"Аутоиммунные заболевания щитовидной железы как результат дисбаланса регуляции ее функции "
(статья опубликована в журнале "Таврический медико-биологический вестник" 2002 г. том 5 №4 стр 147-150)
Нервная и лимфоидная ткани обладают выраженной способностью к саморегуляции, к формированию памяти и к сетевым взаимоотношениям [1]. Известно также, что изменение концентрации любого эндобиотика в организме обязательно вызывает реакцию иммунной системы, направленную на восстановление химического гомеостаза [5]. Более того, можно думать о том, что, обеспечивая нормальные условия для своего существования, нервная и лимфоидная ткани воздействуют на те или иные органы и ткани, в том числе и эндокринные железы. Результатом дисбаланса этих регуляторных воздействий может быть развитие аутоиммунных заболеваний. Иллюстрацией тому могут служить аутоиммунные заболевания щитовидной железы (ЩЖ).
В филогенезе ЩЖ впервые появляется у рыб [26], которые используют для дыхания кислород, растворенный в воде. Наибольшая растворимость кислорода в водных растворах йодидов [25]. Можно думать об определенной связи между растворимостью кислорода, концентрацией йодидов и способностью ЩЖ рыб захватывать йодиды и трансформировать их в иодтироглобулины с последующим выделением их в кровь.
Тиротропин-рилизинг-гормон (ТРГ) широко распространен в нервной ткани и является мощным стимулятором секреции тиреотропного гормона (ТТГ), под влиянием которого ЩЖ активно захватывает иодид и синтезирует тиреоидные гормоны [27]. Но сама нервная ткань метаболически не реагирует на изменение уровня тиреоидных гормонов и защищена от них ферментом тип II и тип III 5'дейодаза [3].
Нервная ткань обладает повышенной чувствительностью к повреждающему действию как гипоксии, так и гипероксии. Имеется схожесть симптомов гипертиреоза и легкой степени гипоксии головного мозга - возбуждение, нарушение внутреннего торможения, двигательное беспокойство, сердцебиение, повышенная утомляемость и так далее [18], а также гипотиреоза и начальной степени гипероксии - урежение дыхания и сердечного ритма, сужение сосудов сетчатки глаз и головного мозга, сонливость, парестезии и так далее [29]. Можно предположить, что нервная ткань с помощью ЩЖ регулирует уровень растворенного в плазме кислорода. Это согласуется с гипотезой о том, что тиреоидные гормоны инактивируют кислород с целью предупреждения образования анион-радикала кислорода, способного повреждать генетический аппарат клетки [24].
Физиологические изменения, происходящие в организме новорожденного при рождении, могут служить подтверждением этой концепции. У плода, как и у взрослого, отсутствует повышение потребления кислорода клетками мозга в ответ на введение ТЗ, а внутриутробное введение Т4 так же, как и у взрослого, снижает уровень ТТГ. Известно, что быстрое увеличение концентрации ТТГ наблюдается сразу же после контакта с внешней средой, достигая максимума через 30 мин после рождения с последующим снижением. Сразу же после рождения, в течение первых 4-6 часов, уровень циркулирующего ТЗ увеличивается, в 3 - 6 раз превышая внутриутробный, достигая пика к концу первых суток [7]. Эти факты можно объяснить переходом на легочное дыхание, при котором в крови новорожденного резко возрастает уровень растворенного кислорода, на что нервная ткань моментально реагирует повышением уровня ТРГ и, как следствие, ТТГ. Это приводит к значительному увеличению секреции тиреоидных гормонов (которые в свою очередь тормозят секрецию ТТГ). Увеличение секреции тиреоидных гормонов у новорожденного можно считать защитной реакцией нервной ткани при переходе на легочное дыхание.
Подтверждением предположения о предотвращении тиреоидными гормонами токсического воздействия растворенного кислорода на нервную ткань могут служить случаи генетически обусловленной генерализованной резистентности периферических тканей к тиреоидным гормонам, то есть неспособность этих гормонов снижать уровень растворенного кислорода. Клиника разнообразная, но на первый план выступают признаки глубокого поражения ЦНС - задержка умственного развития [2].
