Дмитрий Марфунин
"О Гийена-Барре синдроме"
5 декабря 2016 года
Гийена-Барре синдром (Guillain-Barre syndrome (GBS)) – это аутоиммунно-опосредованное нарушение, где иммунная система, как считают, по ошибке атакует миелин или аксоны периферической нервной системы, что проявляется острым параличом. GBS встречается в среднем 1,3 случая на 100000 населения. В этот синдром включают острую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию (AIDP), острую моторную аксональную невропатию (AMAN) и острую моторную и сенсорную невропатию (AMSAN) [6]. Наиболее распространенная форма – AIDP (85-90%). Доля AMSAN мала – менее 10% AMAN, поэтому рассматриваться будет лишь AIDP. Тем более что складывается впечатление, что это совершенно разные заболевания.
У большинства пациентов GBS (60-70%) предшествует бактериальная или вирусная болезнь. Campylobacter jejuni, вирус цитомегалии, Эпштейн-Барр вирус, Микоплазма пневмонии обычно идентифицируются как предшествующие инфекционные агенты. Паралич развивается в течение дней, самое большее, 4 недель после выздоровления [6].
Сыворотка острой фазы GBS содержит высокие титры антител, направленных против ганглиозидов, мембранных гликолипидов, которые высокообогащены в нервной системе [3]. Антитела против ганглиозидов были связаны с C. jejuni инфекцией, предшествующей GBS [8]. У C. jejuni от пациентов с GBS и с энтеритом, но без GBS, есть ганглиозид-подобные структуры на липополисахаридах внешней мембраны, но только пациенты с GBS увеличили сывороточные антиганглиозидные антитела [6]. Ганглиозид-имитирующие структуры находятся более часто в невропатия-ассоциированных штаммах C. jejuni, чем в штаммах, изолированных от пациентов с диареей [3].
Серологический или культуральный признак недавней C. jejuni инфекции наблюдался у 25-45% пациентов GBS [6]. Сыворотка приблизительно 60% пациентов с GBS содержит множество антигликосфинголипидных антител [15]. Продукция аутоантител C. jejuni инфекции встречается только у 1 из 3285 пациентов с C. jejuni энтеритом [10]. Только 1 из 1000 пациентов с инфекцией C. jejuni развивает GBS [8]. Ганглиозид-перекрестная реактивность не уникальна для C. jejuni и встречается во всех бактериальных изолятах от пациентов GBS [15]. Инфекция с C. jejuni штаммами, экспрессирующими ганглиозид-подобные структуры, не достаточна, чтобы вызвать GBS [3].
Приблизительно у половины пациентов с GBS серологические антитела к различным ганглиозидам были найдены в периферических нервах [8]. Специфические антитела к ганглиозиду GM 1 были распространены в случаях AMAN [5]. Аксональная дегенерация больше распространена после C. jejuni инфекции [5] и пациенты, инфицированные C. jejuni, более вероятно, разовьют AMAN, чем AIDP [8].
Очень немного гематогенных лейкоцитов присутствует в периферических нервах здоровых людей. AIDP характеризована интенсивной инфильтрацией гематогенных мононуклеарных лейкоцитов в эндоневриум периферических нервов, временем связанной с демиелинизацией. Моноциты/макрофаги являются преобладающими лейкоцитами, представленными в поражениях [14]. Макрофаги – заметная черта в поражении нерва AIDP [8]. Макрофагом опосредованная сегментальная демиелинизация – патологический признак AIDP [6, 10, 14]. В демиелинизирующих формах GBS была обширная и почти чистая макрофаг-ассоциированная демиелинизация, со случайным наличием лимфоцитов и нейтрофильных лейкоцитов [9]. Механизмы, которые являются операционными, включают фагоцитоз и выпуск провоспалительных цитокинов [8].
CD11b+ моноциты/макрофаги, Т и В клетки селективно мигрировали через барьер кровь-нерв во время ранних стадий AIDP [14]. Большие группы эндоневральных CD11b+ макрофагов наблюдались в AIDP [2]. Но PBMLs, полученные из циркулирующей венозной крови пациентов GBS, редко экспрессируют CD11b [14]. Вообще считается, что инвазия интактных влагалищ миелина активированными макрофагами является трудно объяснимой согласно исключительно Т клетка-опосредованным механизмам [5], хотя CD4+ Т хелперы 1 (Th1) клетки секретируют цитокины и хемокины, которые активируют моноциты/макрофаги [14].
Можно думать о том, что макрофаги получают специфическую активацию или непосредственно перед пересечением барьера кровь-нерв или же (что более вероятно) централизовано с последующим целевым поступлением в миелиновые влагалища, не задерживаясь в циркуляции.
Считают, что и клеточный и гуморальный иммунитет участвует в начале GBS, хотя клеточный иммунитет – первичная причина, и AIDP – аутоиммунное нарушение, опосредованное Т и В клеточными системами [4].
AIDP показывает симптомы первичного повреждения миелина в периферической нервной системе [15]. Целевые эпитопы при AIDP находятся в клетках Шванна или миелине [6].
