Дмитрий Марфунин
"Об апластической анемии"
20 апреля 2015 года
Апластическая анемия (АА), как известно, это Т клетка-опосредованная органспецифическая деструкция гемопоэтических клеток костного мозга, при которой клетки CD34+ (гемопоэтические стволовые клетки костного мозга) почти отсутствуют [9]. При АА костный мозг гипоклеточен, морфология остаточных гемопоэтических предшественников нормальна, и цитогенетика показывает нормальные хромосомы [1,9].
Почти половина случаев АА встречается в течение первых трех десятилетий жизни [11]. Отмечается, что детализированных механизмов АА недостаточно, так как они характерны для большинства человеческих аутоиммунных или иммуно-опосредованных болезней [12].
Отмечается, что для АА характерна активация лимфоцитов и чрезмерная продукция лимфокинов с апоптозом гемопоэтических клеток: активация Th1-типа Т клеточной реакции с чрезмерной продукцией интерферона, ФНО и IL-2 [9]. Специфические CD8+CD28- клеток клоны расширены в периферической крови пациентов АА, а регулирующие Т клетки значительно уменьшены в периферической крови этих пациентов. Олигоклональные расширенные цитотоксические Т клетки вызывают апоптоз гемопоэтических прародителей [11]. У пациентов с АА в Т клетках увеличен фактор транскрипции T-bet, который непосредственно связан с проксимальным участком интерферона гамма, и уровни его связаны с активностью болезни, тогда как пациенты в ремиссии, как и здоровый контроль, не выявляли содержания белка T-bet в не стимулируемых Т клетках [7].
Интерферон гамма эффективно вызывает апоптоз в целевых клетках CD34, частично через Fas-зависимый путь. Содержание белка SAP (маленький белок регулятор, ингибирующий продукцию интерферона гамма) заметно уменьшено в большинстве случаев АА. Микромножества CD34 клеток от пациентов отказа костного мозга показали транскриптому, в которой гены, вовлеченные в апоптоз, клеточную смерть и иммунное регулирование, были вверхрегулированы; эта же транскрипционная подпись была воспроизведена в нормальных CD34 клетках, подвергнутых воздействию интерферона гамма [10]. То есть первичным, все-таки, можно было бы считать уменьшение содержания белка SAP и увеличение T-bet в результате, видимо, специфической активации Т клеток.
АА ассоциируется с гепатитом, инфекционным мононуклеозом, эозинофильным фасциитом [9,10]. Беременность является реальной ассоциацией, что выведено больше от зарегистрированного выздоровления анализов крови с ее завершением, чем от формального эпидемиологического исследования [10].
Постгепатитная АА типично встречается у молодых, ранее здоровых мужчин, у которых есть самоограничивающееся, но тяжелое воспаление печени с очень высоким уровнем аминотрансферазы и билирубина; глубокая панцитопения следует несколько недель спустя [9]. Гепатит-ассоциированная апластическая анемия (НААА) – развитие гемопоэтического отказа с бедностью клетками ткани костного мозга в течение 6 месяцев после эпизода гепатита, от 2 до 5% случаев АА [3]. Серологическое исследование выдает отрицательные результаты (серонегативные) для известных вирусов гепатита и для предполагаемых агентов [3,9]. Гепатит вообще течет доброкачественно, но начало АА 2-3 месяца спустя может быть взрывчатым и является обычно фатальным без лечения [3]. Серонегативный молниеносный гепатит – самая частая причина отказа печени у детей, и больше чем одна треть этих пациентов после трансплантации развивают перитрансплантационную АА или депрессию костного мозга [9]. Для этого гепатита характерна инфильтрация печени большим количеством лимфоцитов во время максимальной аномалии функции печени, и Т клетки – преобладающие воспалительные клетки, инфильтрирующие паренхиму печени [3]. Высказано предположение, что лимфоциты костномозгового происхождения, расположенные в печени, могут активировать цитотоксические Т клетки в костном мозге [6].
У 40% пациентов АА была обнаружена реакция иммуноглобулина G антитела к гену кинектина, который экспрессирован во всех линиях гемопоэтических клеток, включая CD34+ клетки. Никакая реакция на кинектин не была у здорового контроля и других аутоиммунных болезней. Кинектин экспрессирован CD34+ клетками и кинектина-производный пептид может быть естественно процессирован. Транскрипты кинектина были найдены только в человеческой печени, яичнике, яичке и мозге. Объяснение защиты других кинектин-положительных тканей от повреждения ауторективными Т клетками также могло бы включать экспрессию кинектина тканями, которые являются привилегированными прибежищами, которые исключают Т клеточную миграцию [2]. Но антикинектина Т клетки не были найдены у больных АА [3].
Кинектин – один необходимый мембранный якорь, используемый, чтобы соединить пузырьки с основанными на микроканальце транспортными механизмами, и характеризован как первый известный рецептор для молекулярного движения кинезина, который критически вовлечен в микроканалец-базируемый транспорт пузырька и мембранный трафик. Распад кинектина ведет к разрушению высоко отрегулированного мембранного трафика пути, разъединяя мембранные пузырьки от основанных на микроканальце транспортных механизмов [4]. Таким образом, можно предположить, что кинектин является важным звеном в транспорте пузырьков, несущих тот или иной клеточный продукт. Учитывая то, что кинектин обнаружен в печени, яичке, яичнике и мозге, он мог бы участвовать в транспорте различных соединений, в том числе и ферментов.
