Дмитрий Марфунин
"О саркоидозе"
Как известно, саркоидоз является системной гранулематозной болезнью, характеризующейся формированием дискретных, неказеозных, эпителиоидно-клеточных гранулем [32]. Чаще всего поражаются легкие и кожа. Достоверными дифференциально-диагностическими признаками саркоидоза являются четкая очерченность эпителиоидно-гигантскоклеточных гранулем, их несливаемость и отсутствие в них казеозного некроза [1]. Существует концепция, что саркоидоз является болезнью иммунной дисрегуляции и результатом постоянного стимулирования на участках воспаления [29]. Формирование гранулемы происходит тогда, когда клеточный иммунный ответ не в состоянии устранить антигенные стимулы, такие как инородное тело или микроорганизмы [27]. Но при саркоидозе не выявлено никаких патогенных агентов. Перифокальные, неспецифические воспалительные изменения по окружности гранулемы отсутствуют [1].
Основным клеточным ресурсом для построения гранулемы являются моноциты, которые, как известно, продуцируются в костном мозге, находятся в циркуляции около 24 часов и мигрируют в различные ткани [1, 17]. Ранняя стадия легочного саркоидоза показывает инфильтрат мононуклеарных клеток, состоящий из макрофагов и Т клеток, в начале главным образом CD4+ Т-хелперы, при созревании преобладают CD8+ Т клетки [32]. Ядро типичной саркоидной гранулемы состоит из множества моноцитов, которые, активируясь, дифференцируются в макрофаги и эпителиоидные клетки, которые, в свою очередь, сливаясь, формируют многоядерные гигантские клетки Ланхганса [1, 14, 17, 32, 35]. Гранулемы также содержат CD4+ Т клетки в центре и CD8+ Т клетки и В клетки на периферии [25].
Интерферон (IFN)-гамма является модулятором образования гранулемы [17]. Мыши нокаута IFN-гамма гена не могли формировать гранулемы [11, 35]. IFN-гамма продуцирующие Т клетки обнаружены главным образом в лимфоцитарном слое гранулем, где находилось много CD4+ и CD8+ Т клеток [30].
При саркоидозе наблюдается поразительная компартментализация популяций лимфоцитов в легких с чрезвычайно высоким отношением CD4:CD8 (>10) [35]. Отмечается очень явный Th1 уклон CD4+ и CD8+ Т клеток в легком по сравнению с периферической кровью пациентов с саркоидозом [37]. Переключение с CD4+ на CD8+ Т клетки может модулировать созревание гранулем и прогрессию [32]. На периферии гранулем, в жидкости бронхиоло-альвеолярного лаважа (БАЛ) и в периферической крови пациентов с активной болезнью скапливаются СD4+СD25 brightFoxP3+ клетки, показывающие сильную антипролиферативную активность [28].
В периферической крови пациентов с саркоидозом определяются увеличенные пропорции циркулирующих супрессорных клеток, увеличенная активность клеток Т-хелперов. Для саркоидоза типичны периферическая лимфопатия и уменьшение числа Т клеток, которое восстанавливается после клинического разрешения саркоидоза [17]. Нет никакой клинической ситуации, при которой усиление регулирующих Т клеток (Тreg) такой величины, как при саркоидозе (до 21% CD4+ Т клеток), было найдено в крови пациентов. Эти периферические Treg клетки проявляют сильную антипролиферативную активность [28]. При саркоидозе ответ лимфоцитов периферической крови на фитогемагглютинин (РНА) оказался ослабленным, но специфический ответ на различные микробные агенты сохраняется [17].
При саркоидозе в эпителиоидном ядре гранулемы найдено значительное количество IL-4 продуцирующих CD3+Т клеток [30]. Макрофаги в легком спонтанно продуцируют IL-1, а также простагландин Е2, TNF и IFN-гамма [17]. Обнаружены высокие уровни IL-12 в крови субъектов с саркоидозом [27]. При саркоидозе также обнаружены высокие уровни р21, что могло бы объяснить отсутствие апоптоза в гранулеме [35].
При саркоидозе обычна поликлональная гипергаммаглобулинемия [17]. Определяются анти-эндотелиальных клеток антитела (АЕСА), которые увеличивают экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках и индуцируют секрецию цитокинов и хемокинов. Увеличение АЕСА уровней предшествовало прогрессии болезни [15]. Лимфоциты периферической крови при саркоидозе не продуцируют избыточный иммуноглобулин. Но выделенные из легкого больного саркоидозом Т клетки, культивированные совместно с нормальными мононуклеарными клетками периферической крови, могли стимулировать производство иммуноглобулинов этими клетками. В клетки и плазматические клетки редко бывают замечены в пределах саркоидных гранулем, но обнаружено большое количество поликлональных В клеток, сгруппированных в межгранулематозных пространствах, без центральной зародышевой морфологии, которые при стимуляции активированными Т-хелперами секретируют иммуноглобулины. Отмечено также, что иммунные комплексы не обнаружены в гранулемах [17].