Главный элемент гликопротеидов и ганглиозидов – сиаловая кислота N-ацетилнейраминовая кислота (NeuAc) [7]. Ганглиозиды, разделяющие общий эпитоп, содержащий NeuAc, локализуются специфично в клеточных компонентах нейромышечной передачи [15].
Считается, что анатомически барьер кровь-нерв дефицитен в дистальных терминалах нерва и нервных корешках, поэтому эти области избирательно поражаются иммунной атакой [8]. Но продемонстрированы интактные эндоневральные микрососудистые межклеточные соединения во время параклеточной трансмиграции макрофага в AIDP [2].
Нейраминовая кислота исчезающее редка в природе [13]. Мозг – орган с самым высоким уровнем сиаловых кислот в организме, по большей части в виде сиалированных гликолипидов (ганглиозидов) [1]. Ключевой фермент для синтеза NeuAc – UDP-GlcNAc-2-эпимераза/ManNAc киназа и ее мРНК была обнаружена во всех проверенных человеческих тканях, и самая высокая экспрессия встречалась в печени и плаценте [7].
У людей большинство Т клеток не экспрессирует с сиаловой кислотой связанные иммуноглобин-подобные лектины (Siglecs) и поэтому изменения Т клеточных сиаловых кислот важны для транс-взаимодействий с Siglecs, экспрессируемыми на других клетках. Так, ограниченный макрофагом Siglec, сиалоадгезин (Sn, Siglec-1) играет роль в опосредовании Т клеточных взаимодействий и показывает предпочтение α2,3-связанной NeuAc. Поддерживается роль для Sn в супрессировании регулирующих Т клеток расширения через сиаловых кислот-зависимые взаимодействия [11].
Известно, что активация Т клеток сопровождается уменьшением в сиалировании клеточной поверхности [11, 12]. Логично предположить, что при дезактивировании Т клеток необходимо увеличение продукции сиаловых кислот, в частности, NeuAc, для увеличения сиалирования клеточной поверхности Т клеток.
Переносимая инфекция (не обязательно C. jejuni) приводит к активации иммунной системы, в том числе и Т клеток. Можно думать, что выздоровление должно приводить иммунную систему в спокойное состояние, что может требовать, в том числе, повышенной продукции NeuAc иммунными клетками. Можно предположить, что в некоторых случаях продукция NeuAc, и в норме не очень высокая, становится недостаточной для дезактивирования Т клеток, что, возможно, приводит к специфической активации макрофагов, нацеленных на демиелинизацию периферических нервов для получения необходимой NeuAc. То, что фагоцитирование участков миелина специфически активированными макрофагами могло иметь цель для внутреннего потребления, могло бы быть подтверждено следующим фактом. Известно, что демиелинизирующие заболевания (например, рассеянный склероз) сопровождаются увеличением сывороточного уровня основного белка миелина (MBP). В случаях AIDP в доступной литературе не обнаружено данных об уровне этого белка, что позволяет предположить, что его уровень при AIDP не отличался от здорового контроля.
Итак, на основании перечисленных фактов и умозаключений можно было бы предположить, что AIDP могла бы быть результатом специфической активации иммунной системы в ответ на недостаточную продукцию N-ацетилнейраминовой кислоты иммунными клетками, в том числе и после перенесенной инфекции.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Che Y, Qiu J, Jin T, Yin F, Li M, Jiang Y. Sci Rep 2016; 6: 20953
2. Dong C, Palladino SP, Helton ES, Ubogu EE. Acta Neuropathol. 2016 Jul 26
3. Godschalk PCR, Heikema AP, Gilbert M, Komagamine T, Ang CW, Glerum J, Brochu D, Yuki N, Jacobs BC, Belkum van A, Endtz HP. J Clin Invest 2004 Dec 1; 114(11): 1659-1665
4. Hou HQ, Miao J, Feng XD, Han M, Song XJ, Guo L. BMC Neurol. 2014; 14: 202
5. Hughes RA, Hadden RD, Gregson NA, Smith KJ. J Neuroimmunol. 1999 Dec; 100(1-2): 74-87
6. Kuwabara S. Drugs 2004; 64(5): 1
7. Lucka L, Krause M, Danker K, Reutter W, Horstkorte R. FEBS Letter 454 (1999) 341-344
8. Nyati KK, Nyati R. Biomed Res Int 2013; 2013: 852195
9. Ozdemir HH. Arq. Neuro-Psiquiatr. 2016, Sept. vol 74 no 9 Sao Paulo
10. Pithadia AB, Kakadia N. Pharmacological Reports 2010. 62. 220-232
11. Redelinghuys P, Antonopoulos A, Liu Y, Campanero-Rhodes MA, McKenzie E, Haslam SM, Dell A, Feizi T, Crocker PR. J Biol Chem 2011 Oct 7; 286(40): 34522-34532
12. Varki A. Trends Mol Med 2008 Aug; 14(8): 351-360
13. Varki A, Gagheux P. Ann N Y Acad Sci 1253 (2012) 10-36
14. Yosef N, Ubogu EE. J Cell Physiol 2012 Dec; 227(12): 3857-3875
15. Yu RK, Usuki S, Ariga T. Infect Immun 2006 Dec; 74(12): 6517-6527