"О миастении"
Известно, что физическая нагрузка вызывает повышение уровня пролактина (ПЛ) [6] и соматотропного гормона (СТГ) [5] в крови, а обездвиживание вызывает подавление секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) [2]. Так как в стимуляции секреции ПЛ и СТГ принимают участие катехоламины, а эффектом подавления секреции ПТГ обладает ацетилхолин, то можно думать о том, что при физической нагрузке активизируется симпатическая нервная система, а при обездвиживании – парасимпатическая.
Показано, что острый иммобилизационный стресс и введение антихолинэстеразного соединения вызывают сходные изменения маркеров стресс-реакции. После введения антихолинэстеразного соединения активность ацетилхолинэстеразы в эритроцитах крыс была ниже контроля. И активность Na,K-АТФазы в эритроцитах была ниже контрольных значений. В эритроцитах крыс, подвергнутых острому иммобилизационному стрессу, также выявлено снижение активности Na,K-АТФазы. При этом плазма крови стрессированных крыс ингибировала Na,K-АТФазу микросомально-митохондриальной фракции коры головного мозга контрольных крыс. Сделано предположение о присутствии в крови животных после острого иммобилизационного стресса фактора, ингибирующего Na,K-АТФазу [12]. Очевидно, что этим фактором может являться ацетилхолин.
Как известно, при миастении продуцируются аутоантитела к ацетилхолиновым рецепторам, в результате происходит блокада ацетилхолиновых рецепторов, проявляющаяся слабостью мышц и патологической утомляемостью. Также при миастении обнаружены антитела к рианодиновому рецептору скелетных мышц [4], титин-антитела [11,18] и антитела к мускул-специфической тирозинкиназе [16,17,20]. Все они в конечном итоге вызывают мышечную слабость.
Так как при миастении продукция лимфоидной тканью различных аутоантител приводит в конечном итоге к снижению двигательной активности, можно предположить, что конечным результатом этой продукции может являться повышение уровня ацетилхолина в крови.
Известно, что на лимфоцитах и тимоцитах имеются рецепторы к ацетилхолину [4,10]. Холинергическое влияние стимулирует эффекторные лимфоидные клетки, но может негативно отражаться на протекании ранних стадий иммуногенеза [3]. Ацетилхолин вызывает повышение способности лимфоцитов к розеткообразованию с эритроцитами барана, нагруженными этим медиатором. Сыворотка крови больных миастенией также действует стимулирующе на рецепторы лимфоцитов донора, что проявляется усилением их адгезивной активности и увеличением числа розеткообразующих клеток в реакции розеткообразования с эритроцитами барана, нагруженных ацетилхолином [14].
Известно, что ацетилхолинэстераза подвергает ацетилхолин гидролизу. При миастении в тимусе обнаружена более низкая гидролитическая активность одновременно с транслокацией рецептора ацетилхолинэстеразы из цитоплазмы в мембрану [15]. Можно предположить, что транслокация рецептора сопровождается связыванием ацетилхолинэстеразы и угнетением ее активности. Сверхэкспрессия рецептора ацетилхолинэстеразы приводит к сдвигам в тимических механизмах дифференцировки: трансгенные мыши по рецептору ацетилхолинэстеразы показали повышенное число CD4+ CD8+ клеток, которые были более устойчивы к апоптозу, что предполагает возможность изменения положительной селекции [15]. В крови пациентов с миастенией также обнаружено устойчивое увеличение клона CD4+ Т-хелперной клеточной популяции [19].
У женщин, больных миастенией, описано ухудшение состояния в период, предшествующий менструации, во время менструации и сразу после ее окончания (около 40%), а также во время беременности. Продемонстрированы циклические вариации активности ацетилхолинэстеразы эритроцитов у женщин, у которых отмечены связанные с менструацией колебания выраженности миастении. Активность фермента у них повышалась перед менструацией и снижалась с наступлением периода улучшения [10]. Можно было бы думать о влиянии половых гормонов, уровень которых падает перед началом менструации, что и приводит, собственно, к появлению менструального кровотечения. Но при беременности уровень гормонов не только не падает, но многократно возрастает. Как известно, эстрогены подавляют синтез и секрецию гонадотропинов. Падение уровня гормонов перед менструацией сопровождается повышением секреции одного из гонадотропинов – фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), что является началом гонадотропинзависимого периода фолликулогенеза. При беременности же с самых ранних сроков начинает продуцироваться хорионический гонадотропин (ХГ). Можно думать о том, что и ФСГ и ХГ стимулируют активность ацетилхолинэстеразы, что приводит к снижению уровня ацетилхолина в крови. Это, в свою очередь, активизирует антителобразование лимфоидной тканью. Это обстоятельство может служить объяснением более частой заболеваемости миастенией в молодом возрасте женщин по сравнению с мужчинами. В пожилом возрасте инволюционное снижение гормональной активности половых желез приводит к возрастанию секреции ФСГ у обоих полов. Это может объяснить одинаковую частоту заболеваемости миастенией мужчин и женщин в пожилом возрасте.
