"О системной красной волчанке"
(lupus erythematosus)
1. Известно, что при системной красной волчанке (СКВ) в крови определяются аутоантитела к ядерным компонентам, в том числе к нуклеосомам и к их составляющим: ДНК и гистонам. Эти антитела обычно появляются годами ранее, чем диагностируется СКВ, и прогрессивное накапливание предшествует началу болезни [8]. ДНК связывающие антитела способны проникать в живую клетку и ядро, причем отмечается выраженная зависимость взаимодействия антител с клеткой от фазы клеточного цикла [7]. Нуклеосомы in vivo освобождаются исключительно эндонуклеазным перевариванием хроматина в течении апоптоза. При СКВ наблюдается повышенный показатель апоптоза в циркулирующих лимфоцитах и моноцитах/макрофагах [8]. При СКВ идентифицированы Т-хелперы клетки, способные продуцировать антинуклеосомальные антитела [39].
Определяются антитела как к двунитевой ДНК – анти-ds ДНК антитела, так и к однонитевой ДНК – анти-ss ДНК антитела, причем последние способны переводить однонитевую ДНК не только в релаксированную кольцевую, но и в линейную форму. Антиядерные антитела с ферментными свойствами (ДНК-абзимы) приводят к межнуклеосомальной фрагментации ДНК, что характерно для процессов апоптоза [7]. Системный выпуск нуклеосом является следствием аберрантного апоптоза, который характерен для СКВ [28, 39]. Антиядерные антитела – это прежде всего IgG 1 и 3 [33]. При СКВ существует аномальный IgG, способный к связи с гистон-декорированными структурами [38]. Антинуклеосомальное антитело формирует иммунный комплекс с нуклеосомой. Поскольку гистон имеет сильный положительный заряд, этот комплекс связывается с отрицательно заряженным гепарансульфатом гломерулярной мембраны в почке [28, 39].
Но при СКВ антиядерные антитела тормозят энзимный распад ядер апоптических клеток и улучшают их фагоцитоз полиморфноядерными клетками, который заканчивается образованием LE-клеток [9, 10]. Волчаночные клетки ( LE ) представляют собой фагоцитирование гранулоцитами клеточных ядер, чья ДНК деполимеризирована и опсонизирована антиядерными антителами [36]. Образование LE клеток зависит от антител против линкара гистона Н1 и ведет к поглощению позднего апоптического материала [16]. Антигистон Н1 реактивность была 8-кратно выше в LE+ сыворотках, чем в LE- сыворотках [35]. Гистон Н1 является основным антигенным компонентом, признанным фактором LE-клеток [34].
Для гломерулонефрита при СКВ характерно (до 100%) появление субэпителиально и интрамембранозно гломерулярных организованных депозитов в виде комплексов параллельных микротрубочек внешним диаметром 20-30 нм с полой сердцевиной, являющихся моноклональными IgG [11]. Такие же цитоплазматические включения найдены в пораженных тканях – в эпителии сосудов кожи, мышце, в клубочках почек и перитубарных капилляров и не найдены в неповрежденных тканях. Включения не были связаны с внутриклеточными элементами, располагались в перинуклеарной зоне и подвергались воздействию РНК-азы [4]. Показано присутствие гистонов и нуклеосом в гломерулярных депозитах при волчаночном нефрите [39]. При СКВ в базальной мембране неповрежденной кожи IgG депозиты были обнаружены у 87% больных с нефритом. Гистоны были обнаружены у 87% больных с нефритом, но ни у одного из других пациентов СКВ. Подтверждена колокализация нуклеосомных антител и IgG [8] .
Идентифицирована монотипическая популяция циркулирующих лимфоцитов, экспрессирующих моноклональный Ig, идентичный гломерулярным микротрубчатым депозитам. Они содержатся в цистернах грубой эндоплазматической сети и могут соответствовать ранним началам секреции Ig активированными лимфоцитами. Лимфоцитарный интрацитоплазматический монотипический IgG был организован в микротрубчатые включения тем же самым ультраструктурным образом, как гломерулярные депозиты. Таким образом, микротрубчатая организация может быть внутренним свойством моноклональных IgG [11].
