Дмитрий Марфунин

"Об аутоиммунной тромбоцитопении"

или

хроническая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

или

болезнь Верльгофа

 

На главную

Как известно, аутоиммунная тромбоцитопения (ITP) характеризуется аутоантитело-опосредованной деструкцией тромбоцитов. Срок жизни циркулирующего тромбоцита в норме составляет 8 – 11 дней, затем он разрушается в ретикулоэндотелиальной системе. ITP связана с аутоантителами, которые направлены против различных рецепторов оболочки тромбоцитов, включая тромбоцитарные гликопротеиды IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) или GPIb/X комплексы [8]. Опсонизация аутоантителами в конечном счете ведет к деструкции тромбоцитов ретикулоэндотелиальной системой и ускоряет клиренс тромбоцитов [8, 9]. Срок существования тромбоцитов в циркуляции сокращается до нескольких часов. Патогенетические механизмы ITP, помимо разрушения тромбоцитов из-за фагоцитоза макрофагами, включают антитело-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность и Т-клеточно-опосредованное разрушение [13]. Тромбоциты от пациентов ITP показывали увеличение апоптоза по сравнению с нормой [7]. Селезеночные макрофаги, которые увеличивают захват опсонизированных тромбоцитов через Fc гамма RI, являются главными антигенпредставляющими клетками (APCs) для скрытых GPIIb/IIIa пептидов и считаются центральными для поддержания продукции антитромбоцитарных аутоантител у пациентов ITP [17]. Поэтому при хронической ITP селезенка является первичным очагом и деструкции тромбоцитов и активации тромбоцит-реактивных Т- и В-клеток и продукции антитромбоцитарных антител [27]. Активация аутореактивных CD4+ Т-клеток по узнаванию скрытых GPIIb/IIIa пептидов, представленных APCs (макрофагами), является критическим шагом для триггерного спуска. Макрофаги индуцировали пролиферацию GPIIb/IIIa-реактивных Т-клеточных линий без экзогенного антигена, но В-клетки и дендритные клетки (DC) требовали GPIIb/IIIa пептиды для стимулирования Т-клеток [17].

Показано, что в дополнение к заметно сокращенному выживанию тромбоцитов, уменьшенная продукция тромбоцитов также ответственна за тромбоцитопению при ITP [20]. Целевые антигены присутствуют и на тромбоцитах и на их предшественниках мегакариоцитах [8]. У пациентов ITP обнаружены апоптические мегакариоциты [6]. Аутоантитела от пациентов с ITP ингибируют рост и продукцию мегакариоцитов in vitro [6, 8, 16].

Показано также, что у больных с хронической ITP уровни тромбопоэтина (ТРО) были удивительно минимально, если вообще увеличены [16,20]. У раковых же больных, получавших миелосупрессивную химиотерапию, сывороточные уровни ТРО увеличивались во время периода тромбоцитопении и затем уменьшались, поскольку увеличивалось количество циркулирующих тромбоцитов [20], то есть демонстрировалось действие обычной петли обратной связи. При ITP можно думать о том, что эта петля нарушалась. Только у небольшой пропорции субъектов развивались нейтрализующие антитела к эндогенному ТРО, хотя были обнаружены антитела против рецепторов ТРО [16, 20].

Отмечено, что в роли провоцирующих ITP факторов могут выступать вирусы, бактерии, профилактические прививки, лекарственные препараты, избыточная инсоляция, переохлаждение, физические и психические травмы, операции и т.д. У трети пациентов ITP начинается без видимой причины [2]. Отмечено также сезонное колебание диагноза ITP с пиком весной и в начале лета и самым низким уровнем зимой [4].

Также полагают, что эффект аутоантител может быть транзиторным у большинства детей с ITP, так как их количество тромбоцитов улучшается быстро [8]. Механизмы, опосредующие ремиссию в детской ITP, считают естественными. Также отмечено, что некоторые пациенты с ITP рецидивировали всего через несколько месяцев после вызванной спленэктомией ремиссии, тогда как другие пациенты спонтанно развивают гемостатическое количество тромбоцитов спустя годы после провала попыток разнообразных методик [9].

