Дмитрий Марфунин
"О псориазе"
На главную
14 апреля 2026 года
Как известно, эпидермис представляет собой непрерывно пролиферирующую эпителиальную ткань. Фиксированные на базальной мембране базальные кератиноциты постоянно делятся. Дочерние клетки без связи с базальной мембраной перестают делиться. Клеточная масса движется наружу, проходя стадии дифференцировки (еще называемые специфической формой апоптоза), превращается в безъядерные роговые пластинки, которые отслаиваются. Весь клеточный цикл, от деления базального кератиноцита до отслоения пластинки, занимает 28 дней и с возрастом увеличивается.
Но на поверхности человеческой кожи существуют участки, которые в связи с механическим контактом с внешней средой чаще подвергаются повышенной потере рогового слоя. Это локти, колени, разгибательные поверхности, область поясницы и область пупка. Соответственно, для восполнения этой потери, эти участки должны увеличивать скорость пролиферации кератиноцитов. Следовательно, они должны обладать повышенной способностью к регенерации или повышенным пролиферативным потенциалом. Именно на этих участках чаще всего появляются внешние проявления обыкновенного бляшечного псориаза (о нем далее пойдет речь как о наиболее частой форме псориаза).
Известно также, что кожа потенциально может функционировать как заменитель формальной лимфоидной ткани [21]. Кожа представляет собой важный резервуар иммунных клеток и содержит вдвое больше Т-клеток, чем в кровообращении. В коже здоровых взрослых людей содержится приблизительно 20 миллиардов антиген-знающих нерециркулирующих резидентных Т-клеток памяти [31], которые обеспечивают защитный иммунитет в коже и обладают способностью привлекать дополнительные рециркулирующие Т-клетки [20].
Подсчитано, что у пациента с 20% поверхности тела, пораженной псориазом, в крови циркулирует около 8 миллиардов Т-клеток, но в дерме и эпидермисе псориатических бляшек находится около 20 миллиардов Т-клеток [21]. Количество Т-клеток в активных псориатических очагах даже в 100 раз выше, чем в здоровой коже [31].
Известно, что в крови взрослого здорового человека среднее количество CD4+ Т-клеток 1000/мкл, а среднее количество Т-клеток других групп 600/мкл. Путем несложных вычислений можно выяснить, что в крови здорового человека содержится около 7,5 миллиардов Т-клеток, а в коже, соответственно, около 15 миллиардов. Увеличение содержания Т-клеток в непораженной коже пациентов с псориазом незначительное по сравнению со здоровой кожей, но в псориатических очагах наблюдается массированный приток Т-клеток. Можно предположить, что регистрируемое изменение содержания Т-клеток в неповрежденной коже больных псориазом является как бы фоновым, предшествующим появлению псориатических очагов.
Здоровая кожа содержит большое количество нерециркулирующих резидентных Т-клеток памяти, экспрессирующих кожный лимфоцитарный антиген (CLA), адрессин кожи [20]. Адрессин представляет собой молекулу клеточной адгезии 1, которая участвует в миграции лимфоцитов, обычно обнаруживается в высокоэндотелиальных венулах, через которые лимфоциты выходят из крови. Адрессины являются лигандами для рецепторов миграции лимфоцитов. Только 10% рециркулирующих Т-клеток являются CLA+ [21]. Которые, мигрируя в кожу, связываются с дермальными венулами кожи [20].
Одним из самых ранних и наиболее значимых событий в развитии псориатических бляшек является расширение сосудистой сети, которое происходит до изменений эпидермиса [12, 38, 41]. Высокая ангиогенная активность проявляется в усиленной пролиферации эндотелиальных клеток, расширении капиллярных сетей, извилистости капиллярных петель, увеличении кровотока через кожу и повышении проницаемости капилляров [7]. Расширение сосудов при псориазе является вторичным по отношению к увеличению сосудов, их удлинению и повышению извилистости [12]. Общий эффект цитокиновой среды является проангиогенным. Медиаторы ангиогенеза чрезмерно экспрессируются в псориатических бляшках и неповрежденной псориатической коже, но не в нормальной коже [7].
