Дмитрий Марфунин
"О болезни Кушинга"
Болезнь Кушинга или гипофизарный синдром Кушинга – наиболее частая форма синдрома Кушинга, вызванная кортикотрофной опухолью гипофиза [23]. Болезнь Кушинга характеризуется ожирением, гиперинсулинизмом, резистентностью инсулина, отсутствием толерантности глюкозы, отмечена недостаточность гормона роста [15]. Также отмечается гирсутизм, гиперпигментация кожи, увеличение белкового катаболизма (уменьшение массы мышц) [16]. До 80% пациенток имеют аменорею [34]. При болезни Кушинга отмечается гиперпродукция аденомой адренокортикотропного гормона (АКТГ), основная особенность которой – АКТГ секретируется в присутствии аномально высоких уровней циркулирующего кортизола [11]. Отмечается также чрезмерная секреция АКТГ на системное введение кортикотропин-рилизинг гормона (CRH) [34]. Однако нет никаких отношений между тяжестью гиперкортизолизма, плазменными уровнями АКТГ и размером опухоли [24].
Пациенты с болезнью Кушинга показывают все три структуры: кортикотрофов аденома, кортикотрофов гиперплазия и очевидно нормальный гипофиз. Описаны пациенты с болезнью Кушинга, у которых после операции была достигнута ремиссия, но никакая аденома не была идентифицирована в удаленном образце: гистология показала нормальную ткань гипофиза или интерпретировалась как гиперплазия кортикотрофов [27]. Кортикотрофная опухоль обычно не несет много грубых гистологических различий по сравнению с нормальной тканью кортикотрофов [11].
АКТГ со-секретируется с другими пептидными фракциями, получаемыми из их общего полипептидного предшественника проопиомеланокортина (РОМС). РОМС, процессируемый в опухолях гипофиза, качественно неизменный, и РОМС пептиды, включая АКТГ и его фосфорилированную форму, обычно не показывают специфических или неожиданных молекулярных форм в отличие от экспрессии РОМС, встречающейся в негипофизарных опухолях [3].
Считается, что туморогенный сигнал исходит из самих кортикотрофов. В поддержку гипофизарного происхождения болезни Кушинга приводятся следующие аргументы: 1) обычно высокие показатели излечения после удаления аденомы (хотя тут же постулируется, что все нейроэндокринные изменения при этой болезни являются проявлением избытка кортизола); 2) отсутствие идентифицированной гиперплазии кортикотрофов, окружающих опухоль; 3) моноклональная характеристика большинства аденом [11]. По поводу последнего пункта мнения менялись: от утверждения, что моноклональная картина найдена во всех макроаденомах [3], затем предполагалось, что опухоль, возможно, приобретает моноклональную структуру позже в своем развитии, после длительной фазы поликлонального роста [11] и, наконец, сообщалось, что недавние исследования оспорили понятие инвариантной моноклональности [27].
Показано, что в присутствии активной АКТГ-клеточной аденомы при болезни Кушинга перитуморальный аденогипофиз (парааденоматозная ткань) показывает характерные изменения АКТГ клеток – так называемые клетки Crooke. Эти клетки больше, чем нормальные АКТГ клетки, и показывают интрацитоплазматическое гиалиновое кольцо, парануклеарные вакуоли и секреторные гранулы около вакуолей и вдоль клеточной мембраны [24]. Секреторные гранулы содержат АКТГ [21]. Гиалиновое кольцо составлено из плотных нитей кератина, а вакуоли – большие лизосомы, которые поглощают секреторные гранулы [24]. Эти клетки менее способны к производству секреторного продукта. Накопление цитокератиновых нитей встречается как клеточная реакция на патологические сдвиги во многих ситуациях и может указывать на нарушение секреторного процесса [21]. Эти клетки развиваются при гиперкортизолемических состояниях всех типов (препараты, надпочечный Кушинга синдром, активные АКТГ клеточные аденомы и паранеопластический АКТГ синдром) [24]. Высказано предположение, что клетки Crooke появляются у больных гиперкортизолизмом, по-видимому, как часть отрицательной обратной связи на секреции АКТГ. Предполагалось также, что эти нити могли препятствовать выпуску секреторных гранул [21].
