О сахарном диабете типа I
(рукопись депонирована в ГЦНМБ № Д-27488 от 21.05.04)
Актуальность проблемы этиологии инсулинзависимого сахарного диабета заставляет применять нестандартные варианты поиска причин, приводящих к гибели ß-клеток. Предполагается, что эта задача может быть решена на междисциплинарном уровне. Настоящая работа является попыткой на основании известных фактов провести реконструкцию событий, предшествующих возникновению лимфоцитарного инсулита.
Основным источником поступления норадреналина (НА) в кровь является выделение его из симпатических терминалей. НА продуцируется и в ЦНС, но диффузия его через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) практически отсутствует [20]. После выброса НА в синаптическую щель до 90% его поглощается обратно пресинаптическими терминалями путем обратного захвата [7,14,22]. НА, выделяемый терминалями, действует на а-адренорецепторы этих терминалей, что ведет к угнетению последующего выброса. Он также тормозит собственный синтез в терминалях [14]. Таким образом НА, воздействуя на собственный выброс и синтез, минимизирует выделение, то есть депрессирует адренергическую передачу.
В головном мозге обнаружен инсулин, причем показано двойное его происхождение: проникновение через ГЭБ и местный синтез. Обнаружены параллели в распределении инсулина и катехоламиновых рецепторов в мозге. Наибольшее содержание инсулина обнаружено в гипоталамусе. В нейронах отсутствует регуляция инсулином числа собственных рецепторов. Инсулинорецепторный комплекс в нервных клетках снижает поступление НА в нейроны и не влияет на потребление глюкозы [26]. Таким образом инсулин, снижая захват НА, с одной стороны увеличивает присутствие НА в синаптической щели, а с другой – предупреждает его блокирующее воздействие на собственный синтез и выброс, тем самым оптимизирует адренергическую передачу и является по сути эндогенным антидепрессантом.
И в нейронах и в ß-клетках островковой ткани поджелудочной железы присутствует фермент глутаматдекарбоксилаза (ГАД). ГАД является интрацитоплазматической молекулой в синаптических микропузырьках [3].
ГАД содержится в мембранной и цитозольной фракциях и отсутствует в ядрах островковых клеток [8]. ГАД превращает глутаминовую кислоту в гаммааминомасляную кислоту (ГАМК). Известно, что ГАМК является медиатором торможения в нейрональной сети. При высоком содержании сахара в крови ГАМК оказывает некоторое гипогликемизирующее действие. При нормальном содержании сахара в крови ГАМК нередко вызывает умеренную гипергликемию. Глутаминовая кислота стимулирует передачу возбуждения в ЦНС, способствует синтезу ацетилхолина (АХ) [21]. Глутаминовая кислота ликвидирует гипогликемическое состояние, вызванное инсулином - после ее введения в крови увеличивается содержание адреналина [17]. Освобождение инсулина нервными клетками двухфазное, как и в ß-клетках [26]. Присутствие ГАД в нейронах и в ß-клетках, противоположное влияние глутаминовой кислоты и ГАМК на передачу возбуждения в ЦНС, влияние их на содержание глюкозы в крови - все это позволяет думать о том, что ГАД участвует в процессе экзоцитоза микропузырьков как в нейронах, так и в ß-клетках.
Известно, что АХ стимулирует, а катехоламины (КХ) угнетают секрецию инсулина, влияя в том числе и на экзоцитоз [3]. АХ стимулирует секрецию НА, являясь медиатором преганглионарных терминалей симпатической нервной системы. Соматостатин (СС), угнетая секрецию инсулина, снижает концентрацию НА в плазме. Острое и хроническое повышение инсулина в плазме стимулирует активность симпатической нервной системы и повышает концентрацию КХ в крови [15]. Можно думать о том, что инсулин поджелудочной железы, кроме участия в углеводном обмене, выполняет ту же роль, что и «мозговой» инсулин, то есть оптимизирует выделение НА постганглионарными терминалями симпатической нервной системы в эффекторных органах.
Показано, что с повышением нервной активности синтез НА может увеличиваться в 5 раз. С увеличением частоты стимуляции в физиологических пределах доля общего запаса НА, выделяющегося в ответ на один стимул, растет [14]. Высвобождение инсулина в головном мозге коррелирует с длительностью и силой раздражающих стимулов. Введение увеличивающего выделение НА амфетамина вызвало возрастание уровня инсулина в мозговой ткани, а введение блокатора дофаминовых рецепторов галоперидола снижало уровень инсулина при поддерживаемой нормогликемии [26]. При повышенной стимуляции процесс обратного захвата ухудшается. Блокада обратного захвата не сказывается на уровне передачи, но ведет к истощению запаса НА [14].