Тимэктомия приводит к увеличению клеток гипофиза, продуцирующих ТТГ [14], умеренному повышению значений ТТГ [14,23]. Влияние тимуса на синтез и секрецию гормонов ЩЖ подтверждается тем, что после введения тимозина V снижается содержание ТТГ [30] (то есть эффект как от введения гормонов ЩЖ). Удаление ЩЖ приводит к явлениям атрофии тимуса [14,30]. Низкие дозы Т4 приводят к гипертрофии тимуса, а большие - к атрофии его [ 14]. Можно предположить, что лимфоидная ткань, реагируя на изменение уровня растворенного кислорода, воздействует на ЩЖ и через изменение выхода в кровь гормонов ЩЖ влияет на этот уровень. (У рыб тимус расположен в жаберной полости [20]).
Гликопротеиновая часть рецептора ТТГ имеет сходство с молекулой JgG [27]. При аутоиммунных заболеваниях ЩЖ определяются различные антитиреоидные антитела (AT) - JgG : тиреостимулирующие (ТСАТ), тиреоблокирующие (ТБАТ), антипероксидазные (АПАТ), антитиреоглобулиновые (АТАТ) [2, 3, 27]. АПАТ способны фиксировать комплемент и лизировать тироциты [10]; АТАТ обладают протеолитическим действием, разрушая тиреоглобулин [ 11]; ТСАТ и ТБАТ вытесняют ТТГ из рецепторного комплекса на тироцитах [27]. Доказана возможность смены популяции ТСАТ на ТБАТ [10], а также установлена конверсия ТБАТ на ТСАТ, причем другие AT могут провоцировать этот процесс [9]. Образование ТСАТ лимфоцитами, взятыми у больных диффузным токсическим зобом (ДТЗ), стимулируется гомогенатами нормальной ЩЖ [3], а лишение тироцитов от больных аутоиммунными заболеваниями ЩЖ их иммунного окружения делает их нормальными [11]. Показано, что "цитолитические сыворотки" не вызывали гибели клеток ДТЗ. Такие клетки меньше связывали AT из "цитолитических сывороток", чем нормальные. А инкубация нормальных тироцитов с лимфоцитами из ДТЗ резко снижает способность их связывать AT из "цитолитических сывороток" [11].
Известно, что у больных ДТЗ в более 90 % случаев определяются цитолитические АПАТ (как у больных аутоиммунным тиреоидитом (АИТ)). Но у больных ДТЗ определяются в 100% - ТСАТ [3, 10,11,21]. Можно думать о том, что ТСАТ препятствуют цитолитическому действию АПАТ, то есть пока лимфоидная ткань стимулирует тироциты, они "защищены" [12].
При ДТЗ наблюдается гиперпролактинемия и нарушение функции половых желез (при интактном гипофизе) [3], а также при гипертиреозе у женщин уровень эстрогенов в плазме превышен в 2 - 3 раза, уровень лютеонизирующего гормона (ЛГ) также выше в 2 - 3 раза, а пик его снижен или отсутствует[4].
