"О 7-дегидрохолестерине"
Предположение о двойном контроле над пролиферацией кератиноцитов со стороны нервной и лимфоидной ткани подразумевает наличие определенного механизма, с помощью которого может осуществляться этот контроль. Настоящая работа является попыткой представить 7-дегидрохолестерин регулятором скорости пролиферации кератиноцитов.
Известно, что в кератиноцитах эпидермиса из холестерина образуется 7-дегидрохолестерин (7-ДГХ, провитамин D3 ). Далее под влиянием ультрафиолетового облучения (УФО) из 7-ДГХ образуется превитамин D3 , который в результате термической изомеризации под влиянием температуры тела превращается в холекальциферол (вит D3 , кальциол). Известно также, что образовавшийся кальциол связывается с витамин D-связывающим белком и удаляется из кератиноцитов с помощью тучных клеток. Далее в печени кальциол превращается в кальцидиол, который, в свою очередь, попадая в почки, превращается в кальцитриол, обладающий гормональной активностью. Известно также, что наибольшая концентрация 7-ДГХ в глубоких слоях эпидермиса, недоступных для УФО. А содержание 7-ДГХ, доступного для синтеза кальциола, в верхних слоях быстро истощается – через 15 минут после УФО количество превитамина D3 достигает максимума (около 15% от исходного уровня 7-ДГХ) и при продолжении экспозиции остается постоянным, но накапливаются люмистерин и тахистерин (до 50% от исходной концентрации 7-ДГХ), не обладающие гормональной активностью [2].
Известно, что большинство млекопитающих имеют хорошо выраженный шерстяной покров, защищающий кожу от прямого воздействия УФО. Можно предположить, что превращение 7-ДГХ в кальциол свидетельствует о нестойкости 7-ДГХ под действием УФО и температуры и наиболее физиологичным можно считать лишь образование 7-ДГХ.
В жирах печени рыб обнаруживают большие количества 7-ДГХ и кальциола [6], но в коже рыб содержание 7-ДГХ ничтожно мало [2]. Известно, что вышеупомянутые соединения регулируют содержание кальцийсвязывающего белка, который осуществляет транспорт ионов кальция [2, 6]. Поступление кальция непосредственно из воды занимает ведущее место в балансе минеральных веществ у водных животных. Интенсивность поглощения кальция рыбами пропорциональна концентрации его в воде [19]. Кальций всасывается через жабры[10] и выводится из организма рыб с желчью [19]. При повышении концентрации кальция в воде увеличивается содержание его в мышцах, печени и почках [10]. При дефиците витамина D3 у рыб в первую очередь страдают мышцы, зольность скелета при этом не нарушается [2]. Таким образом можно думать о том, что 7-ДГХ и кальциол в печени рыб выполняют функцию удаления излишков кальция из организма.
Известно, что в Y-органе ракообразных из экзогенного холестерина синтезируются стероидные гормоны – экдизоны, которые в черезвычайно малых концентрациях оказывают сильное физиологическое действие: инициируют смену покровов тела (линьку хитинового панциря) [6].
Можно думать о том, что у млекопитающих произошло эволюционное объединение двух функций стероидов: участие в обмене кальция у рыб и участие в смене покровов тела у ракообразных.
Среди многих функций кальция обращают на себя внимание следующие: кальций необходим для клеточной пролиферации – он стимулирует синтез ДНК; кальций обеспечивает образование клеточной адгезии – в отсутствии кальция ткани теряют свою целостность и разобщаются на отдельные клеточные элементы; стимулируя рост и митоз клеток, кальций тем самым задерживает их дифференцировку и созревание [2]. Как уже упоминалось, синтез 7-ДГХ в кератиноцитах стимулирует образование кальцийсвязывающего белка. Можно думать о том, что связывание кальция в кератиноцитах сопровождается прекращением их пролиферации, их дифференцировкой, увеличением активности трансглутаминазы, катализирующей образование поперечных сшивок в ороговевающей оболочке зрелых кератиноцитов (что коррелирует с усилением образования роговых чешуек), а также разрушением межклеточных связей и отшелушиванием [2, 9].