Пролиферирующие капилляры при псориазе расположены вертикально в центре бляшки [10, 38]. По мере продвижения к периферии бляшки сосуды начинают ориентироваться больше по горизонтальной оси. По всей периферии они направлены к центру поражения [10]. Расположение сосудов в псориатической бляшке, ориентированных к центру поражения, предполагает, что капилляры начали пролиферировать до появления бляшки.
Известно, что в эпидермисе нет сосудов, ни кровеносных, ни лимфатических. Известно также, что при псориазе обнаружены антитела IgG против ADAMTSL5 [31]. Ранее был идентифицирован ADAMTS-подобный белок 5 (ADAMTSL5), экспрессируемый меланоцитами как единственными эпидермальными клетками, причем как в здоровом, так и в пораженном псориазом эпидермисе [1]. Все антитела к ADAMTSL5 реагируют с эпидермальными меланоцитами. ADAMTSL5 – это член суперсемейства ADAMTS [4]. Белки семейства ADAMTS участвуют в биогенезе и широко экспрессируются во многих тканях. Выяснено, что ADAMTSL5 более высоко экспрессируется в женских репродуктивных тканях, сердце и пищеводе по сравнению с другими участками, включая кожу. ADAMTSL5 обогащен также в фибробластах кожи [34]. Наблюдали сильную экспрессию этого белка в кератиноцитах по всему эпидермису, а также рассеянную экспрессию в некоторых кровеносных сосудах дермы и других периваскулярных клетках дермы, помимо меланоцитов [4]. Выяснилось, что ADAMTSL5 экспрессируется не только меланоцитами, но и кератиноцитами, а также отдельными, но неопределенными клетками дермы вблизи дермоэпителиального соединения, и в поверхностном и глубоком слоях дермы [8]. ADAMTSL5 определен как ключевой механизм регуляции факторов роста во внеклеточном матриксе [27]. Описано диффузное распределение ADAMTSL5 в пораженной и непораженной псориатической коже [8]. Характер экспрессии ADAMTSL5 очень похож на характер инфильтрации Т-клеток и дендритных клеток в очагах псориаза [4].
Известно, что ADAM является мембраносвязанной протеазой, а ADAMTS – секреторной протеазой, которая ингибирует ангиогенез [4]. ADAMTSL5 – это новый белок, который секретируется [8]. Складывается впечатление, что иммунная система, с одной стороны, стимулирует рост, расширение и извилистость капиллярных петель сосудов дермы, а с другой, продуцируя антитела против ADAMTSL5, подавляет блокаду ангиогенеза эпидермисом. Это позволяет предположить, что увеличение сосудистого русла сосочкового слоя дермы является одним из самых важных или самым важным этапом роста псориатического очага.
В результате увеличения объема терминальных капиллярных петель сосочкового слоя дермы и повышения их проницаемости происходит массовый выход различных иммунных клеток в периваскулярное пространство, приводя к отеку и клеточной инфильтрации на ранних стадиях псориаза [5, 12, 29].
В поверхностном слое дермы наблюдаются периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты с Т-лимфоцитами, клетками Лангерганса, моноцитами, макрофагами и большим количеством нейтрофилов [2, 12]. Самые ранние сосудистые изменения, наблюдаемые при псориазе, способствуют перемещению подкласса Th1 лимфоцитов в коже [2]. Th1-клетки в большом количестве присутствуют в псориатическиз очагах и крови [20]. Инфильтрированные Т-клетки обнаруживаются между кератиноцитами по всему эпидермису, а очень крупные инфильтраты находятся в дерме [4, 21, 29]. При псориазе активированные Т-клетки преимущественно накапливаются в эпидермисе [31].