Показано, что у больных ДТЗ в анамнезе установлены психические травмы в 80 % случаев. Развитию ДТЗ предшествует особая форма невроза - нейроциркуляторная дистония, рассматриваемая как предстадия ДТЗ [15]. Нейроциркуляторная дистония определяется как наследственно-конституциональная дисфункция симпатикоадреналовой системы, в основном в виде чрезмерной ее реактивности [19]. Можно предположить следующий ход событий: вышеупомянутый невроз как хроническое стрессовое состояние приводит к снижению уровня дофамина в связи с повышенным синтезом норадреналина, что приводит, с одной стороны, к гиперпролактинемии, а с другой - к снижению продукции опиоидных пептидов (ОП). Являющееся следствием этого снижения повышение уровня гонадотропин-рилизинг-гормона и, как следствие, повышение секреции ЛГ приводит к нарушению цикличности секреции этих гормонов и сначала к повышению уровня эстрогенов в крови, а затем к массовой атрезии фолликулов и атрофии как яичников, так и грудных желез [15], то есть к процессам, аналогичным климактерическим изменениям в организме женщины. Но главное - снижение секреции ОП приводит к повышению секреции соматостатина, который блокирует воздействие ТРГ на ТТГ[17,28]. В конце концов нервная ткань может лишиться возможности изменять уровень растворенного кислорода в крови. Повышение этого уровня активизирует выработку лимфоидной тканью ТСАТ, что наблюдается в 100 % случаев еще до развития ДТЗ [10]. Повышение ТСАТ наблюдается также и у родственников больных ДТЗ [3]. Неконтролируемая стимуляция ЩЖ приводит к гиперплазии и развитию зоба, то есть к ДТЗ. Этим можно объяснить повышенную частоту развития ДТЗ у женщин старшего возраста, а также лимфоидную инфильтрацию ЩЖ, обнаруживаемую почти у 16 % пожилых женщин [11]. Можно считать, что ДТЗ есть результат частичной или полной блокады регулирующего воздействия нервной ткани на ЩЖ и, как следствие, активизации лимфоидной ткани, направленной на снижение уровня растворенного кислорода в плазме. Чрезмерное воздействие на ЩЖ приводит к резкому снижению этого уровня и симптомам тиреотоксикоза.
Подтверждением этого можно расценивать эффект применения гипербарической оксигенации в предоперационный период у больных с ДТЗ. Наблюдается быстрое наступление эутиреоидного состояния, позволяющего предупредить наступление тире отоксического криза во время операции и после нее [8, 13]. Связь активности лимфоидной ткани с уровнем растворенного кислорода в плазме подтверждается экспериментально: пребывание животных в условиях барокамерной гипоксии приводит к снижению антителообразования почти вдвое. Происходит активация неспецифических Т-клеток-супрессоров, что является одной из причин снижения иммунного ответа у этих животных [22]. Применение нормобарической интервальной гипоксической тренировки при заболеваниях ЩЖ и у здоровых лиц снижает уровень органонеспецифических антител [16].
При АИТ, как и при ДТЗ, определяется гиперпролактинемия, но при гипотиреозе это может сопровождаться гиперплазией тиротрофов вплоть до расширения турецкого седла [28]. Гипотиреоз при АИТ считают следствием простой убыли функционирующих элементов ЩЖ [10]. Определяется инфильтрация лимфоцитами с плазматическими клетками [3]. На основной мембране фолликула определяются иммунные комплексы [21], фолликулы разрушены [3], определяются все антитиреоидные антитела, из них АПАТ и АТАТ - в 100 % случаев [3,9, 11].
Если при ДТЗ пусковым моментом, активизирующим лимфоидную ткань, можно считать стимуляцию ее кислородом, проявляющееся снижением супрессорной активности, не восстанавливающейся даже по достижении эутиреоидного состояния, то при АИТ супрессорная активность не изменена [3]. Показано, что введение избытка иодида калия может провоцировать развитие АИТ [6]. Ход событий при АИТ можно представить следующим образом: иодиды, кроме того, что повышают уровень растворенного кислорода, также блокируют секрецию тиреоидных гормонов, что приводит к повышению секреции ТТГ, то есть нервная ткань стремится снизить уровень растворенного кислорода. Именно этому
противостоит лимфоидная ткань, связывая ТТГ в иммунные комплексы на основной мембране фолликула. Рецепторы ТТГ на тироцитах остаются свободными и служат рецепторами для лимфоцитов и АПАТ, что приводит к лизису тироцитов.
Можно думать о том, что в норме существует равновесие между регулирующими воздействиями нервной и лимфоидной ткани на ЩЖ. ДТЗ можно расценить как результат нарушения этого равновесия с ослаблением регулирующего влияния нервной ткани и активизацией лимфоидной ткани, направленной на снижение уровня растворенного кислорода в плазме.
АИТ же можно расценить как активизацию лимфоидной ткани, направленную на блокирование регулирующего влияния нервной ткани и в конечном счете на повышение уровня растворенного кислорода в плазме.
