"О миоме матки"
(Статья опубликована в журнале "Акушерство и гинекология" 1988г.№11 с 6-9)
Миома матки встречается у 10—27 % гинекологических больных [8] .Господствующая ныне эндокринная теория генеза миомы во всех ее вариантах признает ведущую роль или допускает участие эстрогенов в индуцировании опухолевого роста в матке. Однако эмпиричность одних аргументов, противоречивость других, включая результаты экспериментальных исследований, крайние различия в интерпретации фактов затруднили понимание сущности механизма неконтролируемого очагового роста мышечной ткани матки [35].
Настоящая работа является попыткой с помощью обобщения и анализа данных клинических наблюдений и экспериментальных исследований, проведенных в различное время разными авторами, выяснить некоторые моменты этиологии и патогенеза миомы матки. В настоящее время считается доказанным, во-первых, что миома матки — не опухоль, а «очаговый неконтролируемый рост мышечной ткани» [35], или «доброкачественная гиперплазия миометрия» [7, 9]; узел в своем развитии «повторяет» особенности того слоя миометрия, из которого он развивается [8]; во-вторых, что развитие миом происходит из мышечной и адвентициальной оболочек сосудов, в основном синусоидного типа [9, 36], в-третьих, что миома матки развивается на гормональном фоне, свойственном нормальному менструальному циклу [7—9, 12, 26, 31—33].
Остановимся на перечисленных положениях подробно.
1. Матка в онтогенезе имеет несколько периодов ускоренного роста: первый — с 4-го по 5-й месяц [34], второй — с 8-го по 10-й (особенно с 8-го по 9-й) месяцы внутриутробной жизни [34], третий — с 11-летнего возраста [23]. Кроме этих периодов, возможны случаи ускоренного роста матки при беременности (четвертый период), при миоме матки (пятый период). Рост матки во второй, третий и четвертый периоды происходит на фоне гиперэстрогенемии, причем уровень гормонов значительно и постоянно повышен по сравнению с предыдущим уровнем. Так, в последние 2 мес внутриутробной жизни эндокринная активность фетальных яичников увеличивается в 5—10 раз по сравнению с активностью в начальные сроки беременности. К 12 годам по сравнению с 8—10 годами выделение эстрогенов возрастает в 10 раз [23]. При беременности увеличение массы тела матки также происходит на фоне значительного повышения уровня эстрогенов. Лишь с 4-го по 5-й месяц внутриутробной жизни и при миоме матки увеличения содержания половых гормонов не обнаружено.
На 3-м месяце эмбрионального периода около закладки матки начинает сгущаться слой мезенхимы [30]. С 4-го месяца впервые в мезенхиме стенки фетальной матки появляется, а затем и постоянно увеличивается мышечная ткань [21].
В тех органах, зачатки которых содержат мезенхиму, образование внутриорганных первичных капилляров осуществляется в результате канализации однородной мезенхимы [2]. Развивающиеся клетки мезенхимальной природы, располагаясь в непосредственной близости от эндотелиальной выстилки протокапилляров, дифференцируются в миоциты, перициты или адвентициальные клетки в зависимости от местных условий гемодинамики. На 2—5-м месяце внутриутробного периода вновь образующиеся сосуды возникают из протокапилляров. Наиболее интенсивно процесс образования вторичных капилляров протекает в период становления внутриорганного гемомикроциркуляционного русла (на 4—7-м месяце) [2].
В области новообразования вторичных кровеносных капилляров наблюдается усиленный обмен веществ в основных структурных компонентах органа, что свидетельствует о напряженных процессах органо- и гистогенеза [2].
При исследовании развития мышечной оболочки кишечника установлено, что на 3 —4-й неделе эпителиальная трубка одета довольно массивным слоем мезенхимы, в котором можно обнаружить ветвящиеся сосуды. Пролиферация и дифференцировка мезенхимы кишечника начинаются значительно позже в богатом сосудами слое. Первым в конце 5-й недели появляется циркуляционный слой. Образование мускулатуры матки по отношению к мускулатуре соседних органов запаздывает [10]. Это объясняется тем, что момент наступления специфической «функциональной» дифференцировки тканей находится в соответствии с началом функциональной активности и со степенью сложности тех или иных структур [17]. Действительно, кишечник начинает функционировать уже во внутриутробном периоде, а матка — лишь к моменту полового созревания.