В неповрежденной коже больных с псориазом в дерме также обнаруживаются нейтрофильные инфильтраты вблизи эпидермиса, но не проникающие в него, в отличие от самых ранних предпсориатических изменений [15]. Даже при незначительной травме эпидермиса проявляется феномен Кёбнера, когда в ответ на травму в этом месте увеличивается пролиферативная активность эпидермиса, и, соответственно, запускается процесс формирования псориатического очага. Все это позволяет думать о том, что псориаз является генерализованным процессом, а изменения в неповрежденной коже находятся как бы в состоянии ожидания повышения в эпидермисе пролиферативной активности.
Эпидермальные Т-клетки в основном представляют собой CD8+ клетки. Дермальные Т-клетки представляют собой смесь CD4+ и CD8+ клеток с преобладанием CD4+, как и в периферической крови [21]. Псориатические поражения развиваются при эпидермальном притоке CD8+ Т-клеток [4]. Наблюдается постоянное привлечение и активация CD8+ Т-клеток [1].
Дермальные агрегаты, в основном состоящие из зрелых дендритных клеток (DC) и Т-клеток, представляют собой лимфоидные тканеподобные структуры, имитирующие Т-клеточные зоны вторичных лимфоидных органов. Хемокины, организующие лимфоидную ткань, избирательно продуцируются внутри дермальных агрегатов и могут иметь решающее значение для самоподдержания взаимодействия между зрелыми DC пораженных тканей и Т-клетками [20]. Варианты генов, связанные с развитием псориаза, часто ассоциируются с иммунной системой [21]. У пациентов с псориазом были выявлены функциональные аномалии кератиноцитов, DC и других компонентов врожденной иммунной системы [37].
Клетки Лангерганса – это тип незрелых обычных DC, которые находятся в эпидермисе. Основная роль клеток Лангерганса заключается в поглощении и обработке антигенов, а также миграции в лимфатические узлы, дренирующие кожу, где они представляются антиген-специфическим Т-клеткам. Миграция клеток Лангерганса нарушена при раннем начале псориаза [20].
DC являются основным типом лейкоцитов в псориатических очагах, и их количество превышает количество Т-клеток [21, 31], даже несмотря на то, что в крови обычно содержится меньше предшественников DC [21]. В то время как в здоровой коже DC ограничены дермой, почти половина DC в псориатической коже находится в эпидермисе [31]. Повышенная инфильтрация плазмоцитоидных DC (pDC) наблюдается не только в пораженной коже, но и в непораженной коже пациентов с псориазом по сравнению с контролем [17]. Миелоидные DC (mDC) из псориатических очагов способны активизировать Т-клетки, тогда как из нормальной кожи не обладают стимулирующей активностью [21].
Исследования установили значительную роль метилирования ДНК в патогенезе псориаза. Однако не было сообщений о наличии связи между измененным метилированием ДНК и ключевыми гистологическими признаками при псориазе. Сообщено об изменениях метилирования ДНК между псориатической и прилегающей нормальной кожей [5], что позволяет предположить, что эти изменения появились уже после инфильтрации кожи Т-клетками и, очевидно, являются предшественниками образования очагов. Отмечается динамический характер метилирования при псориазе [28], то есть он меняется в процессе болезни. На основании всего вышеизложенного создается впечатление, что при псориазе в коже появляется дополнительный вторичный лимфоидный орган с автономной регуляцией.
Известно, что DC экспрессируют цитокин IL-23, синтез которого в этих клетках активирует TNF-α [20]. IL-23 является ключевым цитокином, регулирующим выживаемость и патогенный потенциал клеток Th17, продуцирующих IL-17. При псориазе Т-клетки CD4+ и CD8+ одновременно продуцируют IL-17. Тreg также продуцируют IL-17 [31]. Однако Т-клетки здоровой кожи не продуцируют IL-17 после тех же стимулов [20]. И Treg пораженной кожи или периферической крови пациентов с псориазом не способны подавлять пролиферацию эффекторных Т-клеток, в отличие от здоровых людей [31]. IL-17 повышает экспрессию хемокинов и их рецепторов, в том числе и CXCL1 [20, 31], который осуществляет хемотаксис и дегрануляцию нейтрофилов.
