"О рассеянном склерозе"
Известно, что очаги демиелинизации при рассеянном склерозе (РС) характеризуются отеком, содержат много лимфоцитов, миелиновых фрагментов и нагруженных липидами макрофагов. Вокруг очагов наблюдаются зоны с периваскулярными лимфоцитарными инфильтратами. Характерно периваскулярное расположение инфильтратов и бляшек и их пальцевидное распространение вдоль венул. Более чем в 90% случаев бляшки обнаруживаются перивентрикулярно [16]. Известно также, что из внутренних отделов мозга кровь собирается по венулам в желудочковые сосудистые сплетения и далее в прямой венозный синус.
Макрофаги преобладают в активных повреждениях РС. Т-клетки стимулируют макрофаги. Активированные макрофаги фагоцитируют миелин и повреждают миелин путем высвобождения протеаз, NO метаболитов, реактивных видов кислорода, эйкозаноидов, комплемента и TNFa [23].
Для миелина характерны высокая скорость обновления белка и низкая – фосфолипидов [3]. Основной белок миелина (ОБМ) работает как клей для смежных липидных бислоев [21]. На ранних стадиях демиелинизации происходят изменения в белковом слое миелина, которые предшествуют распаду липидов [10]. Обнаружено повышенное содержание цитруллинированного ОБМ при РС: в норме его около 20%, при хроническом РС увеличено втрое, при синдроме Марбурга – до 80-90%. Цитруллинированный ОБМ не в состоянии организовать липидные бислои в многослойные компактные, характерные для нормального миелина. Цитруллинирование ОБМ уменьшает его плотность и взаимодействие с липидами, изменяет его пространственное строение, делая его более открытым и более уязвимым к протеолитическим атакам [21]. Цитруллинированный ОБМ увеличивал ответную реакцию Т-клеток и вызывал везикулярную фрагментацию [19]. Преобразование в цитруллинированный ОБМ может произойти локально в миелине. Преобразование аргинина в цитруллин в мозге выполняется ферментом peptidyl arginine deaminase (PAD)2. Количество PAD2 увеличено при РС в кажущемся нормальным белом веществе [21]. При РС распознаются изменения в картине метилирования человеческой ДНК [28]. Активность ДНК деметилазы в мозге повышена вдвойне при РС. Отмечено, что метилцитозин составлял менее 4% цитозина в PAD2 промоторе при РС, тогда как в норме метилцитозина в PAD2 промоторе было 12%. То есть PAD2 промотор в ДНК из белого вещества больных РС деметилирован. Это деметилирование PAD2 промотора ткань-специфическое и уникальное в мозге РС и может объяснить увеличение PAD2 в мозге РС [21].
У лиц с РС выявлены липид-специфические антитела [18], а также протабзимы, проявляющие специфическую активность в отношении ОБМ [9]. Примерно у 25% больных РС определяются антиядерные антитела [3]. Также в сыворотке и ЦСЖ больных РС обнаружены аутоантитела с ДНК-гидролизирующей активностью [9]. В активных и хронических очагах РС выявлены клоны В-лимфоцитов с множественными точковыми мутациями в комплемент-детерминирующих участках генов иммуноглобулинов, а также при РС выделены аутоантитела к энцефалогенному пептиду клеток-предшественников олигодендроцитов, гомологичному вирусу, ингибирующие синтез ОБМ [5]. Наконец, обнаружен связанный с рассеянным склерозом ретровирус (MSRV) в мягкой мозговой оболочке, сосудистом сплетении и в В-клетках, а также в ЦСЖ у нелеченных больных РС [24]. Характерным является факт идентификации ретровируса только у больных РС, не получавших иммуносупрессивной терапии [5]. Обнаружение характеризуется отсутствием непрерывно продуцирующих ретровирусных культур и низким уровнем экспрессии в немногих переходных культурах. Высказано предположение, что экспрессия MSRV может представлять собой эпифеномен [24].