То, что эти клетки располагаются парааденоматозно, имеют низкую секреторную активность, гранулы АКТГ поглощаются лизосомами, а также то, что гранулы расположены около вакуолей и вдоль клеточной мембраны, позволяет предположить, что эти клетки инактивируют не только свой АКТГ, но поглощают и инактивируют АКТГ, секретируемый аденомой. Подтверждением тому, что эти клетки не являются секретирующими АКТГ, может служить факт, что после удаления опухоли отмечается очень низкая секреция АКТГ, длительно не реагирующая на кортикотропин-рилизинг гормон (CRH) [34].
Никакие проонкогены не вовлечены ни в какое значительное расширение в патогенезе кортикотрофином. Никакой цитокин или фактор роста не играл главную роль в кортикотрофном туморогенезе и не был первичным инициатором опухолевого формирования. Глюкокортикоидная устойчивость в кортикотрофиномах не могла быть приписана мутациям функциональных областей глюкокортикоидного рецептора (GR) или патологическому соединению гена GR. Не исключалась аномальная экспрессия двух субформ GR [11]. Sonic Hedgehog (Shh) является членом семейства сигнальных белков, влияющих на пролиферацию и клеточную дифференциацию. Он со-локализуется только в нормальных кортикотрофах, в кортикотрофных же опухолях он отсутствует [33]. Гена p 16 CpG островки были часто метилированы независимо от гистологических обнаружений. Отмечена высокая частота (ок. 70%) р16 метилирования (то есть «глушения») в Кушинга ассоциированных неаденоматозных гипофизах. Метилирование р16 не побочный эффект состояния болезни, так как оно не было идентифицировано в ассоциации с терапией кортикостероидами или в синдроме эктопического АКТГ. Метилирование влияет только на субпопуляцию клеток в пределах гипофиза [27]. Как известно, продукт р16 гена проявляет ингибирующие эффекты на прогрессию клеточного цикла от G1 к S фазе: при отсутствии р16 белка (то есть при метилировании гена) ингибирующая петля прекращает существовать и прогрессия клеточного цикла становится неограниченной [11]. Bone morphogenetic protein-4 (BMP-4) ингибирует и эндогенную продукцию и стимулированную секрецию АКТГ. Он также является ингибитором роста кортикотрофов. ВМР-4 экспрессируется в кортикотрофах нормального аденогипофиза человека и его экспрессия уменьшена в кортикотрофиномах пациентов Кушинга [14].
На основе вышеизложенных фактов можно думать о том, что такое сложное, скоординированное и целенаправленное влияние на кортикотрофы передней доли гипофиза не может быть случайным или вызванным каким-либо внешним воздействием, эти факты позволяют предположить, что оно может являться результатом влияния высокоорганизованной нервной ткани.
Рост кортикотрофов и секреция АКТГ определены сложным балансом, который регулируется стимулирующими сигналами, такими как рецептор CRH (CRH-R), рецептор аргинин-вазопрессина (AVP) (тип 1b или тип 3 рецептор, V3R), и рецептор лейкоз ингибирующего фактора (LIF) (LIF-R), также как ингибирующими регуляторами, такими как GR [11]. У пациентов с болезнью Кушинга плазменные уровни AVP в нижних каменистых синусах были значительно более высокими, чем у больных с другими болезнями гипофиза. Периферические же уровни AVP были подобными у здоровых субъектов. У пациентов с болезнью Кушинга и со слабым послеоперационным результатом были самые высокие уровни AVP [9].
Главный источник AVP – гипоталамическое паравентрикулярное ядро (PVN), но и сам передний гипофиз содержит AVP и про- AVP мРНК, которая расположена главным образом в кортикотрофах [12, 34]. AVP преимущественно стимулирует секрецию АКТГ через активацию гипофизарного V3P, но может действовать частично через гипоталамус, стимулируя секрецию CRH [11]. AVP увеличивает реактивность кортикотрофов к CRH во время АКТГ секреции, но не во время РОМС гена транскрипции [12, 18, 34]. AVP компенсирует отсутствие CRH стимуляции на секреции АКТГ в CRH-R1 нокаута мышах [12]. Десмопрессин (1-деамино-8D-аргинин вазопрессин), аналог AVP, стимулирует выпуск АКТГ у больных с болезнью Кушинга, но не у большинства контроля [20].