IL-17 является наиболее важным патогенным стимулом кератиноцитов при псориазе [20]. IL-17E в пораженной псориатической коже продуцируется кератиноцитами и коррелирует с количеством нейтрофилов [37]. IL-17 стимулирует кератиноциты к выработке цито/хемокинов, привлекающих нейтрофилы и Th17 клетки [7, 9]. Цитокин IL-17 активирует пролиферацию кератиноцитов и вызывает гиперплазию эпидермиса [16, 28]. Все вышеизложенное позволяет заключить, что гиперпролиферация кератиноцитов и массивная инфильтрация нейтрофилов в эпидермис имеют тесную связь, тем более что и сами нейтрофилы продуцируют IL-17 и считаются его основным источником в псориатических очагах [37].
Как уже упоминалось, клеточный цикл кератиноцитов в эпидермисе здоровой кожи составляет 28 дней. Программа роста/дифференцировки эпидермиса при псориазе в значительной степени представляет собой регенеративную гиперплазию, тип гиперплазии, запрограммированной в кератиноцитах как путь ответа на повреждение-восстановление [21], что согласуется с предположением о первичном выборе места появления очага на участке кожи с повышенным пролиферативным потенциалом. При псориазе происходит резкое ускорение цикла, который составляет 4-5 дней, и эпидермис значительно утолщается [20]. Кератиноциты быстро пролиферируют и созревают, так что терминальная дифференцировка оказывается неполной. Утолщение эпидермиса происходит с потерей зернистого слоя, утолщением шиповатого и рогового слоев и сохранением ядер в верхних слоях [20, 29]. Кератиноциты выделяют мало клеточных липидов, которые обычно обеспечивают адгезию кератиноцитов. Плохо прилегающий роговой слой приводит к образованию характерных чешуек псориатических поражений [29].
Нейтрофилы являются наиболее многочисленными лейкоцитами в кровообращении [37]. В крови здорового человека присутствует около 30 миллиардов нейтрофилов. Но они же являются короткоживущими лейкоцитами. Срок жизни нейтрофила до 5 суток. Хорошо задокументировано высокое и раннее накопление нейтрофилов в псориатической бляшке, как и увеличение количества нейтрофилов в кровообращении пациентов с псориазом [14, 15, 17, 29, 31]. Инфильтрация нейтрофилов считается основным гистопатологическим признаком псориаза [30]. Нейтрофилы выходят из сосудов, достигая эпидермиса [29, 36]. Характерной особенностью ранних и активных псориатических поражений является внутриэпидермальное проникновение нейтрофилов [36]. При псориазе нейтрофилы преимущественно локализуются в эпидермисе [20].
Характерным признаком псориаза является формирование скоплений нейтрофилов в роговом слое эпидермиса, располагающихся против дермальных сосочков с периваскулярными инфильтратами. Эти скопления получили определение как микроабсцессы Мунро, а также образные названия «выброс сосочка» или «выплевывающий сосочек» [15, 20, 29, 33, 35-37]. В этих микроабсцессах нейтрофилы выглядят пикнотическими [2]. Кератиновый слой утолщается под микроабсцессом. По мере продвижения абсцесса наружу нейтрофилы отмирают, их цитоплазма исчезает. Абсцессы уменьшаются до скопления ядер, заключенных в кератин [33]. Происходит трансмиграция нейтрофилов через эпидермис в паракератотические чешуйки [29].