При рассмотрении вышеприведенных фактов складывается впечатление, что это стадии одного процесса, а именно: лимфоидная ткань (по аналогии с системной красной волчанкой) продуцирует вирусоподобные структуры, содержащие РНК-информацию по изменению активности некоторых генов ДНК олигодендроцитов, в частности, активизирующие PAD2 промотор путем деметилирования. Это приводит к увеличению количества PAD2 и повышению цитруллинирования ОБМ, что, в свою очередь, ведет, с одной стороны, к изменению структуры белка и его уязвимости к протеазам, а с другой – к активизации Т-клеток. Происходит разрушение и фагоцитирование липидов миелина активированными макрофагами. О том, что целью этого процесса являются именно липиды, говорит то, что ОБМ поступает в периферическую кровь, где связывается нейтрализующими антителами [2] и выводится с мочой, причем выявлена корреляционная связь между объемом повреждения головного мозга и уровнем белка, сходного с ОБМ, в моче больных РС [3]. Нагруженные липидами макрофаги покидают бляшки и головной мозг. Это подтверждается идентификацией продуктов деградации миелина в макрофагах, использующейся как самый надежный способ определения активности процесса [23]. Расположение же бляшек вблизи венул перивентрикулярного пространства обеспечивает самый короткий путь транспорта макрофагов с липидами в периферический кровоток.
Показано, что производные линолевой кислоты (ЛК) уменьшали митоген-порожденную активацию Т-лимфоцитов, но не влияли на субпопуляции лимфоцитов, концентрацию С-реактивного белка и на производство цитокинов [27]. Диета с производными ЛК уменьшала в лимфоцитах синтез PGE2 и увеличивала синтез антител [29]. Производные ЛК могут инициировать апоптоз [14]. То есть мононуклеарные клетки функционально находятся под влиянием в их среде полиненасыщенных жирных кислот [26], в частности, ЛК. При РС обнаружено уменьшение концентрации ЛК в лимфоцитах и тромбоцитах [17], а также изменение мембраны эритроцитов, связанное с ненасыщенными жирными кислотами [20]. Было выявлено снижение суммарного содержания простагландинов у больных РС [10]. Ранее была высказана гипотеза о том, что заболеванию РС сопутствуют врожденные нарушения обмена ненасыщенных жирных кислот ( Thompson J . 1973) [10]. Как известно, животные не способны синтезировать ЛК [8]. Она поступает в организм с пищей, в основном, растительного происхождения. РС чаще встречается в странах с холодным климатом [3]. Наиболее часто отмечается связь развития РС с более высоким содержанием в диете насыщенных жирных кислот животного происхождения [4].
Широко известен факт, когда после миграции людей из зоны с высокой заболеваемостью РС в зону с низкой заболеваемостью, совершенной до 15 лет, заболеваемость РС у них наблюдается реже, чем в зоне с высокой заболеваемостью. Если же миграция произошла после 15 лет, заболеваемость РС у этого контингента та же, что и в зоне с высокой заболеваемостью.
Известно также, что ОБМ-реактивные клетки удавалось изолировать не только у больных РС, но и у здоровых лиц [25]. Иногда многочисленные бляшки сопровождают бессимптомное течение РС и обнаруживаются только при вскрытии [10]. У пациентов с хроническим РС частота активных бляшек чрезвычайно низкая [23]. Зарегистрирован самый ранний возраст заболевания РС – 10 месяцев [3]. То есть можно предположить, что от начала процесса демиелинизации до манифестации заболевания может пройти значительный период времени.
Также известно, что в раннем РС бляшки содержат существенные количества клеток-предшественников олигодендроцитов и могут иметь расширенную ремиелинизацию [23], а также что макрофаги способны стимулировать процесс ремиелинизации, а CD4+ Т-клетки и В-клетки продуцируют нейротрофические факторы [5].
