Дмитрий Марфунин
"О синдроме ригидного человека"
Stiff-man syndrome
Мерша-Вольтмена синдром
Синдром ригидного человека (СРЧ) – это неврологическое нарушение, основными и ранними симптомами которого являются плотность и ригидность туловища, происходящие из-за непрерывного сокращения поясничных и брюшных мышц, а также проксимальных мышц конечностей [17]. Эта ригидность обусловлена снижением продукции гамма-аминомасляной кислоты (GABA, главного ингибирующего медиатора мозга. Снижение продукции GABA, в свою очередь, вызвано появлением в организме антител против GABA-синтезирующего фермента – глутаматдекарбоксилазы (GAD65).
До 90% пациентов с СРЧ выявляют анти GAD65 антитела, обычно в очень высоком титре (более 20 наномоль/л), что предполагает аутоиммунную основу для неврологического поражения [11,13]. Гуморальный ответ на GAD65 при СРЧ включал IgG4 и IgE изотипы, предполагая сильный Th2 ответ [5]. Продукция аутоантител определена как опосредованная В-клетками, клоновая против пресинаптических ингибирующих эпитопов на GAD65 [8]. Самая высокая иммунореактивность наблюдалась к центральной части GAD 65, 220 аминокислотному фрагменту (GAD65-дельта5) – ее каталитическому участку [4]. Идентифицированная GAD65 является цитозольной и механизм, которым антитела распознают эти цели, не ясен [15]. Однако трудно выдвинуть гипотезу полного отсутствия функции для таких высоких титров антител, несмотря на внутриклеточное расположение антигена [5]. Предполагается два возможных объяснения патогенеза СРЧ: внутриоболочечное повышение чувствительности GAD65 реактивных CD4+T-клеток и синтез GAD65-специфических аутоантител В-клетками в пределах ЦНС [14]; и периферическое повышение чувствительности к антигену, сопровождаемое распознанием антигена в ЦНС аутоантителами, преодолевающими гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [16].
Как уже отмечалось, у пациентов СРЧ был высокий титр анти GAD65 антител, причем в сыворотке он был 7,0 – 215 микрогр/мл и в спинномозговой жидкости (СМЖ) – 92 - 2500 наногр/мл (или 0,092 – 2,5 микрогр/мл) [6], то есть концентрация аутоантител в СМЖ была примерно в 100 раз ниже, чем в сыворотке. Однако при СРЧ титры GAD65 антител в сыворотке не коррелируют ни с одним из клинических параметров [4,15], но концентрация внутриоболочечных GAD65 антител коррелирует с моторной возбудимостью [11], несмотря на их концентрацию значительно ниже сывороточной, что предполагает из внеоболочечное происхождение.
Ингибиция GAD65 антителами не могла быть преодолена высокими концентрациями глутамата, что предполагает неконкурентный ингибирующий механизм, возможно, через изменения в структуре фермента [14]. Показано, что функционального ухудшения ингибирующих цепей без структурного повреждения достаточно, чтобы развить полный клинический спектр СРЧ [8]. Все это позволяет предположить, во-первых, происхождение антител в ЦНС из общей циркуляции, во-вторых, неповреждающее воздействие антител, то есть, возможно, их функциональный, регулирующий характер.
Известно, что плазмаферез может улучшить клинические признаки у пациентов СРЧ вместе с заметным уменьшением титра GAD65 антител [14], что может также служить подтверждением происхождения антител в ЦНС из общей циркуляции. Но эффект плазмафереза недолгий и GAD65 антитела вновь появляются через 2 недели, требуя повторной обработки [3,14].
Показано, что 8% белых жителей Северной Америки серопозитивны для GAD65 аутоантител, но в титре меньше 2,0 наномоль/л [14], что также позволяет предположить их функциональный характер.
