А. // Вестник дермат. и венерол.._1998._№5._С7-13.
37 Шилов В.Н. Псориаз - решение проблемы._М., 2001 г .
38 Ярилин А.А., Беляков И.М. // Иммунология._1996._№ 1 С 4 — 10.
39 Ярилин А.А. // Иммунология._2000._№ l ._ C 4 - 13.