Таким образом, при анализе вышеприведенных данных отмечается совпадение по времени следующих моментов: 1) наиболее интенсивного периода процесса образования вторичных капилляров, 2) появления в мезенхиме стенки фетальной матки мышечной ткани, 3) ускорения роста тела матки с 4-го по 5-й месяц внутриутробной жизни.
Сосудистый слой составляет основу миометрия, направление волокон в нем приближается к циркулярному. Этот слой насквозь пронизан сосудами [14]. Большое количество сосудов в основном слое миометрия, превышающее количество их в гладких мышцах других полых органов, а также специфическая архитектоника сосудистой системы матки также предполагают участие сосудов в формировании миометрия в период органогенеза.
Приведенные выше данные позволяют предположить, что развитие мышечной оболочки стенки матки в эмбриогенезе тесно связано с образованием вторичных капилляров, т. е. процесс образования вторичных капилляров является индуктором дифференцировки окружающей мезенхимы в мышечную ткань, что и объясняет ускоренный рост фетальной матки именно в период с 4-го по 5-й месяц внутриутробной жизни.
Это согласуется с уже давно имеющимися данными о том, что большинство гладкомышечных пучков образовано из элементов периадвентициальной прослойки сосудисто-соединительнотканного каркаса, являющегося камбиальным стволом, из которого образуются и фибробластические, и гладкомышечные клетки [22].
2. Ткань миометрия постоянно готова к пролиферации, примером тому является беременность. В теле матки небеременной женщины содержится 28 % мышечной ткани, а уже в I триместре беременности ее процент увеличивается до 42 [1]. Увеличение матки происходит главным образом за счет гипертрофии ее мышечных волокон [3]. Но увеличение матки при беременности не объясняется только влиянием эстрогенов. Действительно длительное, в течение нескольких лет, применение больными с дисгенезией гонад эстрогенов оказывало выраженное пролиферативное воздействие на миометрий, обусловливало гипертрофию резко гипопластичной матки, однако матка, достигая размеров, характерных для здоровых женщин, более не увеличивалась [26]. Видимо, при беременности существует фактор, способствующий увеличению матки до размеров, намного превышающих нормальные. Вероятнее всего таким фактором является растущее плодное яйцо, растягивающее матку [25].
Пролиферация — это одна из характеристик реактивности тканей. С генетических позиций под реактивностью тканей следует понимать изменение основных закономерных процессов гистогенеза (пролиферации, дифференцировки, интеграции клеток) под действием внешних для ткани факторов. При самых разнообразных воздействиях ткани реагируют прежде всего понижением или повышением пролиферативной активности клеток. После воздействия повреждающих факторов реактивные изменения ткани могут выходить за пределы диапазона изменчивости, характерного для нормального ее функционирования. Существенное значение в реактивности тканей имеет наследственная природа клеток самой ткани, так как каждая ткань отличается генетически детерминированным диапазоном пластичности и изменчивости [16]. Физиологическая регенерация гладких мышц, и различные типы гипертрофий этой ткани, и репаративная регенерация ее являются вариантами единого регенерационного процесса и связаны общими генетическими закономерностями, разница в течении этих типов регенерации обусловлена в первую очередь характером и распространенностью процессов повреждения. Таким образом, повреждение является неотъемлемой частью регенерации и играет роль пускового механизма. Без повреждения нет и восстановления [15]. Исходя из сказанного, можно предположить, что гиперплазия миометрия при миоме матки происходит под действием каких-либо повреждающих факторов.
Очаговость поражения миометрия, концентричность расположения гладкомышечных клеток, напряжение ткани свидетельствуют о центробежном росте узла. Нахождение в центре узла кровеносного сосуда, а также связь очагов пролиферации с адвентициально-мышечной оболочкой сосудов [19, 22] позволяют думать, что точкой приложения повреждающего фактора является именно сосудистая стенка.
При регенерации гладкой мышечной ткани убыль поврежденных гладкомышечных клеток восполняется за счет митотического размножения уцелевших, а также за счет дифференцировки камбиальных клеток соединительной ткани (например, находящихся в интиме кровеносных сосудов) [18].
Согласно теории камбиальности тканей А. А. Заварзина, камбием называется совокупность малодифференцированных и активно размножающихся делением клеток той или иной ткани. Камбиальные элементы являются не простыми остатками зародышевой мезенхимы, а ее малодифференцированными производными [16].