Т-клетки пациентов с активной СКВ показывают глобальное гипометилирование ДНК, что связывают с уменьшением энзимной активности DNMTs[8]. Деметилированные волчаночные Т-клетки демонстрируют активированный фенотип [8,13,32]. Одним из эффектов ДНК деметилирования в Т-клетках является помощь при взаимодействии Т-клетки с макрофагом. Предполагается, что различные изменения в модификациях гистона так же связаны с изменениями метилирования ДНК при СКВ [8].
Как известно, размер нуклеосомы составляет 11 нм на 6 нм [3], что вполне сопоставим с диаметром просвета трубчатого IgG .
Известно, что подобные микротрубчатые включения обнаруживаются в эпителии эндометрия, получившие название «системы канальцев». Ранее предполагалось (см. «О системе канальцев…»), что эти включения служат для передачи информации. Подобное же предположение можно сделать и для данного депозита.
При рассматривании вышеприведенных фактов складывается впечатление, что это стадии одного процесса, а именно:
-деметилирование ДНК приводит к активированию лимфоцитов и экспрессированию ранее молчавших генов, то есть к изменению эпигенетической информации;
-продукция активированными лимфоцитами антиядерных антител инициирует в иммунных клетках аберрантный апоптоз с задержкой энзимного распада ядер;
-фагоцитоз моноцитами/макрофагами апоптических ядер сопровождается межнуклеосомальной фрагментацией деметилированной ДНК с передачей нуклеосом Т-хелперам;
-Т-хелперы синтезируют микротрубчатый IgG, служащий упаковкой для деметилированных нуклеосом;
-микротрубчатый IgG , декорированный гистоном Н1, прицельно фиксируется на гломерулярной и эпидермальной базальных мембранах, а затем появляется и интрацитоплазматически вблизи ядер эпителиальных клеток.
Так как нуклеосомы – это прежде всего ДНК, то можно думать о том, что это процесс получения, трансформации, упаковки и передачи определенной измененной эпигенетической информации.
При СКВ отмечаются изменения во многих органах, но чаще всего в коже и почках. В коже – это утолщение и разрыхление базальной мембраны эпидермиса и фиксация IgG по ходу базальной мембраны, причем этот феномен обнаруживается и в неповрежденной коже. В почках – отложение фибриноида, увеличение мембранозоподобного материала, утолщение базальной мембраны, причем даже в тех частях клубочков, которые при световой микроскопии кажутся неповрежденными [4]. Эти изменения можно расценить как усиление своеобразного барьера, который представляет собой базальная мембрана. Среди различных функций кожи и почек есть одна общая – выделительная. Тогда все вышеизложенное можно определить как передачу информации эпителиальным клеткам и изменение базальной мембраны, направленные, вероятно, на усиление барьерной функции кожи и почек с целью препятствовать выделению каких-либо компонентов внутренней среды организма.
2. У 15-31% больных СКВ обнаруживается гиперпролактинемия [25]. Увеличение пролактина (PRL) обнаружено и в цереброспинальной жидкости больных СКВ [23]. Гиперпролактинемия обусловлена присутствием макропролактинемии, то есть наличием большого-большого PRL (150 kDa), который является результатом связи 23 kDa PRL с анти-PRL антителами [24]. PRL вызывал увеличение in vitro продукции IgG Т-клетками от больных СКВ, но не от здорового контроля [14]. Пациенты с гиперпролактинемией, связанной с присутствием макропролактиемии, не представляют клинических симптомов гиперпролактинемии [25]. Т-клетки экспрессируют PRL и у пациентов СКВ секретируют больше PRL, чем в контроле [26]. Т-клетки от больных СКВ, культивированные с PRL, не показывали повышенную экспрессию CD69 или CD154 (индукторов активации). Блокирование же аутокринного PRL с помощью добавления анти-PRL антител заканчивалось поразительным уменьшением CD69 и CD154 экспрессии [13]. При СКВ обнаруживаются анти-PRL аутоантитела, причем пациенты с анти-PRL антителами имели меньшую клиническую и серологическую активность СКВ, чем без анти-PRL антител [24].