Все опухоли показали вверхэкспрессию V3P гена по сравнению с нормальным гипофизом. Не только гипофизарного происхождения, но и эктопические АКТГ секретирующие опухоли связаны с высокими уровнями V3P. Скрининг всей области кодирования V3P гена не показал мутаций в АКТГ-секретирующих опухолях. В гипоталамусе увеличенное число CRH нейронов со-экспрессирует AVP, также как увеличенная экспрессия мРНК AVP была отмечена. При хроническом стрессе наблюдается преобладающая роль AVP в обеспечении выпуска АКТГ, в то время как CRH главным образом проявляет только разрешающую роль в такой ситуации. В то время как пролонгированный стресс связан со сниженным количеством рецептора CRH в гипофизе, рецепторы V3P вверхрегулировались в определенных стрессовых состояниях [11].
Назначение глюкокортикоидов ведет к вверхрегуляции V3R – вероятность того, что изменение экспрессии V3R является следствием высоких уровней кортикостероидов, а не причиной гиперсекреторного состояния. Однако увеличенная экспрессия V3R могла быть причиной туморогенеза кортикотрофов – умеренное увеличение количества V3R приводит к пролиферативному сигналу [11]. AVP остается повышенным во время экспозиции с глюкокортикоидами, которые даже увеличивают эффективность сцепления трансдукции сигнала V3R. Адреналэктомия увеличивает гипофизарное содержание AVP и экзогенный AVP увеличивает пролиферацию клеток в переднем гипофизе. Деструкция AVP нейронов в гипоталамусе была неспособна предотвратить пролиферацию кортикотрофов после адреналэктомии [12].
Серотонин стимулирует секрецию АКТГ через активацию выделения CRH и AVP, а также прямым действием на гипофиз через серотонинергические волокна (серотонин не секретируется в портальную систему) [34]. Ципрогептадин – блокатор гистаминовых Н1-рецепторов с антисеротониновой активностью [32], применяется для лечения болезни Кушинга с эффективностью у 50% больных [34], уменьшая функциональную активность нейронов ARC гипоталамуса [13]. У пациентов с болезнью Кушинга средний ночной и дневной плазменный мелатонин был подобен здоровому контролю, только полуденный уровень у пациентов был значительно более высоким по сравнению с контролем [30], что можно было бы объяснить повышенной продукцией серотонина в ЦНС.
Секреция AVP также стимулируется ацетилхолином через никотиновые холинергические рецепторы. Существует норадренергическое влияние на секрецию AVP – стимулирующее альфа-адренергическое и тормозящее бета-адренергическое, а также существует прямая иннервация крупноклеточных нейронов в PVN гипоталамуса адренергическими волокнами, исходящими из голубоватого места [34].
Таким образом, вышеизложенные факты могут служить убедительным доказательством активного участия нервной ткани в туморогенезе АКТГ секретирующей аденомы передней доли гипофиза, в котором не последнюю роль играет AVP. Этим может быть объяснена повышенная секреция АКТГ при аномально высоких уровнях кортизола.
У животных (лошадей, собак и мышей) также наблюдается болезнь Кушинга, клинически характеризуемая гирсутизмом, полидипсией, полиурией, увеличенным белковым катаболизмом (уменьшением массы мышц), отсутствием толерантности глюкозы и невосприимчивостью инсулина и супрессией иммунной системы. Но начало болезни у животных дает гипертрофия и гиперплазия промежуточной доли гипофиза [11, 16].
РОМС экспрессируется и в кортикотрофах передней доли и в меланотрофах промежуточной доли гипофиза. Однако процессинг РОМС очень отличается между кортикотрофами и меланотрофами [18]. Кортикотрофы экспрессируют главным образом мРНК прогормона конвертазы 1 (PC1) с низкими мРНК РС2 уровнями, в то время как меланотрофы экспрессируют высокие уровни мРНК РС2 с заметными уровнями мРНК РС1 [18, 19]. В кортикотрофах переднего гипофиза РОМС процессируется преобладающе в АКТГ и бета-липотропин, в то время как в меланотрофах РОМС-производные пептиды расщепляются на множество меньших биоактивных пептидов, таких как альфа-MSH и бета-эндорфин [18, 26]. Секреция РОМС-производных пептидов в обоих типах клеток стимулируется гипоталамическими пептидами AVP и CRH [18].
В гипоталамусе (в ARC) также экспрессируется РС2 (в дополнение к РС1), что ведет к дополнительному процессингу и продукции альфа-, бета- и гамма-MSH (меланокортинов), но не АКТГ [19, 26]. В гипоталамическом ARC образование РОМС регулируется CRH [26, 34].
