Дмитрий Марфунин
"О синдроме Фогта-Коянаги-Харада "
6 июня 2021 года
Синдром (болезнь) Фогта-Коянаги-Харада (Vogt-Koyanagi-Harada (VKH)) – это, как известно, хорошо установленное редкое мультиорганное аутоиммунное гранулематозное воспалительное заболевание, которое поражает пигментированные структуры, такие как глаз, ухо, мягкие мозговые оболочки и кожу [4, 7, 11]. Оно опосредовано цитотоксическими CD4+ Т клетками, аутореактивность которых, особенно Th17 и Th1, направлена против антигенов, экспрессируемых в меланоцитах [2, 4, 11]. У пациентов VKH тирозиназа [11], а также тирозиназа-подобные белки 1 и 2 [7], являются аутоантигенами.
Болезнь имеет острое начало двустороннего помутнения зрения с гиперемией, предшествующей гриппоподобным симптомам [7]. Иммуногистохимические исследования свидетельствуют о наличии активного воспаления глаз после проявления острой стадии [4]. Острая увеитная стадия характеризуется диффузным хориоидитом с серозной отслойкой сетчатки и гиперемией и отеком оптического диска [7]. Типичные признаки хориоидита были описаны в глазах у VKH в острой стадии [4]. Также утолщение хориоидеи может быть признаком VKH [7, 19].
Описана диффузная лимфоцитарная инфильтрация с очаговыми агрегатами эпителиоидных клеток с многоядерными гигантскими клетками, содержащими пигмент [7, 11]. Иммуногистохимия идентифицирует Т и В лимфоциты в сосудистой оболочке глаза [4]. В периферической крови пациентов с VKH присутствуют цитотоксические CD4+ и CD8+ Т лимфоциты против миелоцитов [4, 7]. Пациенты с VKH с активным увеитом имели значительно более высокие проценты клеток Th1 и Th17 и более низкий процент регуляторных Т (Treg) клеток по сравнению с неактивным VKH и здоровым контролем [7, 9].
На ранней стадии показывают тесный контакт между меланоцитами и лимфоцитами в увее [4, 7]. Также описано поразительное истощение хориоидальных меланоцитов [4, 11] и потеря меланиновых гранул хориоидальными меланоцитами [7]. В то же время у пациентов VKH определяются макрофаги, содержащие гранулы меланина [7], а в цереброспинальной жидкости описаны меланин-нагруженные макрофаги и моноциты [1, 4].
Отмечено, что первичные нейтрофилы собирают меланин в более крупные гранулы, которые переносятся в лимфоциты, даже до того, как последние гипертрофированы в макрофаги. Передача происходит фагоцитозом частей нейтрофильной плазмы или длинным дендритным отростком, вставленным мононуклеаром в нейтрофил и другой макрофаг. Также отмечено, что лимфатические узлы, дренирующие кожу, чаще содержат меланин, чем брюшные лимфатические узлы [15].
Отмечено, что лимфоциты пациентов VKH пролиферируют при стимуляции неочищенными экстрактами из меланоцитов [11]. Также увеальный пигмент ингибирует миграцию лейкоцитов РВМС пациентов с VKH [4]. Т клетки из периферической крови и внутриглазной жидкости пациентов с VKH перекрестно реагируют с белком тирозиназы [7]. Все это вместе с уже отмеченными данными о тесном взаимодействии лимфоцитов с меланоцитами при VKH и поглощении лимфоцитами пациентов VKH пигмента меланина позволяет предположить, что при VKH лимфоциты примированы и целью являются гранулы меланина.
VKH подобен другому аутоиммунному заболеванию – витилиго. Но депигментация при витилиго возникает как результат уменьшения числа меланоцитов в пораженной коже за счет апоптоза, в то время как окружающие базальные кератиноциты остаются интактными [18]. Апоптоз при витилиго инициируется иммунной системой, продемонстрированы апоптотические маркеры в остаточных меланоцитах [13] (см. "О витилиго"). При VKH же поражаются чаще всего меланоциты сетчатки, где регистрируется активное воспаление и наблюдается развитие гранулем.
Известно, что в глазу есть две категории пигментных клеток, происходящих от эмбриона: первая включает пигментный эпителий сетчатки (RPE), который происходит непосредственно из нейроэктодермы; вторая – локализуется в мезенхиме увеального тракта и происходит из клеток нервного гребня, как и кожные меланоциты [17]. Меланогенез (синтез меланина и механизм его контроля) происходит в этих двух разных типах клеток. У человека увеальный меланогенез возникает на 20 неделе эмбриональной жизни и заканчивается через несколько недель после родов. Нет функционального контакта между хориоидальными меланоцитами и другими типами хориоидальных клеток [3]. На ранней стадии VKH показывают тесный контакт между меланоцитами и лимфоцитами в увее [4]. Затем при прогрессии происходит потеря меланиновых гранул хориоидальных меланоцитов [7] с последующим исчезновением самих меланоцитов [4, 11].