Показано, что ассоциация с инсулинозависимым сахарным диабетом (ИЗСД) наблюдалась от 1/4 до 2/3 пациентов СРЧ [9,17], причем ИЗСД может предшествовать, совпасть или следовать за началом СРЧ [1]. Несмотря на частое появление анти GAD65 антител у пациентов с ИЗСД, СРЧ у них чрезвычайно редкое состояние [9]. Титр анти GAD65 антител у пациентов с ИЗСД был 200 – 1760 наногр/мл в сыворотке (или 0,2 – 1,76 микрогр/мл), то есть был более чем 100-кратно меньше, чем у пациентов СРЧ [9, 12, 14]. Внутриоболочечно анти GAD65 антитела у пациентов ИЗСД не обнаруживаются [6, 14]. Известно, что анти GAD65 антитела пациентов ИЗСД распознают конформационный эпитоп GAD, а анти GAD65 антитела от пациентов СРЧ – линейный эпитоп. Антитела от пациентов СРЧ распознают и денатурированную GAD, а от пациентов ИЗСД – нет [9, 14]. Все это позволяет думать о том, что, помимо низкой концентрации анти GAD65 антител в сыворотке пациентов ИЗСД, они отличаются размерами от антител пациентов СРЧ, что может являться препятствием для проникновения их через ГЭБ. Показано также, что у людей могут быть анти GAD65 антитела в титре, превышающем найденные титры у пациентов с вновь возникшим ИЗСД, но ни ИЗСД, ни СРЧ у них не развиваются [9]. Все вышеизложенное позволяет предположить, что появление высокой концентрации анти GAD65 антител вызвано причиной, лежащей вне ЦНС, и преследует цель – снижение уровня GABA .
До 70% пациентов СРЧ обнаруживали антитела, ингибирующие GABA-А-рецептор-ассоциированный белок (GABARAP). Этот белок локализован в постсинаптических областях GABAэргических синапсов, ответственен за поверхностную экспрессию и стабильность GABA-А-рецептора и играет критическую роль в функции постсинаптического приема GABA-сигнала. IgG от GABARAP антител-положительных пациентов значительно ингибировали поверхностную экспрессию GABA-А-рецепторов. Распространенность анти GABARAP антител при СРЧ меньше, чем анти GAD65 антител, но у СРЧ пациентов с высокими уровнями анти GABARAP антител была клинически более тяжелая болезнь. Отмечено также, что низкие титры анти GABARAP антител были также найдены в некоторых сыворотках контроля (до 10%), вероятно, связанные с нормальным иммунным репертуаром, что предполагает их функциональное значение [7,15].
Таким образом, беря во внимание то, что иммунный ответ у пациентов СРЧ направлен не только на подавление продукции GABA, но и на ингибирование экспрессии GABA-рецепторов, можно думать о том, что у этих пациентов иммунная система стремится препятствовать передаче GABA-сигнала. Тем более что никакая иммунореактивность не была обнаружена к GABA-трансаминазе, то есть аутоиммунные ответы не распространялись на катаболическую сторону GABA пути [4].
Показано, что GABA-А-рецепторы, обычно экспрессируемые нейронами, были экспрессированы наивными и активированными CD4+T-клетками [2,10,18], причем у лимфоцитарных GABA-А-рецепторов отмечалась особо высокая аффинность к GABA [18]. Показано также, что GABA ингибирует TCR-опосредованную прогрессию Т-клеточного цикла, то есть ингибирует развитие Т-клеток и их пролиферацию [10,18]. Ингибирующий эффект GABA был ограничен субмножеством периферической крови мононуклеарных клеток [2]. GABA ингибирует ответ активированной Т-клетки при относительно низких концентрациях (100 микромоль). Концентрация же GABA в крови около 3 микромоль, которая значительно ниже порога, при котором наблюдается GABA-опосредованная ингибиция функции Т-клетки. Однако показано, что концентрация GABA в мозговых нейронных синапсах может достигать 1 миллимоль (или 1000 микромоль), что является значительно выше уровня, при котором начинает обнаруживаться GABA-опосредованная ингибиция функции Т-клетки и ее клеточного цикла [18], то есть там, где происходит синтез GABA, ее концентрация может быть значительно выше.