Но в гипофизе контроль экспрессии и секреции РОМС-производных пептидов отрицательно регулируется клеточного типа зависимым образом: в переднем гипофизе глюкокортикоиды проявляют эффект отрицательной обратной связи прямым действием на кортикотрофы и ингибируя гипоталамический CRH; в отличие от этого, в промежуточной доле экспрессия и секреция РОМС находится прежде всего под прямым тоническим ингибирующим контролем перивентрикулярно-гипофизарных допаминергических нейронов. Хроническое применение D2R агонистов уменьшает меланотрофов РОМС синтез, секрецию альфа-MSH и бета-эндорфина и скорость пролиферации меланотрофов. Удаление допаминергических аксонов в промежуточной доле крыс увеличивает пролиферацию меланотрофов [18].
Но промежуточная доля гипофиза отсутствует у безволосых млекопитающих (броненосцы, киты и человек), а присутствует у млекопитающих, имеющих шерстяной покров (см. «О мелатонине»). Главным РОМС-производным пептидом в промежуточной доле можно считать альфа-MSH, так как он участвует в сезонной линьке и смене цвета шерстяного покрова у некоторых животных.
Отмечено, что у пациентов с болезнью Кушинга уровни АКТГ, бета-эндорфина и альфа-MSH были более высокими в пробах крови из нижних каменистых синусов (IPS`s) ипсилатерально к аденоме, чем контрлатерально и на периферии. У больных с другими аденомами уровни АКТГ и бета-эндорфина, но не альфа-MSH, также были более высокими в IPS`s, чем на периферии. Никакое различие не было найдено в периферической крови среди пациентов с болезнью Кушинга, другими болезнями гипофиза и у нормальных субъектов для уровней АКТГ и бета-эндорфина. Но у больных с болезнью Кушинга периферические альфа-MSH уровни были значительно более высокими, чем у больных с другими болезнями гипофиза и у нормальных субъектов [6, 7].
После приема CRH у всех пациентов с болезнью Кушинга увеличились уровни АКТГ и бета-эндорфина и в нижнем каменистом синусе и на периферии. Только у 7 из 30 пациентов было увеличение более чем на 50% уровня альфа-MSH в нижнем каменистом синусе, ипсилатеральном к аденоме, тогда как никакого изменения не найдено в контрлатеральном синусе и на периферии [8].
В другом случае никакой альфа-MSH не смогли обнаружить ни в плазме нормальных субъектов, ни с болезнью Кушинга, ни после инъекции галоперидола (антагониста допамина), но у собак с гипофиз-зависимым гиперадренокортицизмом и у нормальных собак альфа-MSH обнаруживался и инъекция галоперидола повышала плазменный уровень альфа-MSH [10].
Все вместе позволяет думать о том, что при болезни Кушинга воздействие нервной ткани на кортикотрофы передней доли приводит к продукции ими повышенных уровней альфа-MSH. Поскольку в эмбриогенезе только с момента контакта эмбрионального кармана Ратке с вентральным гипоталамусом эпителий кармана Ратке начинает дифференцироваться в специфические для гипофиза клеточные линии [11], то есть гипоталамус индуцирует формирование собственно гипофиза, то можно предположить, что по каким-то причинам нервная ткань через гипоталамус может воздействовать на часть кортикотрофов переднего гипофиза, передифференцируя их в клетки, подобные клеткам промежуточной доли, продуцирующим повышенные количества альфа-MSH (чем может объясняться гиперпигментация кожи и гирсутизм). АКТГ, очевидно, не является целью этого воздействия, что объясняет появление по периферии клеток Crooke, а также то, что венозные пробы в кавернозном синусе показывают гиперсекрецию АКТГ даже в фазе ремиссии [1]. Феномен передифференцировки части кортикотрофов переднего гипофиза в меланотроф-подобные клетки может быть подтвержден тем, что часть пациентов с болезнью Кушинга в состоянии ответить на обработку бромокриптином, агонистом допамина. Каберголин (более мощный агонист допамина) увеличивает процент таких больных, хотя дозы и период времени, необходимые, чтобы нормализовать секрецию кортизола, были чрезвычайно вариабельными для каждого пациента [23]. То, что повышенный уровень альфа-MSH, если вообще определялся, обнаруживался лишь в непосредственной близости с аденомой, может указывать на локальное значение этого повышения.