Иногда наблюдаются скопления нейтрофилов в виде губчатых пустул Когоя [2]. Большие пузырьки внутри похожи на губку, где на периферии пустулы виден начальный этап развития, который становится более отчетливым и увеличивается в центре, где внутренняя часть пустулы как бы выдолблена, полая. На периферии пузырьков видны мелкие одноклеточные пространства, которые затем объединяются. Все пространство полностью заполнено гноем. Выстилка кератиноцитами сопротивляется растворению [33]. Как известно, гной в основной своей массе является погибшими нейтрофилами.
Вокруг микроабсцессов Мунро обнаруживаются маркеры иммунных клеток. Микроабсцессы Мунро имеют или создают эктопическую экспрессию отдельных молекул, включая сильную экспрессию CEA. CEA – это карциноэмбриональный антиген, вырабатывается в основном во время внутриутробного развития и действует как гликопротеин, участвующий в клеточной адгезии. Нормальная выработка CEA прекращается до рождения и он не присутствует в сыворотке здоровых взрослых. Стимуляция супернатантами активированных Т-клеток, инфильтрирующих псориатические очаги, индуцировала экспрессию кератиноцитами CEACAM1 на поверхности клеток (САМ1 – это молекула клеточной адгезии 1). Кератиноциты во внешних слоях псориатической кожи экспрессируют CEACAM1 в отличие от этих слоев в здоровой коже [8]. Инфильтрация и накопление нейтрофилов в роговом слое, наблюдаемые при микроабсцессе Мунро, могут регулироваться метилированием [5, 39]. Клетки микроабсцесса Мунро могут представлять собой аномалии клеточной структуры и функции [39].
Если кожа является важным резервуаром иммунных клеток и потенциально может функционировать как заменитель формальной лимфоидной ткани, то при псориазе кожу можно считать как дополнительный вторичный лимфоидный орган, где эпидермис с его постоянно движущейся и отмирающей клеточной массой может выполнять выделительную функцию.
Отсутствие в коже пациентов с псориазом инфекционных агентов и иных инородных патогенов, а также активное участие иммунных клеток в формировании очагов, позволяет думать о том, что внутренняя побудительная причина развития псориаза может находиться в самой иммунной системе. Учитывая высокую заболеваемость псориазом всего населения планеты (1-3%), а также увеличение заболеваемости среди жителей северных стран (до 11%), причиной такого массового принудительного удаления нейтрофилов из организма могло бы быть нарушение регуляции миграции иммунных клеток.
Среди популяций иммунных клеток наиболее значительные изменения наблюдались в нейтрофилах с заметным увеличением их количества в коже, кровообращении и в селезенке. Гемопоэтические стволовые клетки, находящиеся в костном мозге, служат основным резервуаром для производства нейтрофилов. При особых патологических состояниях селезенка может временно функционировать как место гемопоэза. Селезенка способна генерировать воспалительные клетки. Нейтрофилы были основной клеточной популяцией, которая продемонстрировала существенное увеличение в селезенке. У мышей с экспериментальным псориазом после спленэктомии инфильтрация в коже снизилась на 60%. Это может указывать на то, что нейтрофилы в коже в основном происходят из селезенки. Предполагают, что селезенка может служить основным источником нейтрофилов [30]. Возможно, нарушение могло произойти в гемопоэтических клетках селезенки, приводя к повышенному выходу нейтрофилов.
Другой причиной могло бы быть нарушение регуляции механизма выхода нейтрофилов. Как известно, в сутки продуцируется около 100 миллиардов новых нейтрофилов. В норме количество нейтрофилов в циркулирующей крови составляет в среднем около 20 миллиардов клеток. Остальные находятся в тканевых депо, в том числе в лимфоидных органах. Известно также, что в организме продуцируется сфингозин-1-фосфат (S1P) – биологически активный сфинголипидный метаболит в качестве сигнальной молекулы. Свои функции S1P осуществляет в качестве лиганда к специфическим мембранным рецепторам S1PR1–5. В лимфоидной ткани экспрессируется рецептор сфингозин-1-фосфата подтип 1 (S1PR1), который необходим для рециркуляции лимфоцитов и отвечает за выход лимфоцитов из вторичных лимфатических органов (селезенка, лимфатические узлы) и тимуса. Дефицит S1P вызывает лимфопению [16]. Можно думать, что повышение продукции S1P у человека могло бы вызвать массивный выброс нейтрофилов (и иных иммунных клеток) из депо в циркуляцию и спровоцировать реакцию иммунной системы, направленную на удаление избыточных нейтрофилов из циркуляции и проявляющуюся появлением очагов псориаза на поверхности кожи.