Но кинектин идентифицирован как цель каспаза-опосредованного протеолиза и расщепляется каспазой 7 во время апоптоза, индуцированного различными стимулами. Кинектин может представить один путь конвергенции для различных путей, приводящих к апоптозу [4]. Обращает на себя внимание следующий факт: пациенты с реакцией IgG антител на кинектин не поддерживают ассоциацию антикинектина реактивности с гепатитом ассоциированной АА [2].
Временной интервал между возникновением гепатита и началом отказа костного мозга предполагает, что начальный целевой орган иммунного ответа – печень [3]. Но гепатит – острый процесс, быстро клинически проявляющийся, а панцитопения представляется пациентом тогда, когда деструкция стволовых клеток костного мозга к тому времени уже далеко зашла [9]. Можно думать о том, что гепатит и деструкция стволовых клеток костного мозга могла начинаться одновременно.
Учитывая вышеописанные особенности гепатита, приводящего к постгепатической АА, можно предположить, что это аутоиммунный или, в крайнем случае, иммуно-опосредованный гепатит. Ранее было предположено, что аутоиммунный гепатит (AIH) можно было бы считать реакцией лимфоидной ткани на чрезмерную активацию фермента CYP2D6 печени в результате повышения уровня серотонина в крови (см.: «Об аутоиммунном гепатите»). Там же было упомянуто, что серотонин стимулирует продукцию интерферона гамма NK клетками, а интерферон гамма вызывает выпуск серотонина из массы лимфоцитов периферической крови. Также упомянуто, что в лимфоидных клетках не обнаруживается фермент МАО-А, поэтому серотонин и его производные инактивируются ферментом CYP2D6. Известно также о связи АА с нейролептиком ремоксипридом (субстрат CYP2D6) и бензолом (субстрат CYP2E1) [5]. Факт увеличения заболеваемости АА в районах с повышенным риском кишечных заболеваний мог бы служить основанием для предположения связи АА с серотонином.
Известно, что серотонин значительно увеличивал расширение гемопоэтических стволовых клеток CD34+ и клеток прародителей, а также проявлял антиапоптические эффекты [8]
Таким образом, при АА имеются следующие факты: Т клетки продуцируют в большом количестве интерферон; интерферон стимулирует выпуск серотонина; интерферон запускает процесс апоптоза стволовых клеток костного мозга (при котором разрушается кинектин); В клетки продуцируют IgG, который разрушает кинектин (запуская процесс апоптоза); антикинектиновые Т клетки не обнаруживаются. Учитывая то, что АА с В клеточной реакцией (IgG) не ассоциируется с гепатитной АА (интерферон), складывается впечатление, что это два различных пути, но направленные в конечном итоге на предполагаемое увеличение серотонина: стимуляция выпуска (интерферон) или блокада внутриклеточного транспорта фермента, деградирующего серотонин (IgG). Но парадокс в том, что и в одном и в другом случае одновременно запускается процесс апоптоза, приводящего к опустошению костного мозга.
Как выше было указано, признаки АА, ассоциированной с беременностью, исчезают при прекращении беременности. Известно также, что при беременности наблюдается некоторая депрессия иммунной системы.
Все вместе позволяет предположить, что АА можно было бы считать неудачной попыткой лимфоидной ткани стимулировать стволовые клетки костного мозга.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Feng X, Scheinberg P, Wu CO, Samsel L, Nunez O, Prince C, Ganetzky RD, McCoy P. Jr, Maciejewski JP, Young NS. Hematologica 2011, Apr; 96(4): 602-606
2. Hirano N, Butler MO, Bergwelt-Baildon von MS, Maecker B, Schultze JL, O`Connor KC, Schur PH, Kojima S, Guinon EC, Nadler LM. Blood 2003 Dec 15;102(13):4567-4575
3. Lu J, Basu A, Melanhorst J, Young NS, Brown KE. Blood 2004 June 15;103(12):4588-4593
4. Machleidt T, Geller P, Schwandner R, Scherer G, Kronke M. FEBS Letter 1998 Sept 25; vol 436, Issue 1, p 51-54
5. Marsh JC, Chowdry J, Parry-Jones N, Ellis SW, Muir KR, Gordon-Smith EC, Tucker GT. Br J Haematol 1999 Feb;104(2):266-70
6. Rauff B, Idrees M, Amjad Riaz Shah S, Butt S, Butt AM, Ali L, Hussain A, Rehman-ur I, Ali M,. Virol J. 2001; 8: 87
7. Solomou EE, Keyvanfar K, Young NS. Blood 2006; May 15;107(10)
8. Yand M, Li K, Ng PC, Chuen CK, Lau TK, Cheng YS, Liu YS, Li CK, Yuen PM, James AE, Lee SM, Fok TF. Stem Cells 2007 Jul;25(7):1800-6
9. Young NS. Ann Intern Med 2002;136(7):534-546
10. Young NS, Calado RT, Scheinberg P. Blood 2006 Oct 15;108(8)
11. Young NS, Scheinberg P, Calado RT. Curr Opin Hematol 2008 May;15(3):162-168
12. Young NS. ASH Education Book 2013 Dec 6; vol 2013, no 1 76-81