Недавно была исследована дифференциальная экспрессия некоторых генов, связанных с РОМС транскрипцией, синтезом, процессингом и секрецией, между АКТГ секретирующими опухолями гипофиза, вызывающими болезнь Кушинга, тихой кортикотрофной аденомой (SCA), определяемой как аденома гипофиза с положительной иммунореактивностью для АКТГ без признаков и симптомов синдрома Кушинга и с нормальными плазменными уровнями АКТГ, и гормонально-неактивными опухолями гипофиза (NFT). Показано, что генная экспрессия РОМС в SCA была меньше, чем в АКТГ секретирующих опухолях, но больше, чем в NFT. Также показано, что в SCA генная экспрессия РС1/3 и РС2 была уменьшена, в АКТГ секретирующих опухолях гипофиза экспрессия РС1/3 была увеличена, но в NFT экспрессия РС2 была 33-кратно больше, чем в АКТГ секретирующих опухолях гипофиза.
Далее, при определении экспрессии NeuroD1, фактора транскрипции, который, синергично с другим фактором Ptx1, вовлечен в кортикотроф-специфичную транскрипцию РОМС гена и дифференцирование кортикотрофов, было показано, что АКТГ секретирующие опухоли гипофиза экспрессировали гораздо меньше мРНК NeuroD1, чем NFT и SCA. С другой стороны, Tpit, член семейства факторов транскрипции T-box, играющий ключевую роль в дифференцировании линии кортикотрофов, был наиболее экспрессирован в АКТГ секретирующих опухолях гипофиза, чем в SCA и NFT.
Также показано, что АКТГ секретирующие опухоли гипофиза значительно увеличили экспрессию генов изофермента 11бета-HSD тип 2, конвертирующего кортизол в неактивный кортизон, в отличие от SCA и NFT [28].
Все вместе позволяет думать о том, что в АКТГ секретирующих опухолях гипофиза продолжается передифференцирование кортикотрофов в отличие от NFT, где экспрессируемая в повышенном количестве РС2 расщепляет РОМС на мелкие пептидные фрагменты и определяет гормональную неактивность (определяемую по продукции АКТГ или кортизола). SCA занимает промежуточное положение.
Известен гормон жировой ткани – лептин. Плазменные уровни лептина положительно коррелированны с индексом массы тела (BMI), процентом жира тела и размером адипоцита [31]. Лептин достигает гипоталамуса и связывается с активной формой рецептора лептина (Ob-Rb), который локализован в ARC, где РОМС-экспрессирующие нейроны со-локализуются с Ob-Rb [26]. Назначение лептина вызывает значительную стимуляцию генной экспрессии РОМС в ARC, увеличивает частоту потенциалов действия в ARC РОМС-нейронах [26] и уменьшает уровни мРНК нейропептида Y (NPY) в ARC [5]. Ведение лептина снижало потребление пищи, вызывало снижение веса за счет уменьшения жировых запасов и увеличение энергетического обмена у нормальных животных [22]. Генная экспрессия РОМС в ARC уменьшена в лептин-дефицитных мышах ob/ob [6].
Экспрессия мРНК лептина была обнаружена на низком уровне экспрессии в 50% гипофизарных опухолей, но ни в одном из нормальных гипофизов. Иммунологически лептин присутствовал в случайно разбросанных клетках и в опухолях гипофиза и в нормальной ткани гипофиза и его выпуск не коррелирован ни с типом опухоли, ни с одним из выпускаемых гормонов [17].
Повышение уровней АКТГ не сопровождается поддающимся обнаружению повышением уровней лептина ни в периферической крови, ни в пробах каменистых синусов [17]. Острые уменьшения в кортизоле, наблюдаемые у пациентов с болезнью Кушинга после оперативного лечения, также не были связаны с изменениями лептина плазмы [5, 31].
В норме секреция лептина более высока у преклимактерических и постменопаузальных женщин, чем у по возрасту и тучности сравнимых мужчин. Болезнь Кушинга у женщин увеличивает лептина продукцию и это увеличение не объясняется BMI [31].
Как известно, эстрогены стимулируют продукцию бета-эндорфина. У преклимактерических и постменопаузальных женщин наблюдается снижение уровня эстрогенов, что, очевидно, вызывает снижение в ARC продукции бета-эндорфина как РОМС-производного пептида. Так как у 80% женщин, больных болезнью Кушинга, наблюдается аменорея, можно предположить, что повышение у этих женщин уровня лептина связано со снижением уровня эстрогенов и, соответственно, со снижением продукции РОМС пептидов. Во всяком случае, не останавливаясь на участии лептина в гипоталамической регуляции (см. ниже), следует отметить, что потребность в такой регуляции не меняется после удаления АКТГ-секретирующей аденомы и острого снижения уровня кортизола.