RPE происходит из нейроэктодермы, аналогично нейросенсорной сетчатке, располагается за слоем фоторецепторов в заднем сегменте глаза, и обеспечивает структурную и функциональную поддержку фоторецепторов [14]. Меланин синтезируется в RPE на ранних этапах эмбриогенеза глаза [17]. RPE состоит из одного слоя гексагональных клеток, плотно заполненных гранулами пигмента. Каждая клетка состоит из внешней непигментированной части, содержащей большое овальное ядро, и внутренней пигментированной части, которая проходит в виде серии прямых нитевидных отростков между стержнями фоторецепторов. Фоторецепторы внешнего сегмента постоянно обновляются, сбрасывая свой конец, который затем фагоцитируется и переваривается. RPE снабжает фоторецепторы питательными веществами и удаляют воду и метаболиты [16]. Можно думать о том, что меланосомы этих меланоцитов участвуют в утилизации сбрасываемых концов фоторецепторов.
Внутренний глаз представляет собой привилегированное иммунное пространство, которое отключено от иммунной системы кровотока. RPE изолирует внутреннюю сетчатку от системных влияний, что важно для иммунных привилегий. RPE способен связываться с иммунной системой, чтобы заглушить иммунную реакцию в здоровом глазу [16].
При VKH описаны узелки Далена-Фокса [5, 7, 12]. Они распознаются как полусферические холмики, в основном состоящие их эпителиоидных клеток и редких лимфоцитов под RPE. Подавляющее большинство клеток в узелках Далена-Фукса представляют собой трансформированный RPE. Пигментные эпителиальные клетки, образующие купол узелка, удлиняются в вертикальном направлении, чтобы достичь мембраны Бруха. В результате внутри узелка образуется сложный каркас, похожий на клетку. Многие клетки, составляющие узелки Далена-Фукса, имеют костномозговое происхождение. Эпителиальные клетки, происходящие из клетки пигментного эпителия, депигментированы [12].
Узелки Далена-Фукса не патогномоничны для VKH. Они также описаны при саркоидозе, туберкулезе и симпатической дифтальмии [12]. Ранее было предположено (см. «О саркоидозе», «О туберкулезе»), что гранулемы – это специфические образования, появление которых инициировано иммунной системой для достижения определенных целей. Если это так, то и в случае VKH можно предположить, что эти микрогранулемы также выполняют определенную функцию.
Поражение клеток пигментного эпителия, депигментация их и появление макрофагов и моноцитов (клеток костномозгового происхождения), загруженных гранулами пигмента (меланосомами), позволяет предположить, что целью этого процесса можно считать захват и транспортировка меланосом иммунными клетками.
Меланин вырабатывается меланосомой, клеточной органеллой [3]. Меланосомы – это специализированные внутриклеточные органеллы пигментных клеток, предназначенные для синтеза, хранения и транспортировки пигментов меланина [14]. В пигментных клетках меланин синтезируется внутри меланосом посредством ферментативных реакций. Тирозиназа и два других родственных фермента, TRP-1 и TRP-2, экспрессируются в меланосомах и участвуют в синтезе меланинового пигмента [4]. Таким образом, можно считать, что клетки иммунной системы, захватывая меланосомы, получают органеллу с набором ферментов, способных синтезировать меланин.
Как известно, меланогенез контролируется экспрессируемым задней частью гипофиза альфа-меланоцит-стимулирующим гормоном (α-MSH) или меланокортином. Рецептор меланокортина-1 (MC1R) представляет собой связанный с G-белком рецептор, в основном расположенный на меланоцитах [10]. У млекопитающих передача сигналов MC1R определяет количество синтезируемого меланина [10], меланоциты продуцируют и переносят к окружающим кератиноцитам меланосомы [14]. Но MC1R был также обнаружен на некоторых других типах клеток, включая клетки иммунной системы [14]. При этом α-MSH из-за его влияния на рецептор MC1R функционирует как медиатор воспаления и иммунитета [6].
В гипоталамусе также продуцируется и секретируется меланин-концентрирующий гормон (МСН). Он рассматривался как пептид, действующий исключительно в ЦНС [6]. Но обнаружена пространственная ассоциация пептидов МСН с сосудистым порталом гипофиза, что предполагает высвобождение нейропептидов в периферическое кровообращение [10]. Существует два типа рецепторов МСН – MCHR1a/b и MCHR2. мРНК MCHR1 практически не обнаруживалась в периферических тканях [6]. Рецептор MCH экспрессируется в меланоцитах человека. У позвоночных α-MSH вызывает дисперсию меланосом в меланоцитах, а МСН – агрегацию меланосом. Но у человека антагонистическая активность наблюдается на уровне продукции пигмента, а не агрегации: α-MSH стимулирует меланогенез, а МСН его ингибирует [10].