Пролиферация кератиноцитов находится под сдерживающим влиянием комплекса кейлон-адреналин. Удаление одной из составляющих этого комплекса сопровождается усилением пролиферации кератиноцитов. Так, при длительном УФО клетки Лангерганса мигрируют из эпидермиса, содержание кейлона снижается и увеличивается пролиферация кератиноцитов. Истощение симпатико-адреналовой системы может привести к снижению содержания катехоламинов в эпидермисе и, как следствие, усилению пролиферации кератиноцитов и нарушению их созревания и отшелушивания. Все это позволяет думать о том, что комплекс кейлон-адреналин стимулирует синтез 7-ДГХ в кератиноцитах.
К гипертрофированному состоянию кератиноцитов относят псориаз [7]. При псориазе в пролиферацию вовлекаются не только базальные, но и парабазальные клетки [15]. Извлеченные же из псориатического эпидермиса кератиноциты, по одним данным, ведут себя в культуре как нормальные [22]. По другим данным, такие кератиноциты быстро вовлекаются в генеративный цикл, тогда как здоровые находятся в состоянии покоя. Это объясняется отличием в структуре рецепторов к активаторам пролиферации (интерферон-гамма, молекулы адгезии, ростовые факторы). Нормальные кератиноциты на них не реагируют [17]. При псориазе отмечается утолщение эпидермиса и в неповрежденной коже [22].
У здоровых людей (до 100%) обнаруживают антитела (АТ) к антигенам (АГ) рогового слоя (клеточная мембрана и межклеточное вещество) и сыворотка здоровых людей обладает цитотоксичностью по отношению к аутологичным кератиноцитам. Также у здоровых людей могут выявляться АТ к мембране и цитоплазме базальных клеток [8]. Также показано, что JgG участвуют в метаболизме и морфогенезе кератиноцитов здоровых людей [18]. Образование иммунных комплексов (ИК) – нормальный физиологический процесс; при нарушении регуляции образование ИК может возрасти [4]. В норме кератиноциты продуцируют интерлейкин-6 (ИЛ-6) [17] и ИЛ-7 [23]. Различные клетки иммунной системы (лимфоциты, клетки Лангерганса) и АТ могут индуцировать апоптоз кератиноцитов [1], который играет важную роль в поддержании гомеостаза здоровой кожи [7]. При псориазе же отмечается активация двух разных процессов – пролиферации и апоптоза [22].
При псориазе не удалось выявить специфические нарушения иммунной системы [22]. Отмечается увеличение уровня ИК [3,14,22], повышение содержания JgG и JgA в крови[18,22], появление АТ к АГ базальной мембраны, причем раньше, чем проявлялись высыпания [8]. Также отмечается проникновение лимфоцитов в эпидермис [17] и взаимодействие их с кератиноцитами [11]. Но лимфоциты в кожу мигрируют после развития очагов поражения. Приток их сопровождается увеличением числа клеток Лангерганса [1,22], лимфоциты располагаются в базальном слое в тесном контакте с клетками Лангерганса [22]. В крови отмечается лимфоцитопения, снижение их функциональной активности [14,22] и сдвиг в сторону преобладания Т-хелперного звена [5,22]. Отмечается дефицит метаболизма кейлонов [15,20]. Возрастает концентрация в кератиноцитах ИЛ-6 [17] и ИЛ-7 [23]. Все вышеизложенное позволяет думать о том, что при псориазе возрастает регулирующая активность лимфоидной ткани, направленная в основном на подавление пролиферации кератиноцитов.
При псориазе отмечается резкое снижение концентрации адреналина и норадреналина в коже [20], полное отсутствие катехоламинов в сосочковом слое дермы, также отмечается снижение уровня катехоламинов в крови и существенное снижение активности симпатико-адреналовой системы. Псориаз протекает при сниженном уровне кортикостероидов [22] и на фоне выраженной стимуляции коркового слоя надпочечников [21]. Показан также высокий уровень соматотропного гормона (СТГ) [21]. Отмечено, что псориаз в ряде случаев связан с гипокальциемией [9,13]. Дефицит витамина Д серологически при этом не определялся [9].