Показано, что инсулиновая гипогликемия высвобождает соматотропный гормон (СТГ) [2]. У здоровых людей на введение инсулина повышается выделение СТГ независимо от уровня глюкозы крови и в отсутствии гипогликемии [19]. СТГ повышает активность ферментов, разрушающих инсулин. Компенсация диабетогенного действия СТГ осуществляется за счет повышения секреции инсулина [2].
Показано наличие специфических рецепторов к СТГ на мембране тимоцитов и лимфоцитов [2]. СТГ стимулирует пролиферацию лимфоидных клеток [25], стимулирует рост лимфоидной ткани [16], увеличивает размеры, массу и клеточность тимуса, вызывает генерализованную гиперплазию лимфоидной ткани, повышение уровня тимулина в сыворотке. Действие СТГ опосредовано инсулиноподобным фактором роста (ИФР-1) [25, 29]. СТГ и ИФР-1 участвуют в регуляции иммунных процессов [16], могут вызвать трансформацию неактивных тимоцитов в иммунокомпетентные клетки [25]. Более того, лимфоидные клетки сами продуцируют СТГ и ИФР-1 [16]. Введение гормонов тимуса повышает уровень СТГ в сыворотке [29]. ИФР-1 стимулирует секрецию СС [2]. СС и его рецепторы обнаружены в лимфоидной ткани и могут играть роль в регуляции иммунных реакций [31]. Таким образом вышеприведенные факты позволяют думать о том, что увеличение частоты стимуляции нейронов вызывает увеличение содержания инсулина в гипоталамусе, что может быть причиной повышения выделения СТГ с последующей физиологической реакцией лимфоидной ткани.
Как известно, опиоидные пептиды тормозят секрецию КХ. При хроническом стрессе снижается активность опиоидергической системы, что может быть причиной истощения нервной системы, так как уменьшается способность опиоидов препятствовать высвобождению КХ [5]. Известно также, что АХ стимулирует, а НА ингибирует секрецию кортикотропин-рилизинг-фактора (КРФ) [22]. На основании приведенных фактов можно предположить, что хроническое стрессовое состояние или гиперстимуляция другой природы может привести к снижению содержания НА в гипоталамусе в связи с истощением предшественников, что может в свою очередь привести к снижению активности опиоидергической системы и повышению активности системы КРФ-АКТГ-кора надпочечников. Истощение симпатической нервной системы может быть причиной преобладания парасимпатической нервной системы и ее медиатора - АХ, который стимулирует и секрецию инсулина и секрецию КРФ [22]. Показано, что одно- и многократное введение гидрокортизона повышало активность ГАД и содержание ГАМК в синапсах гипоталамуса [13]. Но хотя однократное введение гидрокортизона и повышало связывание ГАМК мембранами гипоталамуса, многократное - значительно снижало его [12]. Это позволяет думать о том, что хроническое повышение содержания глюкокортикоидов снижает блокирующее влияние ГАМК в гипоталамусе.
При анализе влияния вегетативной нервной системы на лимфоидную ткань показано, что адренергические влияния способствуют ускорению прохождения клетками ранних стадий иммуногенеза, но угнетают функции эффекторных клеток, а холинергические - стимулируют эффекторные лимфоидные клетки, но могут негативно отражаться на протекании ранних стадий иммуногенеза [6]. Известно, что адаптивная гиперинсулинемия влияет на клетки иммунной системы и способствует развитию метаболической иммунодепрессии [1]. Инсулин повышает хелперные функции [28]. После добавления инсулина наблюдается повышение концентрации тимидина [25]. Низкие дозы инсулина уменьшают, а высокие увеличивают число антителоообразующих клеток [28].У больных с начальным ювенильным сахарным диабетом типа I (СД - I ) отмечается депрессия Т-клеточного звена иммунной системы при активации гуморального иммунитета [9]. Активность супрессорных клеток была подавлена в самом начале ювенильного СД [4]. Снижение числа и активности Т-супрессоров обнаруживают у около 20 % здоровых родственников первой степени родства больных СД-1 [27]. Самые начальные фазы ювенильного СД-1 характеризуются высоким содержанием инсулина в крови [4].