Исходя из предположения о том, что мышечная оболочка стенки матки развивается в эмбриогенезе в тесной связи с образованием вторичной кровеносной системы, можно думать, что камбиальные клетки располагаются в непосредственной близости от сосудистой стенки или в ней самой, что согласуется с данными А. А. Заварзина и С. И. Щелкунова [13].
Согласно современной гипотезе, нормальным состоянием клетки является непрерывная пролиферация, сдерживаемая ингибиторами — кейлонами, синтезируемыми дифференцированными тканевыми клетками.
Под действием повреждающих факторов своеобразной формой реакции является дедифференцировка клеток — упрощение их внутренней структуры, связанное с временной потерей признаков специализации. Существенным признаком дедифференцировки является приобретение клеткой способности к пролиферации [16]. Дедифференцировке могут подвергаться лишь малодифференцированные клетки или находящиеся в стадии дифференцировки. При действии на такие клетки повреждающих факторов, вероятно, может происходить активизация ранее репрессированных участков генома и, как следствие, в известных пределах изменение фенотипа клеток [16].
Гладкомышечная клетка существует в двух формах — контрактильной и метаболической. Последняя по внешним признакам похожа на фибробласт. В норме метаболические гладкомышечные клетки редки, но в эмбриогенезе, а также при регенерации сосудистой стенки и других патологических процессах число их значительно больше [29]. Подобные клетки, называемые «модифицированными» или «активированными» гладкомышечными клетками, наблюдались при заживлении дефектов сосудов. Они характеризовались резкой гиперплазией гранулярного эндоплазматического ретикулума, который оттеснял сократительный аппарат к периферии цитоплазмы. Отличить их от фибробластов по ультраструктурным признакам невозможно [29]. Подобные клетки появляются в миометрии при беременности [10]. При воздействии повреждающих факторов в мышечной ткани кишечника были обнаружены миоциты со светлой цитоплазмой за счет уменьшения густоты миофиламентов [15].
В 2 /з наблюдений при миоме матки обнаружены крупные клетки со светлой цитоплазмой и периферическим расположением хроматина, локализованные вокруг сосудов крупных узлов или же в толще микроскопических узелков миом матки, отнесенные авторами к миобластам [24].
Сходство (даже идентичность) ультраструктурных характеристик миофибробластов, миоидных клеток и активированных гладкомышечных клеток говорит о том, что эти различного, но родственного происхождения клетки являются полифункциональными и под влиянием определенных факторов могут путем репрессии и экспрессии соответствующих генов временно менять свою преимущественную функцию, а следовательно, и ультраструктуру [13, 29].
Родственность происхождения гладкой мышечной ткани стенки сосудов, кишечника, матки и других внутренних органов как единого «мезенхимального» тканевого типа [18], а также нахождение при миоме матки крупных клеток со светлой цитоплазмой, расположенных вокруг сосудов узла [24], и сопоставление этих фактов позволяют думать о том, что вокруг сосудов миометрия, в основном синусоидного типа, расположены камбиальные гладкомышечные клетки. При воздействии повреждающих или иных факторов происходит их дедифференцировка с изменением их ультраструктуры и приобретением способности к пролиферации.
3. Несмотря на разнообразие воздействий, вызывающих регенерационную реакцию мышечных клеток сосудов, механизм «запуска» этой реакции относительно неспецифичен [15]. Он сводится к повреждению мышечных клеток или за счет нарушения микроциркуляции, или за счет извращения, изменения обменных процессов в клетке, или за счет прямого повреждающего воздействия на клеточные структуры. Нарушения микроциркуляции, точнее ультрациркуляции, для гладкомышечных клеток кровеносных сосудов имеют особое значение. Возможно, микроциркуляционные расстройства являются одним из дальнодействующих факторов (по отношению к зоне прямой механической травмы) повреждения миоцитов, т. е. одним из механизмов, запускающих регенерационный процесс [15].
Развитие миогенной гиперплазии происходит в основном в местах наиболее сложных переплетений мышечных волокон (в виде так называемых дистрофических нарушений) — по средней линии матки, вблизи трубных углов, по бокам шейки матки [9]. При экспериментально созданной гиперэстрогенемии в матке отмечались выраженные нарушения капиллярного кровообращения с последующей гипертрофией миометрия и развитием миом [26]. Косвенным признаком нарушения кровоснабжения половых органов является выраженная гемодинамическая перестройка стенок сосудов в яичниках [6]. Дистрофические изменения в миоме, развившиеся в результате расстройства микроциркуляции и нарастания тканевой гипоксии, являются не вторичными изменениями и осложнениями миомы, а звеньями одного процесса [5]. Полученные данные позволили цитированным авторам высказать предположение о ведущей роли ишемии в развитии миомы. Таким образом, анализируя приведенные выше данные, можно предположить, что фактором, индуцирующим локальную гипертрофию миометрия, является гипоксия, развившаяся в результате нарушения микроциркуляции.