Таким образом, суммируя все вышеизложенное, можно думать о том, что при ITP иммунная система не только разрушает циркулирующие тромбоциты, сокращая время их жизни, но и подавляет их продукцию костным мозгом. Причем можно предположить, что инициирующий стимул этого процесса исходит от самой иммунной системы. Учитывая транзиторное течение у детей, а также встречающиеся как устойчивые к терапии формы, так и спонтанное выздоровление, можно предположить, что ITP относится к дизрегуляторным процессам.

Как известно, тромбоциты активно участвуют в регуляции сывороточной концентрации серотонина. Основная часть серотонина (до 90%) в организме продуцируется и секретируется энтерохромаффинными клетками желудочной и кишечной слизистой оболочки. Серотонин быстро захватывается тромбоцитами [10]. Серотонин играет существенную роль в активации Т-клеток. (О взаимоотношениях лимфоидной ткани и серотонина см.: «Об аутоиммунном гепатите» - Лимфоциты и серотонин). Он играет выдающуюся роль в активации CD4+ клеток. Макрофаги также непосредственно зависят от серотонина для их дополнительной функции в стимуляции Т-клеток [28, 29]. Так как фагоцитоз тромбоцитов происходит в селезенке, можно было бы предположить увеличение его содержания в селезенке при ITP. Но, хотя в селезенке большинство серотонина было найдено связанным с гранулами спленоцитов [14], нет данных об увеличении его уровня в них при ITP.

Отмечена определенная ассоциация ITP с мигренью. При мигрени в фазу ауры наблюдается увеличение свободного серотонина плазмы, что связывают с распадом тромбоцитов. В фазу же головной боли наблюдается увеличение секреции серотонина и его метаболитов с мочой и последующее снижение его содержания в плазме и ликворе. Отмечено, что приступы мигрени могут быть индуцированы лекарственными средствами, истощающими содержание серотонина (резерпин). Внутривенное введение серотонина купирует спонтанно развившийся или индуцированный резерпином приступ мигренозной головной боли [1].

Частота мигрени при ITP предполагает, что дисфункция тромбоцитов или сниженный метаболизм серотонина могли бы играть роль в приступе мигрени. Наблюдался высокий уровень антитромбоцитарных антител в близкой корреляции с возникновением приступов [18]. Приступы мигрени отмечались во время периодов тенденции кровоподтеков и низкого количества тромбоцитов. Лечение ITP спленэктомией или стероидами сопровождалось демонстративным выздоровлением мигрени [12].

Таким образом, вышеизложенное позволяет думать о том, что при ITP снижается уровень серотонина в плазме, что может быть связано с тромбоцитопенией и тромбоцитопатией. Связь между уровнями серотонина и тромбоцитов может быть подтверждена тем, что во время приступов мигрени уменьшались характеристики поглощения серотонина тромбоцитами [19], а также наблюдалось значительное уменьшение концентрации неконъюгированного (свободного) серотонина [24].

Обнаружены убедительные доказательства ассоциации между инфекцией Helicobacter pylori (Н.р.) и ITP, причем диагностируется активная инфекция [9]. Известно, что желудочное воспаление не требуется для того, чтобы Н.р. постоянно заселял желудок [3]. Только небольшая фракция Н.р. инфицированных пациентов развивает ITP [9]. Ассоциация некоторых специфических Н.р. генотипов с ITP напоминает ассоциации между определенными Н.р. генотипами и другими человеческими болезнями как язва или карцинома. Все бессимптомные Н.р. положительные пациенты с ITP показали при гистологической экспертизе хронический и/или атрофический гастрит [13]. Поразительны географические различия и частоты инфекции Н.р. среди пациентов с ITP и частоты реакции количества тромбоцитов после эрадикации инфекции Н.р. и эти две частоты коррелируют друг с другом [15]. Продемонстрирована замечательная терапевтическая эффективность эрадикации Н.р. для взрослых пациентов с хронической ITP и активной Н.р. инфекцией. Восстановление тромбоцитов было найдено у пациентов, ранее невосприимчивых к иммунодепрессии или спленэктомии [13].