Для СД-1 характерны антитела ( AT ): цитоплазматические, клеточноповерхностные, цитотоксические, к инсулину, к проинсулину, к ГАД. AT к антигенам островков выявляют до 90 % больных СД-1 при его манифестации (у здоровых - 0,5 %). AT к инсулину и цитоплазматические AT выявляют за несколько лет до появления симптомов СД-1. Комплементфиксирующие AT у некоторых родственников больных СД-1 выявляют за 4 года до манифестации СД-1. У здоровых лиц - не обнаруживают [3]. AT к цито-плазматическим комплексам островковых ß-клеток (АЦОК) встречаются у до 90 % больных СД-1 в низких титрах, у здоровых лиц - в 1,5 - 2 % случаев. Наиболее активно реагируют с обычно недоступными цитоплазматическими компонентами клеток. Роль в деструкции ß-клеток проявляется при связывании комплемента при высоких титрах АЦОК [27]. Обычно AT непосредственно не вовлечены в механизм деструкции ß-клеток [3].
У родственников больных СД-1 при наличии АЦОК СД диагностируют в 1/3 случаев, но СД-1 может развиться и при отсутствии АЦОК. При иммуносупрессии функция ß-клеток восстанавливается, несмотря на наличие АЦОК в сыворотке. Более того, у пациентов с АЦОК функция ß-клеток восстанавливается быстрее, чем у больных без АЦОК. У больных СД-1 появление АЦОК коррелирует с повышением функции ß-клеток [27].
AT к ГАД выявляют у 88 % больных с вновь диагностированным СД-1. У здоровых лиц не обнаруживают [3]. Появление AT к ГАД совпадает с начальным этапом нарушения функции ß-клеток, то есть предшествует АЦОК и коррелирует с обнаружением AT к поверхностным антигенам. Сыворотка больных СД- I , содержащая циркулирующие AT к поверхностным антигенам островковых клеток, ингибирует секрецию инсулина [8]. Лимфоциты больных ювенильным СД тормозят секрецию инсулина из островковых клеток изолированных панкреатических островков [4].
Вышеизложенное позволяет думать о том, что появление AT является регулирующим воздействием лимфоидной ткани, направленное в основном на подавление секреции инсулина ß-клетками.
Показано, что в большинстве эндокринных желез синтез интерлейкина-6 (ИЛ-6) может осуществляться в норме и патологии, при сверхстимуляции при их гиперактивности [32]. Известно также, что повышенная продукция ИЛ-6 может вызвать поликлональную гипергаммаглобулинемию и аутоиммунные процессы при их гиперпродукции [30]. Глюкокортикоиды подавляют секрецию ИЛ-6 [32]. Этим можно объяснить то, что при аутополигландулярном синдроме-ІІ (АПГС-ІІ) часто сочетание первичной хронической надпочечниковой недостаточности (ПХНН) с СД-1 [11]. У 1,6 % больных СД- I выявляют AT к 21-гидроксилазе [3]. Каждый год у 8 % больных ПХНН, имевших AT к островкам, манифестирует СД-1 [23]. У 15 % больных ПХНН и у 7 - 10 % больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы развивается СД-1 [3].
Таким образом можно предположить, что преобладание холинергического влияния и повышение уровня инсулина в крови может привести к стимуляции лимфоидной ткани, проявляющейся в снижении супрессорного звена и повышении хелперной активности и антителообразования. Роль AT вначале сводится к регулирующему, в основном ингибирующему, влиянию на секрецию инсулина ß-клетками. Появление AT , в том числе к обычно недоступным цитоплазматическим компонентам клеток, можно объяснить сочетанным воздействием инсулина, холинергического влияния, ИЛ-6 и других компонентов на цитоплазму стволовых клеток лимфоидной ткани в период деления, что может привести к экспрессии соответствующих генов и к появлению клонов лимфоцитов, способных продуцировать регуляторные AT и AT к цитоплазматическим антигенам [24]. Этим механизмом можно объяснить появление AT к ГАД, к пероксидазе тироцитов, к ферментам стероидогенеза в клетках коры надпочечников и так далее при других аутоиммунных заболеваниях. Количество вариантов зависит, видимо, от сочетания факторов, влияющих на стволовые клетки, что согласуется с выводом о разнонаправленности эффектов одного и того же цитокина в отношении различных клеток-мишеней и о проявлении новых биологических эффектов цитокинов при их сочетаниях с другими цитокинами [18].