Сывороточный свободный PRL (23 kDa) гипофизарного происхождения. Определялась значимая корреляция между уровнем сывороточного свободного PRL и анти-ds ДНК антителами, С3 и С4 . Увеличенные уровни сывороточного свободного PRL были связаны с активностью СКВ [25].
После применения метоклопрамида (антагониста рецепторов дофамина) секреция и продукция PRL возрастали только в Т-клетках контроля, но не от СКВ пациентов [26]. Бромокриптин (агонист дофамина) улучшал состояние СКВ больных, но прекращение бромокриптинотерапии вызывало у всех пациентов повышение активности болезни и уровня PRL. Эффект от бромокриптинотерапии был полезным даже у пациентов с начальными уровнями PRL в пределах нормального диапазона [14]. Предполагается, что продуцируемый лимфоцитами PRL мог содействовать изменению функциональной деятельности гипоталамической дофаминергической системы при СКВ [26].
Секреция PRL гипофизом находится под ингибирующим воздействием гипоталамического дофамина. Можно думать о том, что при СКВ секреция дофамина снижена, вследствие этого повышаются уровни PRL как в крови, так и в цереброспинальной жидкости. PRL не вызывал активизации Т-клеток. Продукция Т-клетками анти-PRL антител, во-первых, связывает PRL гипофизарного происхождения и не дает развиться клинике гиперпролактинемии, а во-вторых, анти-PRL антитела, видимо, обладают свойствами агонистов дофамина. Продукция же Т-клетками повышенных количеств PRL при СКВ также является, видимо, следствием снижения уровня дофамина. О значении снижения уровня дофамина в развитии СКВ свидетельствует тот факт, что положительный эффект применения бромокриптина наблюдался и при нормальных величинах PRL .
Таким образом, значимым фактором развития СКВ можно считать снижение продукции и секреции гипоталамического дофамина.
3. Предполагаемое снижение при СКВ продукции и секреции дофамина может происходить как самостоятельно, так и под влиянием повышенного уровня опиоидных пептидов, оказывающих ингибирующее воздействие на продукцию дофамина (см. «О гомеостате»). Но при СКВ наблюдается уменьшенный уровень сывороточных эндорфинов [15]. Очевидно, что это уменьшение вторично, так как дофамин повышает уровень опиоидных пептидов, а его снижение влечет за собой и снижение уровня опиодных пептидов. Об этом снижении свидетельствует определяемый при СКВ повышенный уровень ЛГ как у мужчин, так и у женщин [5,29]. У детей обоего пола постпубертатного возраста с СКВ уровни ФСГ и ЛГ так же были выше, чем у здоровых детей [5]. Клиника острого начала СКВ с выраженными, нетерпимыми, вплоть до морфинных, болями в суставах, мышцах, коже [4] также может быть связана с падением уровня опиодных пептидов в гипоталамусе. Известно, что у здоровых женщин сывороточный PRL увеличивается в течение беременности в 10-20 раз. В отличие от здоровых женщин, у беременных женщин с гиперпролактинемией при СКВ приращение PRL было значительно меньше [24]. При беременности повышение PRL обусловлено снижением уровня дофамина, которое, в свою очередь, является результатом повышения уровня опиоидных пептидов, вызванного продукцией плацентой хорионического гонадотропина. В случае же беременности при СКВ можно думать о том, что уже сниженный уровень дофамина слабо реагирует на повышение уровня опиоидных пептидов. Этим же можно объяснить случаи начала или обострения СКВ при беременности [4]. Снижение уровня дофамина при СКВ может достичь такого предела, когда у некоторых больных развивается синдром паркинсонизма [12,19,27,30,37].