Известно, что грелин является естественным лигандом усиливающего секрецию гормона роста рецептора (GHS-R) тип 1а, который сосредоточен в гипоталамо-гипофизарном аппарате [15]. Источником грелина преобладающе является ЖКТ, в частности, желудок. Гипоталамус и гипофиз также являются источником грелина [4]. Секреция грелина отрицательно коррелированна с BMI и секрецией инсулина; общий уровень грелина увеличен при анорексии и кахексии, в то время как он заметно уменьшен при ожирении. Секреция грелина ингибируется после оральной или в/в нагрузки глюкозы. Пациенты с болезнью Кушинга с классическим увеличением массы тела, глюкозы и секреции инсулина показывают высокие уровни циркулирующего общего количества грелина, подобные у нормальных худых субъектов. Эти пациенты показывают неожиданную АКТГ и кортизола гиперреактивность вместе со сниженной реакцией GH на назначение грелина [15]. Показано, что сигнал грелина объединен с гормона роста-рилизинг гормоном и соматостатином [4]. Вероятно, этот сигнал имеет такую реакцию АКТГ секретирующей аденомы в связи с различной экспрессией в ней соответствующих рецепторов. Так, показано, что в АКТГ-секретирующих опухолях гипофиза, вызывающих болезнь Кушинга, вверхрегулированы рецепторы соматостатина SSTR5 и внизрегулированы SSTR1 и 2, а в «тихих» кортикотрофных аденомах, наоборот, вверхрегулированы SSTR1 и 2 и внизрегулированы SSTR5 [29]. Во всяком случае, считается, что грелин является гормональным сигналом, который сообщает мозгу о состоянии обмена энергии в теле. Грелин функционирует, увеличивая чувство голода, действуя на гипоталамические центры кормления [4]. Если у пациентов с болезнью Кушинга, не смотря на ожирение и повышенный уровень глюкозы в крови, регистрируется увеличенный уровень грелина, это может означать или нарушение пути прохождения этого сигнала в гипоталамо-гипофизарном аппарате или нарушение его обратной связи.
Регулирование гомеостаза энергии требует, чтобы лептин и его рецептор в ARC стимулировали меланокортиновую сигнализацию, которая связана с нейронами, экспрессирующими CRH в PVN. Лептин и РОМС-производный альфа-MSH – ключевые анорексические молекулы [26]. Эндогенная меланокортиновая система – одна из основных регуляторов массы тела через эффекты на аппетит и на расход энергии [25]. Меланокортиновая система опосредует анорексигенный (торможение кормления) эффект лептина, супрессирует рацион питания и увеличивает ослабление расхода энергии [19]. Ранняя активация меланокортиновых нейронов в ARC – важная гомеостатическая реакция, ограничивающая объем пищи во время ранней фазы возобновления кормления, чтобы уменьшить начальную гиперфагию после голода [25].
Альфа-MSH связывается с рецепторами MC3-R и MC4-R. MC4-R показывает интенсивное распределение в гипоталамических ядрах, включая PVN, дорсомедиальный гипоталамус (DMH) и латеральную гипоталамическую область (LHA) [26]. PVN получает особенно высокую плотность аксонов, содержащих альфа-MSH и экспрессирующих MC4-R мРНК [25]. Назначение альфа-MSH вызывает активацию расхода энергии покоя. Супрессия рациона питания происходит прежде всего из-за активации MC4-R. Экспрессия РОМС гена в гипоталамическом ARC у крыс вызывает сокращение рациона питания и потерю в весе. MC4-R-опосредованное регулирование аппетита чрезвычайно независимо от передачи сигнала лептина [26].
Гиперфагия, гиперинсулинемия и уменьшенный расход энергии наблюдается у людей с мутациями, влияющими на функции MC4-R, РОМС гена и ферментов процессинга, необходимых для продукции полностью зрелого альфа-MSH. Фокальные инъекции альфа-MSH или альфа-MSH агониста непосредственно в PVN вызывают снижение кормления, тогда как фокальная инъекция альфа-MSH антагониста в PVN увеличивает кормление. Реактивация MC4-R в гипоталамическом PVN MC4-R null мышиной трансгенной линии предотвращает около 60% ожирения и 100% гиперфагии, связанных с полным стиранием MC4-R [25].