Найдено, что GAD эктопически транскрибируется и экспрессируется в специфических клетках тимуса, которые были обнаружены в мозговом веществе тимуса и идентифицированы как эпителиальные клетки [12]. Известно, что эпителиальные клетки мозгового вещества тимуса осуществляют положительную селекцию, участвуя в дифференцировке тимических лимфоцитов и выступая в роли антигенпредставляющих клеток. Известно также, что в тимусе пролиферация клеток происходит главным образом в подкапсульном слое и наружных слоях корковой зоны тимуса [1]. Так как тимоциты далее поступают в медуллярную зону, можно думать о том, что эпителиальные клетки мозгового вещества, продуцируя GABA, ингибируют их пролиферацию и тем самым способствуют стимуляции дифференцировки. Очевидно, что концентрация GABA в ближайшем окружении этих эпителиальных клеток достаточно высока, чтобы проявить свою ингибирующую способность. На основании того, что у здоровых людей наблюдаются в низких титрах и анти GAD65 и анти GABARAP антитела, можно предположить, что иммунная система в норме регулирует процесс этой ингибиции, то есть передачи GABA сигнала.
Можно думать о том, что по какой-то причине (требующей уточнения) продукция анти GAD65 антител, ингибирующих синтез GABA эпителиальными клетками тимуса, возрастает, титр их в сыворотке увеличивается, что может привести к проникновению их через ГЭБ и манифестации признаков СРЧ.
Была отмечена ассоциация между тимомой и СРЧ. После тимэктомии признаки СРЧ разрешились [9], что может служить подтверждением вышеизложенного предположения. Во всяком случае, антительная ингибиция продукции GABA эпителиальными клетками мозгового вещества тимуса могла привести к чрезмерной пролиферации тимоцитов и развитию тимомы.
Итак, на основании вышеизложенных фактов и умозаключений складывается впечатление, что СРЧ является следствием чрезмерной продукции иммунной системой анти GAD65 антител, направленных на ингибицию синтеза GABA эпителиальными клетками мозгового вещества тимуса. Причина, приводящая к такой чрезмерной ингибиции, нуждается в определении.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Ройт А, Бростофф Дж, Мейл Д. «Иммунология» пер. с англ. М . 2000
2. Alam S, Laughton DL, Walding A, Wolstenholme AJ. Molecular Immunology Volum 43, Issue 9, March 2006. Pages 1432-1442
3. Arimura K. Rinsho Shinkeigaku. 2004 Nov;44(11):805-7
4. Burbelo PD, Groot S, Dalakas MC, Iadarola MJ. Biochem Biophys Res Commun. 2008 February 1; 366(1):1-7
5. Costa M, Saiz A, Casamitjana R, Castaner MF, Sanmarti A, Graus F, Jaraquemada D. Clin Exp Immunol. 2002 September; 129(3):471-478
6. Dalakas MC, Li M, Fujii M, Jacobowitz DM. Neurology. 2001 Sep 11; 57(5):780-4
7. Dalakas MC. Curr Neurol Neurosci Rep 2008 Jan; 8(1):48-55
8. Espay AJ, Chen R. Muscle Nerve. 2006 Dec; 34(6):677-90
9. Helfgott SN. Arthritis and Reumatism Vol. 42, No 7, July 1999, pp 1312-1320
10. Li P, Yin Y-L, Li D, Kim SW, Wu G. British Journal of Nutrition (2007), 98, pp 237-252
11. Lockman J, Burns TM. Practical Neurology 2007; 7: 106-108
12. Maemura K, Yanagava Y, Obata K, Dohi T, Eqashira Y, Shibayama Y, Watanabe M. Tissue Antigens. 2006 Mar;67(3):198-206
13. Pittock SJ, Yoshikawa H, Ahlskog JE, Tisch SH, Benarroch EE, Kryzer TJ, Lennon VA. Mayo Clinic Proceedings September 2006 vol. 81 no. 9. 1207-1214
14. Raju R, Foote J, Banga JP, Hall TR, Padoa CJ, Dalakas MC, Ortqvist E, Hampe CS. The Journal of Immunology, 2005, 175: 7755-7762
15. Raju R, Rakocevic G, Chen Z, Hoehn G, Semino-Mora C, Shi W, Olsen R, Dalakas MC. Brain 2006 129(12): 3270-3276
16. Raju R, Hampe CS. Int Rev Immunol. 2008 Jan-Apr; 27(1-2): 79-92
17. Thompson PD. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1993; 56;121-124
18. Tian J, Lu Y, Zhang H, Chan CH, Dang HN, Kaufman DL. The Journal of Immunology. 2004, 173: 5298-5304