Отмечается частое сочетание миастении с заболеваниями щитовидной железы [8], которые могут провоцировать обострение заболевания [9]. Это может быть объяснено тем фактом, что при тиреотоксикозе активность ацетилхолинэстеразы в сыворотке повышается.
Итак, вышеперечисленные факты и предположения позволяют думать о том, что ацетилхолин играет определенную роль в функционировании лимфоидной ткани; при миастении же воздействия лимфоидной ткани вызывают ограничение двигательной активности, что приводит к требуемому результату – повышению уровня ацетилхолина в крови.
Но если результатом специфической активности лимфоидной ткани является повышение уровня ацетилхолина, то можно предположить, что причина, приводящая к такому состоянию лимфоидную ткань, вызывает в лимфоидной ткани изменения, противоположные эффекту ацетилхолина.
Как известно, при миастении наблюдаются два варианта изменений тимуса. 1 форма характеризуется повышением продукции тимических гормонов в сочетании с увеличением объема истинной паренхимы [13], снижением процентного содержания Т-лимфоцитов, повышением абсолютного числа О- и В-лимфоцитов, спонтанной реакцией бласттрансформации лимфоцитов и преобладанием хелперной активности [4]. Наблюдается у 2/3 больных, преимущественно при ювенильной форме (85%), реже – у взрослых моложе 30-40 лет. Женщины болеют в 5-7 раз чаще. Но во всех случаях имеются признаки акцидентальной инволюции тимуса: очаги делимфатизации и в целом сниженное количество лимфоцитов коры. 2 форма характеризуется снижением продукции тимических гормонов при выраженной в разной степени атрофии истинной паренхимы, особенно корковой зоны. Встречается главным образом у взрослых старше 30-40 лет. Объемы истинной паренхимы и коры оказались независимыми от длительности заболевания и терапии [13].
Для миастении характерно появление во внутридольковых периваскулярных пространствах зон из Т-лимфоцитов (зародышевые центры или лимфоидные фолликулы) [7,13]. Внутридольковые периваскулярные пространства не относятся к истинной паренхиме тимуса, так как они не содержат его эпителиальных клеток и представляют собой особую структурно-функциональную зону тимуса, сходную с периферической лимфоидной тканью [13]. Эпителиальные клетки формируют вблизи фолликулов пласты. Лимфоидные фолликулы в тимусе при миастении не отличаются от лимфоидных фолликулов в периферических лимфатических узлах - при миастении происходит как бы вторжение периферической лимфоидной ткани в периваскулярное пространство [7]
Известно, что адренергические влияния способствуют ускорению прохождения клетками ранних стадий иммуногенеза, но угнетают функции эффекторных клеток [3], то есть обладают эффектом воздействия на лимфоидную ткань, противоположным эффекту ацетилхолина. Адаптивная гиперинсулинемия, которая, как известно, сопровождается симптомами повышенной активности симпатической нервной системы, влияет на клетки иммунной системы и способствует развитию метаболической иммунодепрессии [1]. Начало миастении иногда связывают с эмоциональным стрессом [10]. Провоцирует обострение миастении часто тяжелая физическая нагрузка [9]. Акцидентальная инволюция тимуса развивается при интоксикации, при стрессовых реакциях, длительной кортикостероидной терапии [13] Вышеизложенное позволяет предположить, что причиной, вызывающей специфическую активность лимфоидной ткани, можно считать воздействие на нее медиаторов симпатической нервной системы – катехоламинов. А следом этого воздействия являются признаки акцидентальной инволюции тимуса. Гиперплазия же тимуса с развитием во внутридольковых периваскулярных пространствах лимфоидных фолликулов можно считать реакцией лимфоидной ткани на это воздействие.
Известно, что тимус является не единственным местом продукции антител, так как основная их масса вырабатывается в костном мозге, селезенке и лимфатических узлах [13]. Показано, что интраперитонеальная прививка иммунодефицитным мышам лимфоцитов крови от пациентов с миастенией воспроизводит клинические и иммунологические характеристики миастении, причем наблюдалась корреляция между тяжестью симптомов миастении у пациента и способностью его привитых лимфоцитов крови вызывать у мышей слабость мышц [21]. Это говорит о способности продуцировать антитела к ацетилхолиновым рецепторам также и циркулирующими лимфоцитами.