Но выяснилось также, что, помимо головного мозга, у людей транскрипт MCHR2 экспрессируется также в лимфоцитах, макрофагах и селезенке. Уровни пептида МСН селезенки оценивается примерно близко к значениям, указанным для мозга. Покоящиеся клетки Th2 избирательно экспрессируют ген preMCH и секретируют белок, содержащий МСН. При активации Th2 клеток мРНК prepreMCH и экспрессия белка были увеличены аналогично активации чувствительных генов цитокинов Th2. мРНК prepreMCH также экспрессируется в тонзиллярных лимфоцитах, РВМС и гранулоцитах. Микроматричный анализ показал, что и MCHR1 и MCHR2 экспрессируются в костном мозге, цельной крови, лимфатических узлах и тимусе. Типы иммунных клеток CD19+, CD4+, CD8+, CD56+ и CD14+ экспрессируют оба типа мРНК. То есть, МСН и его рецепторы экспрессируются клетками иммунной системы и непосредственно влияют на реакцию этих клеток и МСН можно рассматривать как модулятор иммунной системы [6].
Недавно был выделен меланин с низкой молекулярной массой растительного происхождения. Были исследованы его иммунорегуляторные эффекты. Результаты показали, что он может значительно повышать показатели тимуса и селезенки, специфический и неспецифический иммунитет, гуморальный и клеточный иммунитет мышей [8].
Можно предположить, что захватываемый иммунными клетками при болезни VKH меланин может также использоваться иммунной системой для стимуляции собственной активности.
Таким образом, на основании вышеизложенных фактов и умозаключений складывается впечатление, что агрессия иммунной системы против пигментных клеток при болезни VKH может быть вызвана в том числе и снижением ее общей активности.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Abad S, Wieers G, Colau D, Wildmann C, Deluir E, Dhote R, Brezin AP, Kawakami Y, Coulie PG, von der Bruggen P. Mol Vis. 2014;20:956-969
2. Chang R, Yi S, Tan X, Huang Y, Wang Q, Su G, Zhou C, Cao Q, Yuan G, Kijlstra A, Yang P. Br J Ophthalmol. 2018;102:282-290
3. Corol M, Mutiu G, Rosca E, Burta L, Ilin R, Manole F. Romanian Journal of Morphology and Embryology 2006, 47(3): 269-272
4. Damico FM, Bezerra T, Carvalho da Silva G, Gasparin F, Yamamoto JH. Arq Bras Oftalmol. 2009 May-Jun; 72(3): 413-20
5. Forrester JV. British Journal of Ophthalmology. 1985, 69, 197-201
6. Lakaye B, Coumans B, Harray S, Grisar T. Peptides 2009, 30, 2076-2080
7. Lavezzo MM, Sakata VM, Morita C. Rodriguez EEC, Abdallah SF, da Silva FTG, Hirata CE, Yamamoto JH. Orphanet J Rare Dis. 2016; 11: 29
8. Li L, Shi F, Li J, Huang Q, Xu C, Yang L, Yang Q, Shaikh F, Ye M. Bioorg Med Chem Lett. 2017 Apr 15; 27(8): 1831-1834
9. Liang L, Peng X-Y, Wang H. Int J Ophthalmol. 2019; 12(2): 207-211
10. Madelaine R, Ngo KJ, Skariah G, Mourrain P. PLoS Genet. 2020 Dec; 16(12): e1009244
11. Otani S, Sakurai T, Yamamoto K, Fujita T, Matsuzaki Y, Goto Y, Ando Y, Suzuki S, Takeuchi M, Kawakami Y. Br J Ophthalmol. 2006 Jun; 90(6): 773-777
12. Reynard M, Riffenburgh RS, Minckler DS. British Journal of Ophthalmology 1985, 69, 197-201
13. Ruiz-Arguelles A, Brito GJ, Reyes-Izquierdo P, Peres-Romano B, Sanchez-Sosa S. J Autoimmun. 2007 Dec; 29(4): 281-6
14. Schiaffino MV. Int J Biochem Cell Biol. 2010 Jul; 42(7): 1094-1104
15. Wassermann HP. Br J Dermatol. 1970 May; 82(5): 530-4
16. Wikipedia
17. Wood JM, Jimbow K, Boissy RE, Slominski A, Plonka PM, Slawinski J, Wortsman J, Tosk J. Exp Dermatol 1999:8; 153-164
18. Wu J, Zhou M, Wan Y, Xu A. Mol Med Rep 2013 Jan;7(1): 237-241
19. Yiu G, Vuong VS. Oltjen S, Cunefare D, Fersiu S, Garzel L, Roberts J, Thomasy SM. Investigative Ophthalmology and Visual Science 2016, Oct, Vol. 57, 5764-5771