Известно, что при СКВ обнаружено повышение плазменных уровней 3-метокси-4-гидроксифенилгликола и гомованильной кислоты (метаболитов дофамина) [22]. При СКВ так же обнаруживаются витилигоподобные депигментированные участки кожи как защищенные, так и незащищенные от света. Эта постволчаночная депигментация характеризуется клинически несимметричным гипомеланозисом и атрофией эпидермиса, а гистологически снижением содержания пигмента и увеличением количества меланоцитов [17]. Как известно, меланоциты являются производными нервного гребня. Ранее предполагалось (см. «О мелатонине»), что продукция меланоцитами меланина есть процесс связывания и удаления из организма токсичных продуктов катаболизма катехоламинов. Если придерживаться этой точки зрения, то одновременное снижение содержания меланина и увеличение количества маланоцитов можно объяснить следующим образом: повышение содержания в крови метаболитов катехоламинов служит сигналом для увеличения числа меланоцитов в коже, но усиление дермоэпидермального барьера препятствует прохождению этих метаболитов и связыванию их меланоцитами. При СКВ также отмечается повышенное выпадение волос вплоть до очагового или полного облысения, истончение или пухообразные волосы [4], что также можно объяснить снижением выделительной функции кожи (см. «О мелатонине»).
Несмотря на то, что в ответ на стресс у пациентов СКВ наблюдалось сравнимое увеличение плазменных катехоламинов [20], уровни плазменных адреналина и норадреналина были значительно более низкими против контроля [21]. В ответ на стресс у больных СКВ степень мобилизации Т-клеток была уменьшена [20], число и активность NK клеток возрастало менее значительно, чем в контроле [31]. Отмечается высокое распространение автономной дисфункции при СКВ [18]. Также отмечается ухудшение в течение СКВ после применения физиотерапевтических процедур, тонзилэктомии, экстракции зуба [6], то есть после стрессовых ситуаций. Дофамин существует не только как самостоятельный нейромедиатор, но и как промежуточное звено в синтезе адреналина и норадреналина. Наблюдаемое снижение уровней адреналина и норадреналина, описанное выше, может быть результатом истощения предшественников и, можно думать, что существовало и до развития СКВ.
Известно, что метаболиты катехоламинов обладают, хотя и в меньшей степени, гормональной активностью. При СКВ практически постоянно у всех больных выявляется нормоцитарная нормохромная (то есть апластическая) анемия [2]. Угнетение кроветворения, как и акцидентальную инволюцию тимуса [1] можно объяснить повышением уровня метаболитов катехоламинов в крови.
Итак, вышеизложенное позволяет думать о том, что СКВ можно считать реакцией лимфоидной ткани на снижение уровня дофамина и направленной, в конечном итоге, на снижение деградации дофамина и создание препятствия удалению его метаболитов из организма.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Дядык А.И.// Украинский ревматологический журнал_2002_№1_с 23-29
2. Иванова М.М.//Росс. мед. журнал_1998_№4_с 54-60
3. Льюин Б. «Гены» пер. с англ._М_1987
4. Насонова В.А. «Системная красная волчанка» М_1972
5. Подчерняева Н.С., Шилин Д.Е.//Росс. педиатрич. журнал_1998_№4_с 60-63
6. «Системная красная волчанка у детей» Ресурс интернета
7. Сучков С.В., Габибов А.Г., Гнучев Н.В.//Иммунология_2001_№4_с 47-51