Действительно, исследования показали увеличение уровня S1P в сыворотке у пациентов с псориазом, а также положительную корреляцию между тяжестью псориаза и уровнями S1P в сыворотке [6, 23, 24]. В сыворотке крови уровень S1P значительно повышен у пациентов с псориазом по сравнению со здоровым контролем. Но среди пациентов не наблюдалось значимых корреляций с активностью заболевания и маркерами воспаления [24].
Псориаз имеет бимодальный возраст пика заболеваемости: от 20 до 30 лет и от 60 до 70 лет [32]. У 30-32% взрослых пациентов псориаз начинался до 15 лет, а у 20% - от 15 до 19 лет [3]. То есть более чем у половины заболевших псориаз начался в период полового созревания. Известно, что липидные метаболиты участвуют в регуляции полового созревания. Уровни S1P, ключевого метаболита церамидного пути, значительно повышены в периферическом кровообращении детей с преждевременным половым созреванием, независимо от возраста, массы тела и индекса массы тела. S1P также коррелирован с ростом и объемом яичников [11]. В эксперименте ингибирование синтеза церамидов de novo приводило к явной задержке полового созревания у животных независимо от массы тела [13]. Сделан вывод, что S1P может действовать в рамках сложной эндокринно-метаболической сети, регулирующей начало полового созревания, и может оказывать более чем прямое регулирующее влияние на активацию полового созревания [11].
Отмечено также, что уровни церамидов в гипоталамусе изменяются у самок крыс, подвергшихся раннему перееданию, что приводит к преждевременному половому созреванию, и увеличение содержания церамидов в гипоталамусе также отмечалось во взрослом возрасте в других моделях переедания и/или ожирения [13]. А также отмечается, что у людей с псориазом выше вероятность развития ожирения и других метаболических расстройств [26]. Можно сделать предположение, что при нормальном половом созревании также происходит повышение уровня S1P в сыворотке, а чрезмерное его повышение могло бы быть причиной развития псориаза (см. выше).
Далее, показано, что у пациентов с псориазом легкие когнитивные нарушения развиваются раньше, чем у здоровых людей, и исследования показали значительно повышенный риск развития болезни Альцгеймера у пациентов с псориазом [19]. Диагностированный псориаз связан с последующим развитием болезни Альцгеймера [40]. Связь между псориазом и болезнью Альцгеймера гораздо сильнее у пациентов среднего возраста (40-64 года) [19]. Как было выше сказано, второй пик заболеваемости псориазом приходится на возраст 60 – 70 лет, а болезнь Альцгеймера, как правило, обнаруживается у людей старше 65 лет.
Известно, что прогрессивное накопление белка амилоида β (Аβ) во внеклеточных бляшках является нейропатологическим признаком болезни Альцгеймера. Аβ образуется в процессе последовательного расщепления белка-предшественника амилоида (АРР). Показано, что S1P увеличивает образование Аβ и увеличивает секрецию Аβ из нейрональных клеток. У мышей с нокаутом гена S1P-лиазы (фермента, разрушающего S1P) концентрация внутриклеточного S1P в 20 раз выше. Генетическое ингибирование этого фермента приводит к повышению уровня внутриклеточного S1P и к нарушению деградации АРР [18]. Показано также, что активность рецептора S1PR1 в головном мозге была повышена на самых ранних стадиях болезни Альцгеймера [22]. Можно думать о том, что связь псориаза и болезни Альцгеймера могла бы осуществляться повышенным уровнем S1P.