Среди больных миомой матки у 2 / 3 вегетативно-сосудитые расстройства сочетались с нейроэндокринно-обменными и нейротрофическими расстройствами, причем у большинства больных эти симптомы появились раньше симптомов, указывающих на возникновение опухоли. Сравнительно часто отмечалась конституциональная вегетативно-сосудистая недостаточность [11].
Наличие у большинства больных миомой матки заболеваний органов кровообращения, в основном гипертонической болезни, ишемической болезни сердца и др., позволяет предположить их общий генез. Среди больных миомой матки преобладают лица с сильным неуравновешенным типом высшей нервной деятельности [4].
Косвенным признаком нарушения кровоснабжения половых органов является тот факт, что у 1/3 больных миомой матки появлению опухоли предшествует хронический воспалительный процесс в придатках матки со склонностью к длительному малосимптомному течению со стертой клинической картиной [9].
Можно предположить, что у женщин с лабильной нервной системой, конституциональной вегетативно-сосудистой недостаточностью изменения гемодинамики могут вызвать нарушения микроциркуляции во внутренних половых органах, в частности в миометрии. Наиболее стойкие и выраженные нарушения наступают в местах наиболее сложных переплетений мышечных волокон матки (по средней линии, в трубных углах, по боковым поверхностям шейки), что приводит к длительной локальной гипоксии миометрия, приводящей к повреждению миоцитов и инициации пролиферативного процесса.
4. Одновременно с ростом узлов миомы происходит увеличение массы окружающего миометрия, причем темп роста опухоли опережает темп увеличения массы гипертрофированного миометрия [27, 28]. Миоматозные узлы не имеют капсулы, образования, принимаемые за капсулу, являются гипертрофированным мышечным слоем матки [20 [.
Отмечено более плотное развитие артериальной сети в окружающем узлы миометрии с относительно более редким расположением в этой области венозных сосудов [9]. Сила, с которой текущая кровь растягивает сосудистую стенку по окружности, определяется как круговое, кольцевое или тангенциальное напряжение. Кольцевое напряжение возрастает в одинаковой мере как от увеличения давления, так и от возрастания радиуса просвета. В эксперименте на фоне повышения бокового давления крови на стенку задней полой вены резко возрастает толщина мышечной оболочки этого сосуда, что сопровождается выраженным (в 3—5 раз) нарастанием объема мышечной ткани. Следовательно, тангенциальное напряжение как фактор, определяющий интенсивность функционирования сократительного аппарата мышечных клеток сосудистых стенок, может непосредственно влиять на интенсивность воспроизводства сократительных внутриклеточных белков и на гипертрофию гладкомышечных клеток [15].
Проводя аналогию между процессами, происходящими в мышечной оболочке сосудистой стенки и в миометрии, окружающем растущий узел, можно предположить, что сила, с которой растущий узел растягивает окружающий миометрии, является тангенциальным напряжением, а гипертрофия окружающего миометрия — есть реакция гладкомышечной ткани на это воздействие.
Итак, обобщение и анализ всех приведенных выше данных позволяет считать, что миома матки, хотя и развивается в гормонозависящем органе, однако не является следствием изменения гормональных соотношений в организме.
Логическую цепочку патогенеза можно представить следующим образом. Камбиальные (или покоящиеся) гладкомышечные клетки миометрия располагаются непосредственно вблизи микрососудов, с которыми тесно связан эмбриональный гистогенез миометрия. Возрастные изменения гемодинамики внутренних половых органов у женщин с неблагоприятным фоном (конституциональная вегетативно-сосудистая недостаточность, лабильная нервная система и т. д.) приводят к локальной гипоксии миометрия, особенно стойкой и выраженной в местах так называемых «дистрофических нарушений». Гипоксия является повреждающим фактором, пусковым моментом, в результате действия которого происходит дедифференцировка камбиальных клеток гладкомышечной ткани миометрия с приобретением способности к пролиферации. Вновь образующаяся гладкомышечная ткань не несет на себе формообразующую функцию и поэтому не контролируется генетически детерминированным ограничительным формообразующим механизмом. Являясь гормонозависимой тканью, вновь образованная ткань продолжает пролиферировать под действием половых гормонов, образующихся в организме женщины.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бакшеев Н. С, Орлов Р. С. Сократительная функция матки.-Киев.- 1976г.