ЛИТЕРАТУРА:
1 Абрамов В.В. Взаимодействия иммунной и нервной систем. Новосибирск. 1988 г .
2 Балаболкин М.И / /Терап.архив. 1997.№10. С 5-11.
3 Балаболкин М.И. Эндокринология. М.., 1998 г .
4 Барлоу Дж.Н. // Репродуктивная эндокринология/ Под ред. С.С.К. Йена и Р.Б.Джаффе: пер. с англ. М., 1998 г . Т1. С 587-611.
5 Быкова А.А. Иммунный механизм химического гомеостаза, его характеристика и значение для фармакологии: Автореф. дис. д-ра мед. наук. Казань. 1986 г.
6 Герасимов Г.А., Петунина Н.А.// Пробл. эндокринол. 1993. №3. С 52-54.
7 Джаффе Р.Б.// Репродуктивная эндокринология/ Под ред. С.С.К. Йена и Р.Б. Джаффе: пер. с англ. М, 1998 г . Т2. С 364-390.
8 Доленко В. X ., МасаловаО.Я.,Куливнин В.В. и
др.// Воен.-мед. журн. 1993. № 2. С 64.
9 Калинин А.П., Потемкина Е.Е., Пешева Н.В. и др.// Пробл. эдокринол. 1994. №1. С 56 - 58.
10 Кандрор В.И., Крюкова И.В., Крайнова С.И. и др.// Пробл. эндокринол. 1997. №3. С 25 - 30.
11 Кандрор В.И.//Пробл. эндокринол. 1999. № 1. С З-8.
12 Кандрор В.И. // Пробл. эндокринол. 2002. № 1. с 45-48.
13 Кахновский И.М. / Руководство по гипербарической оксигенации/Под ред. С.Н. Ефуни. М., 1986. С 291-299.
14. Кемилева 3. Вилочковая железа: пер. с болг. М.1984 г.
15. Клячко В.Р.//БМЭ. 3 изд. М., 1978. Т8. С454 - 461.
16. Королева А.В., Давыдов А.Л., Дмитриева М.Ю.//Пробл. эндокринол. 1998.№3. С 19-22.
17 Кригер Д.Т.// Эндокринология и метаболизм/ Под ред. Ф.Фелига и др.: пер. с англ._ М.., 1985 г . Т 1. С 228-272.
18 Лосев Н.И.//БМЭ. 3 изд. М.., 1977 г . Т 5. С 491 - 503.
19 Маколкин В.И., Аббакумов С.А. Нейроциркуляторная дистония в терапевтической практике. М., 1985 г.
20 Моисеев П..А., Азизова Н.А., Куранова И..И. Ихтиология. М.., 1981 г .
21 Петунина Н.А., Герасимов Г.А. // Пробл. эндокринол. 1997. №4. С 30-35.
22 Сарыбаева Д.В., Захарова Л.А., Михайлова А. А..// Иммунология. 1990. № 1. С 66 - 68.
23 Серов В.В., ЗайратьянцО.В //Акуш. и гинек. 1987.№5.С8-12.
24 Скулачев В.П.// Биохимия. 1994.Т59.№ 12. С 1910-1912.
25 Справочник по растворимости. Составители Коган В.Б., Фридман В.М., Кафаров В.В.Л., 1969. ТЗ.Кн 1. Табл. 94-105.
26 Старкова Н.Т.//БМЭ. 3 изд. М.., 1986. Т 27. С 514-529.
27 Теппермен Дж., Теппермен X . Физиология обмена веществ и эндокринной системы: пер. с англ. М.., 1989 г .
28. Фромен Л.А.// Эндокринология и метаболизм /Под ред. Ф.Фелига и др.: пер. с англ. М., 1985 г . Т. 1. С 273-432.
29 Черняков И.Н.//БМЭ. 3 изд. М.., 1977. Т 5. С 438 -439.
30 Ярилин А.А., Беляков И.М. // Иммунология. 1996.№1.С4-10.