Если антитела продуцируются не только тимусом, но и периферической лимфоидной тканью, но операция тимэктомии эффективна, то это может означать, что побудительный импульс для продукции антител исходил из тимуса. Это характерно для 1 формы миастении. При 2 форме миастении операция тимэктомии неэффективна. Это может означать, что побудительный импульс исходил из периферической лимфоидной ткани и тимэктомия только его усиливает, что проявляется в ухудшении состояния больного. Как известно, в результате физиологической инволюции изменения в тимусе наиболее выражены после 30-40 лет. Можно думать о том, что воздействие катехоламинов на лимфоидную ткань в старшем возрасте не приводит к инволюции уже инволюционировавшего тимуса и продукция антител инициируется периферической лимфоидной тканью.
Таким образом можно думать о том, что образование аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам является реакцией лимфоидной ткани на гиперпродукцию катехоламинов и направлено на повышение уровня ацетилхолина в крови. Но частота заболеваемости миастенией, а также возраст начала болезни у большинства больных позволяют предположить некоторую врожденную пониженную устойчивость лимфоидной ткани к воздействию катехоламинов. Об этом может свидетельствовать тот факт, что значительное число пациентов с миастенией имеет множественные делеции mtDNA , что может свидетельствовать о митохондриальной дисфункции [16].
ЛИТЕРАТУРА:
1. Алмазов В.А., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И., Благосклонная Я.В. и др.//Кардиология._2001._№8._с 54-58
2. Гертнер Д. В кн. Эндокринология под ред. Н.Лавина пер. с англ. М.1999 с 480-516
3. Гущин Г.В. В кн. Иммунофизиология под ред. Е.А.Корневой СПб 1993 с 243-280
4. Иммунобиохимические особенности тимуса при миастении Материалы сайта www.myasthenia.ru
5. Йен С.С.К. В кн. Репродуктивная эндокринология под ред. С.С.К. Йена, Р.Б.Джаффе пер. с англ. М. 1998 Т 1 с 53-108
6. Йен С.С.К. Там же с 318-353
7. Копьева Т.Н., Секанова С.М.// Журнал невропатологии и психиатрии им. Корсакова 1990 №9 с 13-17
8. Крицкая С.И., Волкова Л.И. Миастения: современные аспекты патогенеза, диагностики и тактики ведения больных Ресурсы Интернета
9. Лавров А.Ю.// Неврологический журнал 1998 №6 с 51-56
10. Лайсек Р.П., Барчи Р.Л. Миастения пер. с англ. 1984
11. Сиднев Д.В., Санадзе А.Г., Давыдова Т. В., Щербакова Н.И., Ильванова О.В., Галкина О.И.// Неврологический журнал 2003. Приложение 1 с 21-23
12. Силиванова Е.А. Влияние иммобилизационного стресса и в/м введения неостигмина на активность ацетилхолинэстеразы и Na,K-АТФазы эритроцитов и головного мозга крыс. Автореферат канд. биолог. наук. Тюмень 2006 г .
13. Харченко В.П., Галил-оглы Г.А., Ветшев П.С., Заратьянц О.В. В кн. В.П.Харченко, Д.С.Саркисов, П.С.Ветшев, Г.А.Галил-оглы, О.В.Заратьянц Болезни вилочковой железы М. 1998 с 59-123
14. Шутов А.А., Быкова А.А., Селивохина О.И.// Неврологический журнал 2001 т 6 №4 с 47-49
15. Gilboa-Geffen A, Lacoste PP, Soreq L, Cizeron-Clairac G, Le Panse R, Truffault F, Shaked I, Soreq H, Berrih-Aknin S. Blood. 2007 Feb 1;
16. Rostedt Punga A, Ahlqvist K, Bartoccioni E, Scuderi F, Marino M, Suomalainen A, Kalimo H, Stalberg EV Clin Neurophysiol. 2006 Jul; 117(7):1434-43
17. Shiraishi H, Matamura M, Yoshimura T, Fukudome T, Fukuda T, Nakao Y, Tsujihata M, Vincent A, Eguchi K. Ann Neurol. 2005 Feb; 57(2): 289-93
18. Skeie GO, Romi F, Aarli JA, Bentsen PT, Gilhus NE. Ann NY Acad Scin 2003 Sep; 998: 343-50
19. Tackenberg B, Kruth J, Bartholomaeus JE, Schlegel K, Oertel WH, Willcox N, Hemmer B, Sommer N. Eur J Immunol. 2007 Mar; 37(3): 849-63
20. Vincent A, Leite MI. Curr Opin Neurol. 2005 Oct; 18(5):519-25
21. Wang Z-Y, Karachunski PI, Howard JF, Conti-Fine BM. Neurology 1999; 52: 484