Ранее было предположено (см.: «О язвенной болезни»), что лимфоидная ткань использует Н.р. для воздействия на слизистую желудка с целью изменения кальциевого баланса в организме, в частности, инициируя гастрит, повышает уровень гастрина и, как следствие, увеличивает продукцию кальцитонина С клетками щитовидной железы, что, в свою очередь, снижает уровень кальция в крови. Можно было бы думать, что изменение уровня кальция в крови после эрадикации Н.р. могло бы иметь какое-то значение в улучшении состояния пациентов с ITP, но это противоречило бы последующим положениям. Учитывая, что клинические реакции могут встречаться уже на первой неделе от начала терапии эрадикации, до изменения синтеза антител плазматическими клетками [26], а также то, что у реагирующих на эрадикацию пациентов большинство штаммов Н.р. имеет высокую частоту экспрессии цитоксин-ассоциированного гена А (CagA) вирулентности [13, 15], эффект эрадикации можно было бы объяснить удалением агрессивного бактериального агента как источника стимуляции иммунной системы.

Отмечена ассоциация инфекции Н.р. с глютеиновой болезнью (CD), причем желудочное существование Н.р. уменьшает дуоденальные поражения у пациентов CD. И при Н.р. и при CD обнаруживают лимфоцитарный гастрит (LG). Но у больных с CD распространенность его выше (45%), чем у больных с Н.р. инфекцией (13%). И у больных с CD он исчезает после клейковина свободной диеты. Также отмечено, что пациенты CD с ассоциированной Н.р. инфекцией показали более низкий уровень LG, чем больные с Н.р. инфекцией без CD. То есть CD является популяцией с самым большим риском для LG [5, 25]. Можно думать о том, что при CD без Н.р. инфекции воздействие лимфоидной ткани на слизистую желудка более интенсивное, что приводит к развитию LG, чем в ассоциации с Н.р. инфекцией, которая сама уже воздействует на слизистую. То есть можно образно сказать, что и при CD и при Н.р. инфекции лимфоидная ткань преследует одну и ту же цель – снижение уровня кальция в крови.

Ранее также было предположено (см.: «О глютеновой болезни»), что CD является дизрегуляционным иммунным процессом, направленным на подавление тонкокишечного источника стимуляции лимфоидной ткани. Если это так, то снижение уровня кальция в крови будет логично, так как известно, что кальциевые сигналы контролируют в клетках иммунной системы пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и множество транскрипционных программ, а также взаимодействие Т-клеток с APCs [21]. Гипокальциемия заметно ухудшает все эти процессы [23]. Влияние уровня кальция при ITP может демонстрировать следующий факт. Гипертиреоз, представленный приблизительно у 5% пациентов с ITP, связан со сниженным выживанием тромбоцитов; количество тромбоцитов может улучшиться, как только эутиреоидное состояние восстановлено [9]. При гипертиреозе, как известно, регистрируется гиперкальциемия.

Найдена уверенная ассоциация между CD и ITP, независимо какая болезнь была первой [22]. Отмечено также, что у пациентов CD увеличивается число серотонин-содержащих энтерохромаффинных клеток и регистрируется значительно более высокие пиковые уровни плазменного серотонина по сравнению с контролем [11]. Учитывая трудность диагностики скрытой CD, можно думать о том, что первой все же развивается CD, так как при ITP активность лимфоидной ткани направлена на снижение уровня серотонина в плазме. Очевидно, что и при CD и при ITP действия лимфоидной ткани направлены на подавление источников стимуляции иммунной системы, так как в обоих случаях провоцирующие факторы являются неспецифическими и похожими.

Итак, на основании вышеизложенных фактов и умозаключений складывается впечатление, что при ITP действие лимфоидной ткани направлено на снижение уровня серотонина в крови как фактора, стимулирующего ее активность. Повышенная заболеваемость ITP у детей может быть объяснима возможным транзиторным повышением у них уровня серотонина в крови.