Предполагают, что MC4-R в PVN специфично регулирует рацион питания, в то время как MC4-R в других областях управляет расходом энергии [26]. Меланокортиновая сигнализация в PVN может быть вовлечена в регулирование энергетического метаболизма через регулирование гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной (НРТ) оси. Нейроны тиреотропин-рилизинг гормона (TRH) в PVN являются сильно иннервированными альфа-MSH-продуцирующими нейронами ARC. Ингибиция НРТ оси ограничением пищи могла быть объяснена торможением меланокортиновой сигнализации. Внутрижелудочковое назначение альфа-MSH голодающим животным увеличивает TRH гена экспрессию. Вызванная возобновлением кормления активация меланокортиновой сигнализации проявляет дифференцированное действие на ее целевых нейронах в PVN, с ранним действием, направленным на нейроны, которые могут быть вовлечены в насыщение, и более поздним действием на гипофизиотропные TRH нейроны, вовлеченные в расходы энергии. У человека восстановление реактивности тиреостимулирующего гормона (TSH) к TRH может занять несколько дней, когда возобновление пищи следует за длительным по продолжительности ограничением пищи [25]. Мыши и люди с генетическим недостатком РОМС-производных пептидов страдают тяжелым ожирением с раннего возраста, увеличивая биологически неактивный TSH с погранично низким свободным Т4 и нормальным TRH стимуляции ответом, предполагая субклинический гипотиреоз гипоталамического происхождения [19]. Прием антагониста MC3/4-R приводит к уменьшению температуры тела и физической активности, не изменяя экспрессию CRH в PVN [26]. У пациентов с болезнью Кушинга также показано значительное уменьшение серологических концентраций общих Т4 и Т3 и свободного Т3. Хотя у этих пациентов средняя базальная концентрация серологического TSH значительно не отличалась от контроля, средняя пиковая оценка TSH после TRH была значительно уменьшена и отмечалась замедленная реакция TSH на TRH [2]. Такое состояние также можно расценивать как субклинический гипотиреоз.
Таким образом, у пациентов с болезнью Кушинга при ожирении и повышенном содержании глюкозы в крови высокие уровни лептина и грелина, не реагирующие на оперативное лечение, а также присутствие признаков субклинического гипотиреоза, позволяют думать о том, что у этих больных имеет место дефицит меланокортиновой сигнализации.
Итак, на основании вышеперечисленных фактов и умозаключений можно предположить, что болезнь Кушинга или гипофизарный Кушинга синдром может быть результатом воздействия нервной ткани на переднюю долю гипофиза с целью передифференцирования части кортикотрофов и стимулирования продукции этими кортикотрофами альфа- MSH по причине дефицита гипоталамической меланокортиновой сигнализации.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Asano S, Ooka H, Okazaki R, Ishikawa T, Ochiai H, Nakashima M, Ide F, Hasegawa I, Miyawaki S, Nakaguchi H, Murakami M, Ogino Y, Takano K, Matsuno A. Endocrine Journal 2007, 54(3), 407-412
2. Bartalena L, Martino E, Petrini L, Velluzzi F, Loviselli A, Grasso L, Mammoli C, Pinchera A. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1991 Vol. 72, No. 6 1195-1199
3. Bertagna X. J Steroid Biochem Mol Biol. 1992 Oct; 43(5):379-84
5. Cizza G. Lotsikas AI, Licinio J, Gold PW, Chrousos GP. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1997 Vol. 82, No. 8, 2747-2750
6. Colao A, Merola B, Spaziante R, La Tessa G , Boudouresque F, Oliver C, Lombardi G. J Endocrinol Invest. 1992 Dec; 15(11):807-13