В подтверждение этого, недавно было показано, что более высокие уровни NLR связаны с развитием деменции, 80% случаев которой были классифицированы как болезнь Альцгеймера. NLR (соотношение нейтрофилов к лимфоцитам) отражает баланс между клетками врожденного (нейтрофилы) и адаптивного (лимфоциты) иммунитета. Показано, что NLR может быть биомаркером развития болезни Альцгеймера, но не является ее причинным биомаркером [42]. Иначе говоря, количество нейтрофилов в крови повышается при развитии болезни Альцгеймера, но это не является ее причиной. Но это может быть результатом вышеописанного повышения уровня S1P.
Установлено, что 1,25(ОН)2D3 может влиять на экспрессию S1P, а также на уровни S1P [25]. Обработка 1,25(ОН)2D3 снижает внутриклеточные уровни S1P [11].Это могло бы объяснить повышенную заболеваемость псориазом среди жителей северных стран в связи с повышенной частотой у них гиповитаминоза D в организме.
Таким образом, все вышеперечисленные факты и умозаключения могли бы позволить сделать предположение, что причиной появления псориаза могло бы быть роковое сочетание у пациента повышенной продукции сфингозин-1-фосфата и чрезмерной лабильности иммунной системы.
Литература:
1. Arakaw A, Siewert K, Stöhr J, Besgen P, Kim S-M, Rühl G, Nickel J. etc. J Exp Med. 2015 Dec 14;212(13):2203-2213
2. Balan R, Grigoras A, Popovici D, Amalinei C. Arch Clin Cases 2021 Oct 27;6(3):50-68
3. Benoit S, Hamm H. Clinics Dermatology 2007 Nov-Dec Vol 25, Issue 6, p 555-562
4. Bonifacio KM, Kunjravia N, Krueger JG, Fuentes-Duculan J. J Pigment Disord. 2016 Sep 19;3(3):244
5. Chandra A, Senapati S, Roy S, Chatterjee G, Chatterjee R. Clin Epigenetics 2018 Aug 9;10:108
6. Checa A, Xu N, Sar DG, Haeggström JZ, Ståhle M, Wheelock CE. Sci Rep 2015 Jul 15;5:12017
7. Chua RA, Arbiseri GL. Autoimmunity 2009, Oct;42(7):574-579
8. Fuentes-Duculan J, Bonifacio KM, Kunjravia N, Hawkes JE, Cueto I, Li X, Garcet S, Krueger JG. Exp Dermatol 2017 Jun 29;26(11):1075-1082
9. Furue M, Kadono T. Innate Immun 2019 May 24;25(6):337-343
10. Glickman F, Rapp Y. Arch Dermatol 1976;112:1789
11. Guo D, Li Y, Ning X, Zhou Y, Wang C, Li X. BMC Pediatr 2026 Jan 24;26:123
12. Henno A, Blacher S, Lambert CA, Deroanne C, Noe ̈ lc A, Lapie`re C, de la Brassinne M, Nusgens BV, Colige A. Journal of Dermatological Science 2010, 57, 162-169
13. Heras V, Castellano JM, Fernandois D, Casals N, Lopez M, Ten-Sempere M, etc. Cell Metabolism 2020 Dec 01, Vol 32, Issue 6, p 951-966
14. Herster F, Bittner Z, Archer NK, Dickhöfe S, Eisel D, Eigenbrod T, Knorpp T, Schneiderhan-Marra N etc. Nat Commun 2020 Jan 8;11:105