 

ЛИТЕРАТУРА:

 

1. Амелин АВ, Игнатов ЮД, Скоромец АА. «Мигрень» СПб 2001 с 50-54

2. Третьякова О.// Здоровье ребенка 4(7) 2007

3. Algool HMS , Cover TL . Clin Microbiol Rev 2006 Oct; 19(4): 597-613

4. Beardsley DS. Hematology 2006

5. Broide E, Sandbank J, Scapa E, Kimchi NA, Shapiro M, Lerner A. Mediators Inflamm. 2007; 81838

6. Bussel JB, Kuter DJ, George SN, McMillan R, Aledort L.s M, Conklin GT, Lichtin AE, Lyons RM, Nieva J, Wasser JS, Wiznitzer I, Kelly R, Chen C-F, Nichol JL. N Engl J Med 2006 No. 16, Oct 19, Vol 355: 1672-1681

7. Catani L, Fagioli ME, Tazzari PL, Ricci F, Curti A, Rovito M, Preda P, Chirumbolo G, Amabile M, Lemoli RM, Tura S, Conte R, Baccarini M, Vianelli N. Exp Hematol. 2006 Jul; 34(7): 879-87

8. Chang M, Nakagawa PA, Williams SA, Schwartz MR, Imfeld KL, Buzby JS, Nugent DJ. Blood, 1 August 2003, Vol. 102, No.3. pp 887-895

9. Cines DB, Bussel JB, Liebman HA, Luning Prak ET. Blood, 25 June 2009, Vol.113, No.26, pp 6511-6521

10. Cloez-Tayarani I, Petit-Bertron A-F, Venters HD, Cavaillon J-M. Inernational Immunology, Vol.15, No.2, pp 233-240 February 2003

11. Coleman NS, Foley S, Dunlop SP, Wheatcroft J, Blackshaw E, Perkins AC, Singh G, Marsden CA, Holmes GK, Spiller RC. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006 Jul; 4(7): 874-81

12. Damasio H, Beck D. Lancet. 1978 Feb 4;1(8058): 240-2

13. Emilia G, Luppi M, Zucchini P, Morselli M, Potenza L, Forghieri F, Volzone F, Jovic G, Leonardi G, Donelli A, Torelli G. Blood, 1 Dec 2007, Vol.110, No.12, pp 3833-3841

14. Fuchs BA, Campbell KS , Munson AE. Cell Immunol. 1988 Dec; 117(2): 339-51

15. George JN. Hematologica 2009, Vol.94, Issue 6, 759-762

16. Gernsheimer TB. Hematology 2008

17. Kuwana M, Okazaki Y, Ikeda Y. J Thromb Haemost. 2009 Feb; 7(2): 322-9

18. Laloux P, Gille M, Doyen C. Acta Neurol Belg. 1988 Nov-Dec; 88(5): 290-6

19. Launay JM, Pradalier A, Dreux C, Dry J. Cephalalgia. 1982 Jun; 2(2): 57-9

20. Nomura S, Dan K, Hotta T, Fujimura K, Ikeda Y. Blood, 15 July 2002, Vol.100, No.2, pp 728-730

21. Oh-hora M, Rao A. Curr Opin Immunol. 2008 June; 20(3): 250-258

22. Olen O, Montgomery SM, Elinder G, Ekbom A, Ludvigsson JF. Scand J Gastroenterol. 2008; 43(4): 416-22

23. Perris AD, Edwards DJ, Atkinson MJ. J Endocrinol. 1984 Aug; 102(2): 257-63

24. Prodalier A, Launay JM, Dry J, Dreux C. Presse Med. 1983 Oct 22; 12(37): 2311-4

25. Santarelli L, Gabrielli M, Santoliquido A, Cuoco L, Cazzato A, Celestino NE, Candelli M, De Lorenzo A, Gentiloni SN, Pola P, Gasbarrini G, Gasbarrini A. Scand J Gastroenterol. 2006 May; 41(5); 532-5

26. Stasi R, Provan D. Hematology 2008(1): 206-211

27. Wang T. Zhao H, Ren H, Guo J, Xu M, Yang R, Han ZC. Haematologica 2005; 90: 914-923

28. Young MR, Kut JL, Coogan MP, Wright MA, Young ME, Matthews J. Immunology 1993 80 395-400

29. Young MR, Matthews JP. Immunology 1995 84 148-152

 

В начало

На главную

©Дмитрий Марфунин

 

Hosted by uCoz