На основании этих фактов можно думать о том, что у людей, живущих в районах с традиционной животной диетой, при дефиците ЛК может сформироваться в лимфоидной ткани аберрантный обмен жирных кислот с вовлечением в этом обмен миелина. Этот обмен в основном формируется, по-видимому, после 15 лет, когда усиливается возрастная атрофия паренхимы тимуса, начинает падать продукция тимических гормонов и Т-лимфоцитов [6]. Вероятно, манифестация РС происходит при срыве компенсации аберрантного обмена, когда потребность лимфоидной ткани в ЛК возрастает.
Отмечено нарушение функции симпатической нервной системы у 52 % больных РС [1]. РС немедленно реагирует резким ухудшением на малейшие стрессовые ситуации [1,3]. При РС выявлено повышение уровня норадреналина в крови, а при обострении наряду с норадреналином повышается уровень дофамина [1]. Также отмечено повышение содержания эндогенных морфинов в крови больных РС на всем протяжении болезни [12]. Одновременное увеличение содержания в крови опиоидов и дофамина может быть объяснено увеличением активности симпатоадреналовой системы. Повышение уровня дофамина должно сопровождаться снижением уровня пролактина. Данных о содержании пролактина в крови больных РС не обнаружено, но показано, что риск обострений РС значительно снижается у женщин в дородовом периоде и резко возрастает на 3-5 месяце после рождения ребенка [11]. Известно, что уровень пролактина в крови беременных женщин намного выше, чем у небеременных, и возрастает к моменту родов. После родов он остается высоким еще некоторое время (около месяца), а затем снижается, несмотря на продолжающееся кормление грудью [7]. Можно думать о влиянии уровня пролактина в крови на вероятность развития обострений РС.
Известно, что РС в 10-15% случаев ассоциируется с АИТ, но течение заболевания у этих больных более благоприятно [3]. Повышенный уровень пролактина наблюдается как при гипо-, так и при гипертиреозе. Но при гипотиреозе снижается скорость метаболического клиренса пролактина [7], чем можно объяснить более благоприятное течение РС при АИТ.
При таких аутоиммунных заболеваниях, как АИТ и сахарный диабет типа I (СД-1), иммунная система функционирует с повышенной нагрузкой. Отмечено 20-кратное увеличение развития РС у больных СД-1 [15], причем РС развивается у больных СД-1 в более молодом возрасте, чем в других популяциях РС [22]. У женщин, больных СД-1, снижается уровень пролактина, о чем свидетельствует частота развития у них диабетической мастопатии (см. «О мастопатии»). Видимо, на частоту развития РС у женщин, больных СД-1, также влияет уровень пролактина в крови. Известно, что пролактин усиливает выработку тимулина и повышает уровень тимулина в сыворотке крови. Снижение по какой-либо причине пролактина в циркуляции приводит к подавлению секреции тимулина и уменьшению его уровня в крови. Пролактин также проявляет усиливающее действие на пролиферацию эпителиальных клеток тимуса [13]. Можно думать о том, что повышение уровня пролактина при АИТ и при беременности в какой-то мере компенсирует нехватку стимулирующего влияния на лимфоидную ткань при дефиците ЛК, что благоприятно сказывается на течении болезни. Снижение уровня пролактина у больных СД-1 усугубляет нехватку ЛК, что проявляется повышенной частотой развития у них РС и в более молодом возрасте.