8. Ballestar E, Esteller M, Richardson BC . The Journal of Immunology, 2006, 176: 7143-7147
9. Bohm I. Autoimmunity. 2004 Feb; 37(1): 37-44
10. Bohm I. Biomed Pharmacother. 2004 Apr; 58(3): 196-201
11. Bridoux F, Hugue V, Cordefy O, Goujon J-M, Bauwens M, Sechet A, Preud`Homme J-L, Touchard G. Kidney International (2002) 62, 1764-1775
12. Chacon J, Garcia-Moreno JM, Valencia J, Redoudo L, Alegre S, Castro A, Perez G, Rev Neurol. 1999 Oct 16-61; 29(8): 725-7
13. Chavez-Rueda K, Legorreta-Haquet MV, Cervera-Castillo H, Sanchez L, Jara LJ, Zenteno E, Blanco-Favela F. Clin Exp Rheumatol. 2005 Nov-Dec; 23(6): 769-77
14. Chuang E, Molitch ME, Acta Biomed 2007; 78; Suppl 1: 255-261
15. Denko CW, Aponte J, Gabriel P, Petricevic M. J Reumatol 1982 Nov-Dec; 9(6): 827-33
16. Feiert E, Smolen JS, Karonitsch T, Stummvoll GH, Ekhart CW, Aringen M. Autoimmunity. 2007 Jun; 40(4): 315-21
17. Forestier JY, Ortonne JP, Thivolet J, Souteyrand P. Ann Dermatol Venerol. 1981; 108(1): 33-8
18. Gamez-Nava JI, Gonzalez-Lopez L, Ramos-Remus C, Fonseca-Gomez MM, Cardona-Munoz EG, Suarez-Almazor ME. J Rheumatol 1998 Jun; 25(6): 1092-6
19. Garcia-Moreno JM, Chacon J. Mov Disord. 2002 Nov; 17(6): 1329-35
20. Hinrichsen H, Folsch U, Kirch W. Eur J Clin Invest. 1992 Oct; 22 Suppl 1: 21-5
21. Hogarth MB, Judd L, Mathias CJ, Ritchie J, Stephens D, Rees RG. Lupus. 2002; 11(5): 308-12
22. Ikenouchi A, Yoshimura R, Ikemura N, Utsunomiya K, Mitoma M, Nakomura J. Prod Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2006 Sep 30; 30(7): 1359-63
23. Jara LJ, Vera-Lostra O, Miranda JM, Alcala M, Alvarez-Nemegyei J. Lupus. 2001; 10(10): 748-56
24. Leanos-Miranda A, Pascoe-Lira D, Chavez-Rueda KA, Blanco-Favela F. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2001 Vol. 86, No 6 2619-2624
25. Leanos-Miranda A, Cardenas-Mondragon G. Rheumatology 2006; 45: 97-101
26. Mendez I, Alcocer-Varela J, Parra A, Lava-Zavala A, de la Cruz DA , Alarcon-Segovia D, Larrea F. Lupus. 2004; 13(1): 45-53
27. Miyoshi Y, Atsumi T, Katagawa H, Ogura N, Amasaki Y, Tsutsumi A, Ohnishi K, Fujisaku A, Sagawa A, Koike T. Lupus. 1993 Jun; 2(3): 199-201
28. Mukai M. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 2006 Jun; 29(3): 127-35
29. Munoz JA, Gil A, Lopez-Dupla JM, Vazquez JJ, Gonzalez-Gancedo P. Ann Med Interne (Paris) 1994; 145(7): 459-63
30. Osawa H, Yamabe H, Kaizuka M, Tamura N, Tsunoda S, Shirata KI, Okumura K. Lupus. 1997; 6(7): 613-5
31. Pawlak CR, Jacobs R, Mikeska E, Ochsmann S, Lombardi MS, Kavelaars A, Heijnen CL, Schmidt RE, Schedlowski M. Brain Behav Immun 1999 Dec; 13(4): 287-302
32. Pistol G, Matache C, Calugaru A, Stavaru C, Tanaseanu S, Ionescu R, Dumitrache S, Stefanescu M. Journal of Cellular and Molecular Medicine 2007 March/April Volum 11 Page 339-348
33. Ravirajan CT , Rowse L, MacGowan JR. Isenberg DA. Rheumatology 2001; 40: 1405-1412
34. Schett G, Steiner G, Smolen JS. Arthritis Rheum 1998 Aug; 41(8): 1446-55
35. Schett G, Rubin RL, Steiner G, Hiesberger H, Muller S, Smolen J. Arthritis Rheum 2000 Feb; 43(2): 420-8
36. Schmidt-Acevedo S, Perez-Romano B, Ruis-Arguelles A. J Aunoimmun. 2000 Aug; 15(1): 15-20
37. Tan EK, Chau LL, Auchus AP. J Neurol Sci. 2001 Dec 15; 193(1): 53-7
38. Teodorescu M, Ustiyan V, Russo K, Rubin RL. Clin Immunol 2004 Feb; 110(2): 145-53
39. Van Bruggen MC, Kramers C, Bergen JH. Ann Med Interne (Paris).1996; 147(7): 485-9