При исследовании связи псориаза с другими заболеваниями установлены высокодостоверные положительные ассоциации между псориазом и сахарным диабетом, псориазом и бронхиальной астмой, псориазом и язвенной болезнью желудка [16]. В числе причин возникновения инсулинзависимого сахарного диабета можно думать о свойстве нервной системы, проявляющейся повышенной реакцией нервной клетки на стимул [12]. Можно предположить, что это же обстоятельство может быть причиной развития псориаза: гиперстимуляция может привести к истощению симпатико-адреналовой и опиоидергической системы и к преобладанию влияния парасимпатической нервной системы, что приводит к повышению выделения СТГ и кортикотропин-рилизинг-фактора и снижению уровня катехоламинов и проявляется снижением ингибирующей и повышением стимулирующей составляющей регуляторного влияния нервной ткани на пролиферацию кератиноцитов. Можно думать о том, что такое нарушение равновесия может привести к повышению активности регуляторного влияния лимфоидной ткани, направленного на подавление пролиферации и инициацию апоптоза кератиноцитов эпидермиса.
Таким образом можно считать 7-ДГХ регулятором скорости пролиферации и созревания кератиноцитов, а воздействие на его синтез комплексом кейлон-адреналин – механизмом влияния нервной и лимфоидной ткани на эти процессы.
ЛИТЕРАТУРА:
1.Адаскевич В.П., Мяделец О.Д. Дерматозы эозинофильные и нейтрофильные._Н.Новгород._2000 г.
2. Бауман В.К. Биохимия и физиология витамина D ._Рига._1989 г.
3. Белозеров А.П.// Журнал дерматологии и венерологии._2000 г._1(9)._с 17-20
4. Бухова В.П., Самсонов В.А., Резайкина А.В., Фомкина И.А.// Вестник дерматологии и венерологии_ 1998 г ._№5._с 74-75
5. Вавилов А.М., Самсонов В.А., Джант Л.Е., Завалишина Л.Э.//Вестник дерматологии и венерологии._2000 г._№4._с 4-5
6. Еляков Г.Б., Стоник В.А. Стероиды морских организмов._ М._1988 г.
7. Казанцева И.А.//Российский журнал кожных и венерических болезней._2000._№4._с 17-22
8. Кормейн Р.Х., Асгор С.С. Иммунология и болезни кожи: пер. с англ._М._ 1983 г .
9. Кубанова А.А., Казбекова Т.Г.//Вестник дерматологии и венерологии._1993 г._№ 2._с 16-20
10. Лав Р.М. Химическая биология рыб: пер. с англ._М._1976 г.
11. Маркушева Л.И., Савина М.И., Полетаев А.И., Решина В.М. и др.//Иммунология._2000 г._№1._с 39-41
12. Марфунин Д.Л. О сахарном диабете типа І. Рукопись депонирована в ГЦНМБ №Д-27488 21.05.04
13. Милевская С.Г.//Вестник дерматологии и венерологии._1989 г._№2._с 53-55
14. Милус И.Е.//Журнал дерматологии и венерологии._1999._№2(8)._с 28-30
15. Мордовцева В.Н., Мушет Г.В., Альбанова В.И. Псориаз._Кишинев._1991 г.
16. Мордовцева В.Н., Алиева П.М., Сергеев А.С., Украинцева С.В. и др.//Вестник дерматологии и венерологии._1993._№1._с 4-10
17. Перехрестенко А.П.//Врачебное дело._2000 г._№5._с 10-14
18. Синицын Б.Ф., Элефтедиади И.И.//Вестник физиотерапии и курортологии._2000._№3._с 14-18
19. Соломатина В.Д., Гребенкина Т.Г.//ДАН УССР Сер. Б._1978._№12._с 1135-1138
20. Шарапова Г.Я., Короткин Н.Г., Молоденков М.Н. Псориаз._М._1989 г.
21. Шарапова Г.Я., Смирнова Н.А., Круглова Е.Г., Наровлянская С.Е.//Сов. медицина._1989._№9._с 106-108
22. Шилов В.Н. Псориаз – решение проблемы._М._2001 г.
23. Ярилин А.А.//Иммунология._2000._№1._с 4-13
©Дмитрий Марфунин