7. Colao A, Merola B, Catardi M, La Tessa G , Boudouresque F, Oliver C, Di Renzo G, Annunziato L, Lombardi G. Neuroendocrinology 1993 Aug; 58(2):227-33
8. Colao A, Merola B, Di Sarno A, Ferone D, Marzullo P, Cerbone G, Tripodi FS, Boudouresque F, Oliver C, Lombardi G. Horm Res. 1996 Jul; 46(1):26-32
9. Colao A, Ferone D, Di Sarno A, Tripodi FS, Cerbone G, Marzullo P, Boudouresque F, Oliver C, Merola B, Lombardi G. Clin Endocrinol (Oxf). 1996 Aug; 45(2):157-66
10. Croughs RJ, Thijssen JH, Mol JA. J Endocrinol Invest. 1991 Mar; 14(3):197-200
11. Dahia PLM, Grossman AB. Endocrine Reviews 1999 20(2):136-155
12. Denef C. J Neuroendocrinol. 2008 January; 20(1): 1-70
13. Drozdovich II, Gordienko VM. Probl Endocrinol (Mosk). 1983 May-Jun; 29(3):44-7
14. Giacommini D, Paez-Pereda M, Theodoropoulou M, Labeur M, Refojo D, Gerez J, Chervin A, Berner S, Losa M, Buchfelder M, Renner U, Stalla GK, Arzt E. Endocrinology 2006 Vol. 147, No.1 247-256
15. Giordano R, Picu A, Pagotto U, De Iasio R, Bonelli L, Prodam F, Broglio F, Marafetti L, Pasquali R, Maccario M. European Journal of Endocrinology 2005, Vol 153, Issue 4, 535-543
16. Haritou SJA, Zylstra R, Ralli C, Turner S, Tortonese DJ. J Neuroendocrinol. 2008 August; 20(8):988-996
17. Korbonits M, Chitnis MM, Gueorguiev M, Jordan S, Norman D, Kaltsas G, Burrin JM, Grossman AB. Pituitary 2001 Jan-Apr; 4(1-2):49-55
18. Lee S-N, Peng B, Desjardins R, Pintar JE, Day R, Lindberg I. Journal of Endocrinology (2007) 192, 515-525
19. Lee YS. Ann Acad Med Singapore 2009;38:34-44
20. Moro M, Putignano P, Losa M, Invitti C, Maraschini C, Cavagnini F. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2000 Vol. 85, No.10 3569-3574
21. Neumann PE , Horoupian DS, Goldman JE, Hess MA. Am J Pathol August 1984 Vol. 116 No 2 p 214-222
22. Панков Ю.Ф. Лептин в регуляции нейроэндокринной системы. III Всероссийская Научно-практическая конференция «Актуальные проблемы нейроэндокринологии» Москва, 6-7 октября 2003 г .
23. Pivonello R, De Martino MC, Cappabianca P, De Leo M, Faggiano A, Lombardi G, Hofland LJ, Lamberts SWJ, Colao A. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2009 Vol. 94, No. 1 223-230
24. Saeger W, Ludecke DK, Buchfelder M, Fahlbusch R, Quabbe H-L, Petersenn D. European Journal of Endocrinology 2007, Vol 156, Issue 2, 203-216
25. Sanchez E, Singru PS, Acharya R, Bodrio M, Fekete C, Zavacki AM, Bianco AC, Lechan RM. Endocrinology 2008 Vol. 149, No. 9, 4329-4335
26. Shimizu H, Inoue K, Mori M. Journal of Endocrinology (2007) 193, 1-9
27. Simpson DJ, McNicol AM, Murray DC, Bahar A, Turner HE, Wass JAH, Esiri MM, Clayton RN, Farrell WE. Clinical Cancer Research March 2004 10;1780
28. Tateno T, Izumiyama H, Doi M, Yoshimoto T, Shichiri M, Inoshita N, Oyama K, Yamado S, Hirata Y. European Journal of Endocrinology, 2007 Vol 157, Issue 6, 717-724
29. Tateno T, Kato M, Tani Y, Oyama K, Yamada S, Hirata Y. Endocrine Journal 2009, 56(4). 579-584
30. Tomova A, Kumanov P, Robeva R, Manchev S, Konakchieva R. Med Sci Monit. 2008 Jun;14(6):CR327-332
31. Veldman RG, Frolich M, Pincus SM, Veldhuis JD, Roelfsema F. European Journal of Endocrinology (2001) 144 21-27
32. Vidal справочник
33. Vila G, Theodoropoulou M, Stalla J, Ton JC, Losa M, Renner U, Stalla GK, Paez-Pereda M. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2005 Vol. 90, No.12, 6687-6694
34. Yen SSC . Репродуктивная эндокринология. Пер. с англ. Под ред. ССК Йена и РБ Джаффе 1998 М . т1 с 53-108
©Дмитрий Марфунин