2. Бобрик И. И., Черкасов В. Г., Шевченко Е. А., Парахин А.И. Сосудистый эндотелий.— Киев . 1986.—С 29—71.
3.Бодяжина В. И., Жмакин К. Н ., Кирющенков А. П. Акушерство.— 3-е изд.— М., 1986.
4. Брехман Г. И. // Акуш. и гин.— 1978.—№ 6.—С. 19—23.
5. Брехман Г. И., Миронов А. А. // Там же,— 1986.—№ 2.— С. 22—24.
6. Василевская Л. Н. Миома матки.—М., 1979.—С. 3—13.
7. Вихляева Е. М., Соколова 3. П., Афонина Л. И. и др. //Вопросы реабилитации при миоме матки.— М., 1978.—С. 31—36.
8. Вихляева Е. М., Василевская Л. Н. Миома матки.— М ,1981.
9. Вихляева Е. М., Паллади Г. А. Патогенез, клиника и лечение миомы матки.— Кишинев, 1982.
10. Волкова О. В., Пекарский М. И. Эмбриогенез и возрастная гистология внутренних органов человека.— М., 1976.
11. Дондукова Т. М., Кац Е. И. // Акуш. и гин.— 1980.—№ 1,— С. 21—23.
12. Железное Б. И. // Там же.— С. 37—40.
13. Заварзин А. А., Щелкунов С. И. Руководство по гистологии.—7-е изд.—Л., 1954.
14. Зурабиана 3. Р. // Сов. мед.— 1983,—№ 4.—С. 40—45.
15. Кауфман О. Я. Гипертрофия и регенерация гладких мышц.— М„ 1979.
16. Клишов А. А. Гистогенез и регенерация тканей.— Л., 1984.
17. Кнорре А. Г. Эмбриональный гистогенез.— Л., 1971.
18. Кнорре А. Г. Проблемы миогенеза.—Л., 1981.—С. 6—21.
19. Кох Л. И., Сакс Ф. Ф. // Акуш. и гин.— 1983.—№ 2.—С. 49—51.
20. Кох Л. И., Радионченко А. А., Болотова В. П. // Там же,—1984.—№ 11.—С. 55—56.
21. Куперт А. Ф. Становление женской половой системы и вопросы перинатальной охраны плода.— Л., 1968.—С. 37—42.
22. Лебедев Н. П. // Акуш. и гин.— 1952.— № 5.— С. 64—67.
23. Мандельштам А. Э. Семиотика и диагностика женских болезней.—3-е изд.—Л., 1976.
24. Петров-Маслаков М. А., Калашникова Е. П. // Фибромиома матки.— Кишинев, 1976.— С. 41—44.
25. Петченко А. И. // Многотомное руководство по акушерству и гинекологии,— М., 1963.— Т. 2, кн. 1.— С. 168—247.
26. Савицкий Г. А., Морозов В. В., Свечникова Ф. А., Иванова Р. Д. // Акуш. и гин.— 1981.— № 4.— С. 13—15.
27. Савицкий Г. А., Иванова Р. Д., Свечникова Ф. А. //Там же.— 1983.—№ 1.—С. 13—16.
28. Савицкий Г. А., Скопичев В. Г., Ракицкая В. В. // Там же.— 1986,— № 2.— С. 24—27.
29. Серов В. В., Шехтер А. Б. Соединительная ткань.— М.,1981.
30. Станек И. Эмбриология человека: Пер. со словац.— Братислава, 1977.
31. Талина И. С, Соколова 3. П., Фанченко Н. Д. II Акуш.и гин.— 1978.—№ 6.—С. 10—15.
32. Талина И. С. // Там же.— 1980.—№ 1.— С. 23—26.
33. Трубникова Л. И. // Там же.— 1981.—№ 4.—С. 5—9.
34. Федорова Н. Н. // Там же.— 1966.—№ 3.—С. 66—69.
35. Хакимова С. X . // Вопросы реабилитации при миоме матки,—М., 1978,—С. 36—39.
36. Яковлева И. А., Кукута Б. Г. // Фибромиома матки.—Кишинев, 1976.—С. 36—41.