Итак, на основании вышеизложенного можно предположить, что рассеянный склероз является следствием декомпенсации аберрантного обмена незаменимых ненасыщенных жирных кислот в лимфоидной ткани, сформированного в условиях дефицита поступления с пищей линолевой кислоты.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Бархатова В.П., Завалишин И.А., Хайдаров Б.Т.// Журнал неврологии и психиатрии._1998_№11_с 51-54
2. Бисага Г.Н., Калинина Н.М., Акимов С.Б., Давыдова Н.И.// Иммунология_2000_№3_с 41-44
3. Гузева В.И., Чухловина М.Л. «Рассеянный склероз» СПб 2003
4. Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н.// Неврологический журнал_1997_№3_ с 4-11
5. Завалишин И.А., Захарова М.Н.// Журнал неврологии и психиатрии_2003_спец. выпуск 2_с 10-17
6. Зайратьянц О.В., Берщанская А.М.// В кн.: В.П.Харченко, Д.С.Саркисов, П.С.Ветшев, Г.А.Галил-Оглы, О.В.Зайратьянц «Болезни вилочковой железы» М._1998_с 6-58
7. Йен С.С.К.// В кн.: «Репродуктивная эндокринология» под ред. С.С.К.Йена, Р.Б.Джаффе_пер. с англ._Т1_М_1998_с 318-353
8. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. «Биохимия человека» пер. с англ._в 2 томах. Том 1 М . 1993
9. Сучков С.В., Мисиков В.К., Дурова О.М., Черепахина Н.Е., Кимова М.В., Введенская О.Ю., Пономаренко Н.А., Пронина О.А., Котов С.В., Габибов А.Г.// Неврологический журнал_2005_№4_с 49-54
10. Хондкариан О.А., Завалишин И.А., Невская О.М. «Рассеянный склероз»_М_1987
11. Шмидт Т.Е.//Неврологический журнал_2006_»2_с 57-63
12. Шутов А.А., Быкова А.А., Володина Е.В.//Журнал неврологии и психиатрии_1998_№8_с 35-37
13. Ярилин А.А., Беляков И.М.//Иммунология_1996_№1_с 4-10
14. Bergamo P, Luongo D, Rossi M. Cell Physiol Biochem. 2004;14(1-2):57-64
15. Dorman JS, Steenkiste AR , Burke JP, Songini M. Diabetes Care 2003 26:3192-3193
16. Fieschi C , Gasperini C , Ristori G .// «Рассеянный склероз: клинические аспекты и спорные вопросы» под ред А.Д.Томпсона, К. Полмана, Р.Холфельда_пер. с англ._СПб 2001_с 85-109
17. Fisher M, Johnson MH, Natale AM, Levine PH. Acta Neurol Scand. 1987 Oct;76(4):241-5
18. Kanter JL, Narayana S, Ho PP, Catz I, Warren KG, Sobel RA, Steinman L, Robinson WH. Nature Medicine 2005 12,138-143
19. Kim JK, Mastronardi FG, Wood DD, Lubman DM, Zand R, Mascarello MA. Molecular and Cellular Proteomics 2:453-462 2003
20. Mayer M. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1991 Dec; 44(4):257-8
21. Mascarello MA, Mastronardi FG, Wood DD. Neurochem Res. 2007 Feb; 32(2):251-256
22. Nielsen NM, Westergaard T, Frisch M, Rostgaard K, Wohlfahrt J, Koch-Henriksen N, Melbye M, Hjalgrim H. Arch Neurol. Vol.63No.7, July 2006:1001-1004
23. Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, Weinshenker BG. The New England Journal of Medicine 2000 Sep28, Num13 Vol 343:938-952
24. Perron H, Garson JA, Begin F, Beseme F, Paranhos-Baccala G, Komurian-Pradel F, Mallet F, Tuke PW, Voisset C, Blond JL, Lalande B, Seigneurin JM, Mandrand B. and the Collaborative Research Group on Multiple Sclerosis Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol.94, pp 7583-7588. July 1997
25. Sommer N , Martin R .// «Рассеянный склероз: клинические аспекты и спорные вопросы» под ред А.Д.Томпсона, К. Полмана, Р.Холфельда_пер. с англ._СПб 2001_с 110-136
26. Thanasak J, Muller KE, Dieleman SJ, Hoek A, Noordhuizen JP, Rutten VP. Vet Immunol Immunopathol. 2005 Apr 8;104(3-4):289-95
27. Tricon S, Burdge GC, Kew S, Banerjee T, Russel JJ, Grimble RF, Williams CM, Calder PC, Yaqoob P. Am J Clin Nutr. 2004 Dec; 80(6):1626-33
28. Wilson AS, Power BE, Molloy PL. Biochim Biophys Acta. 2007 Jan; 1775(1):138-62
29. Zhang H, Guo Y, Yuan J. Br J Nutr. 2005 Nov; 94(5):746-52