Итак, приведенные факты и умозаключения позволяют думать о том, что одной из причин, приводящих к развитию СД-1, может быть свойство нервной системы, проявляющееся в повышенной реакции нервной клетки на стимул. Этой же причиной можно объяснить некоторые случаи развития ПХНН и аутоиммунных заболеваний щитовидной железы [10]. Возможность возникновения и очередность манифестации этих заболеваний в АПГС-ІІ зависит, видимо, от степени поражения и компенсаторных воз можностей эндокринных желез и порога чувствительности лимфоидной ткани к метаболическим и гормональным сдвигам.
ЛИТЕРАТУРА:
1 Алмазов В.А., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И., Благосклонная Я.В.,
и др.// Кардиология._2001._№ 8._С 54 - 58.
2 Балаболкин М.И. Эндокринология. _М., 1998 г .
3 Балаболкин М.И. Диабетология._М., 2000 г .
4 Вельбри С.К. Иммунологическая диагностика заболеваний поджелу-
дочной железы._М., 1985 г .
5 Громов Л.А. Нейропептиды._Киев, 1992 г .
6 Гущин Г.В. // Иммунофизиология / Под ред. Е.А. Корневой._СПб.,
1993 г._С 243 -280.
7 Девойно Л.В. // Там же._С 201 - 243.
8 Злобина Е.Н., Дедов И.И. // Проблемы эндокринологии._1993._№ 5._
С 51-58.
9 Крюкова Е.В., Савченко А.А., Манчук В.Т., Осокина И.В. // Проблемы
эндокринологии._2000._№ 3._С 7-10.
11 Мельниченко Г.А., Фадеев В.В., Бузиашвили И.И. // Проблемы эндок-
ринологии._1998._№ 4._С 46-55.
12 Мишунина Т.М., Кононенко В.Я. // Бюллетень экспериментальной био-
логии и медицины._1991 ._Т 111 ._№ 1 _С 42-43.
13 Мишунина Т.М., Кононенко В.Я. //Биохимия._1991._Т 56._ N ° 5._
С 846-853.
14 Ноздрачев А.Д. Физиология вегетативной нервной системы._Л._1983 г.
15 Органов Р.Г., Александров Ан.А. // Терапевтический архив._2002._
Т74._№12._С 5-7.
16 Панков Ю.А. // Проблемы эндокринологии._2000._№ 2._С 3-8.
17 Силакова А.И. // БМЭ._3 изд._М., 1977._Т 6._С 176 - 177.
18 Соколов Д.И., Котов А.Ю., Симбирцев А.С., Фрейдлин И.С. //Иммуно-
логия._2002._Т 23._№ 1._С 32 - 37.
19 Соколов Е.И., Старкова Н.Т., Заев А.П., Затулина М.В. и др. // Педиат-
рия. _1994._№ 3._С 12 - 14.
20 Соловьева А.Д., Данилов А.Б, Хаспекова Н.Б.// Вегетативные расстрой-
ства / Под ред. A . M . Вейна._М., 1998._С 44 - 102.
21 Справочник Видаль. Лекарственные препараты._М., 1998 г .
22 Теппермен Дж., Теппермен X . Физиология обмена веществ и эндокрин-
ной системы: пер. с англ._М., 1989 г .
23 Фадеев В.В., Шевченко И.В., Мельниченко Г.А. // Проблемы эндокри-
нологии._1999._№ 1._С 47 - 54.
24 Хэм А., Кормак Д. Гистология: пер. с англ._М., 1982 г .
25 Чеботарев В.Ф. Эндокринная регуляция иммуногенеза._Киев._1979 г.
26 Швыркова Н.А., Александрова Е.А., Зарайская И.Ю. // Проблемы эндок-
ринологии._1991 ._№ 4._С 55 - 59.
27 Шишко П.И. // Терапевтический архив._1991._№ 6._С 146 - 151.
28 Шхинек Э.К.//Иммунофизиология / Под ред. Е.А. Корневой._СПб._
1993._С 368-388.
29 Ярилин А.А., Беляков И.М. // Иммунология._1996._№ 1._С 4-10.
30 Ярилин А.А. // Иммунология._2000._№ 1 _С 4 - 13.
31 Hagen P . M . van , Krenning E . P ., Kwekkeboom D . J ., Renbi J . C ., Anker -
Lugtenburg P . J ., L o wenberg В., Lamberts S . W . // Eur . J . Clin . Invest._
1994._№2._C 91-99.
32. Jones Т . Н . // Clin. Endocrinol._1994._40, № 6._C 703 - 713.