15. Jablonska S, Beutner EH, Binder WL. Arch Dermatol Res. 1979, 264, 65-71
16. Jin J, Xue N, Liu Y, Wang M, Ji M, Lai F, Hu J, Wang X, etc. Acta Pharm Sin B. 2019 Nov 14;10(2):276-288
17. Kamata M, Tada Y. Front Immunol 2022 Jun 28;13:941071
18. Rfhfcf I, Tamboli IY, Glebov K, Richter J, Fell LH, Grimm MO, etc. J Biol Chem 2014 May 7;289(24):16761-16772
19. Kim HS, Jung H, Park YH, Heo S-H, Kim S, Moon M. Aging Dis. 2024 Apr 6;16(2):901-916
20. Kim J, Krueger JG. Dermatol Clin. 2015,33,13-23
21. Krieger JG, Bowcock A. Ann Rheum Dis 2005;64(Suppl II):ii30-ii36
22. Martinez-Gardeazabal J, Pereira-Castelo G, Moreno-Rodriguez M, Llorente-Ovejero A, etc. Neurobiology of Disease 2024 Nov, Vol 202, 106713
23. Masuda-Kuroki K, Alimohammadi S, Nardo Di A. Cells 2023 Sep 26;12(19):2352
24. Mysliwiec H, Baran A, Harasim-Symbor E, Choromanska B, Mysliwiec P, Milewska J, Chabowski A, Flisiak I. Arch Dermatol Res 2016 Dec 17;309(2):79-86
25. Nejatian N, Trautmann S, Thomas D, Pfeilschifter J, Badenhoop K, Koch A, Penna-Martinez M. J Steroid Biochem Mol Biol 2019 Feb;186:130-135
26. Olejnik-Wojciechowska J, Boboryko D, Bratborska AW, Rusinska K, Ostrowski P, Baranowska M, Pawlik A. Int J Mol Sci 2024 Mar 29;25(7):3831
27. Qin R, Li S, Wu B, Lin R, Yuan Y. Immun Inflamm Dis. 2024 Dec 13;12(12):e70100
28. Rendon A, Schäkel K. Int J Mol Sci. 2019 Mar 23;20(6):1475
29. De Rosa G, Mignogna C. Reumatismo 2007; 59 Suppl 1:46-8
30. Shi F, Gong P, Huang S, Zhu W, Shi C, Qi C, Lei Z, Ding Y. Biol Direct 2025 Sep 2;20:96
31. Sieminska I, Pieniawska M, Grzywa TM. Clin Rev Allergy Immunol 2024 Apr 20;66(2):164-191
32. Singh R, Koppu S, Perche PO, Feldman SR. Int J Mol Sci 2021 Nov 26;22(23):12793
33. Steffen C. The American Journal of Dermatopathology 2002,24(4):364-368
34. Strassner JP, Rashighi M, Harris JE. Pigment Cell Melanoma Res 2016, May;29(3):261-263
35. Uribe-Herranz M, Lian L-H, Hooper KM, Milora KA, Jensen L. J Invest Dermatol 2913 Feb 14;133(6):1541-1549
36. Velez AMA, Googel PB, Howard MS. North American Journal of Medical Sciences 2012, June, Vol 4, Issue 6, p 257-265
37. Wang W-M, Jin H-Z. J Immunol Res. 1979,264,65-71
38. Wang X, Sun X, Qu X, Li C, Yang P, Jia J, Lin J, Zheng Y. Clin Exp Dermatol 2019 Jun;44(4):e64-e72
39. Xu X, Zhang Y, Pan Z, Zhang X. Lin X, Tang L, Zhang X, Zhou F, Cheng H. Front Immunol 2022 Dec 8, 13:1057839
40. Yang Q, Wang J, Mi N, Zon Y. Neuropsychiatr Dis Treat 2023 Feb 28;19:461-468
41. Yamanaka K, Yamamoto O, Honda T. J Dermatol 2021 Jun;48(6):722-731
42. Drzymalla E, Avery C, Palta P, Reiner A, Sun Q, Raffield LM. J Alzheimer ̀s Dis. 2025 Oct 23;108(3):1302-1311
©Дмитрий Марфунин