Обнаружены антитела, реактивные к 21-83% аутогенных лимфоцитов, главным образом В клеткам, но также и в различной пропорции к L (null) и Т клеткам. Число В клеток в периферической крови было нормальным, если заболевание ограничено грудной клеткой и функция легких была нормальной. Т клетки в легком при саркоидозе спонтанно продуцируют специфические для моноцитов хемоаттрактанты, производя примерно в 25 раз больше хемотаксического фактора моноцитов (MCF), чем в периферической крови. Т клетки при саркоидозе также продуцируют фактор торможения миграции (MIF), предотвращая миграцию макрофагов, находящихся на участке гранулемогенеза [17]. Также показано, что циркулирующие моноциты у больных с активным саркоидозом показывают активированный фенотип, а также на моноцитах периферической крови и альвеолярных макрофагах у больных с активным саркоидозом увеличена экспрессия бета2-интегринов [12].
Из всей этой сложной картины межклеточных взаимоотношений складывается впечатление, что инициатором гранулемогенеза являются не моноциты. Можно думать, что они используются для формирования гранулем, но прежде происходит активирование эндотелиальных клеток легкого с продукцией на этих клетках и на моноцитах молекул адгезии с последующей мобилизацией моноцитов периферической крови в легочный интерстиций. Мобилизация происходит и других лимфоидных клеток, таких как В и Т клетки и DC клетки (см. далее). Очевидно, что инициирующий гранулемогенный стимул исходит из внелегочного источника и направлен в первую очередь на легкие как наиболее часто повреждаемый орган. Подтверждением этому может служить тот факт, что при саркоидозе легких формированию гранулем предшествует развитие альвеолита, нередко определяемого как «предгранулематозная» фаза [1], и активированные макрофаги, извлеченные из жидкости БАЛ при альвеолите, могут инициировать развитие гранулемы, как и реактив K-S [17] (см. далее). В качестве подтверждения также может служить обнаружение развития неказеозных гранулем у пациентов после трансплантации легкого, проведенного вследствие терминальной стадии легочного саркоидоза, и частота повторения болезни в легочном аллотрансплантате достигает 67% [25, 29].
При саркоидозе многие зрелые дендритные клетки (DCs) инфильтрировали исключительно лимфоидный слой гранулемы [30]. По другим данным, зрелые DCs могут быть обнаружены и в центральном ядре саркоидной гранулемы [35]. Показано анатомическое взаимодействие между DCs и Т клетками в лимфоцитарном слое гранулемы. DCs миелоидной субпопуляции CD11с+ (mDCs) способны поляризовать наивные СD4+ Т клетки в IFN-гамма продуцирующие Th1 клетки. DСs лимфоидной субпопуляции CD11с- индуцируют IL-4 продуцирующие Th2 клетки [30]. У пациентов саркоидоза были нормальные циркулирующие количества и субпопуляции DC в крови и нормальные in vitro реакции плазмоцитоидных DC (pDCs) на лигирование TLR9, однако mDCs, изолированные из периферической крови субъектов саркоидоза, произвели уменьшенные аллогенные реакции Т клеток in vitro. Скорость пролиферации Т клеток саркоидоза и контроля была супрессирована DСs. Напротив, Т клетки от этих субъектов саркоидоза пролиферировали энергично с моноцит-производными DСs (mоDCs) нормального контроля на уровнях, сопоставимых с Т клетками от здорового контроля. mDCs от пациентов саркоидоза увеличили экспрессию CD80 и уменьшили экспрессию CD86 по сравнению с контролем, хотя количества DC были сопоставимы. Не было различий в количествах циркулирующих pDC в крови между саркоидозом и контролем. Не было сокращений количества циркулирующих mDCs крови или фенотипического созревания DСs. Отмечено in vitro, что различия в аллогенных ответах mDCs произошли без взаимоотношений с их фенотипическими уровнями созревания [27].
Вышеизложенные факты позволяют думать о том, что DСs, а точнее mDCs, могут быть инициаторами специфической активации Т и В клеток. Можно также предположить, что примирование mDCs произошло до их созревания.
Известна кожная проба Квейма-Зильцбаха (K-S), когда после введения реактива K-S у больных саркоидозом образуются гранулемы, идентичные саркоидозным. Реактив K-S выделен из селезенки единственного саркоидозного пациента и, что удивительно, этот единственный антиген вызывает реакцию у пациентов во всем мире. Предполагается, что кожные пробы K-S иллюстрируют фундаментальный принцип, что персистирование антигена поддерживает гранулематоз у иммуночувствительных пациентов. Индуцированные антигеном K-S гранулемы и оригинальные саркоидные гранулемы имеют гистологическое, гистохимическое, иммунофлуоресцентное и ультраструктурное подобие. После введения реактива K-S через 6 часов появляется коллаген, окруженный небольшим количеством CD5+ Т клеток, в большинстве своем CD4+ Т-хелперы, которые нарастают до 7 дня. Скопление измененного коллагена на месте введения антигена K-S сохраняется до развития типичной эпителиоидной неказеозной гранулемы. Скопление измененного коллагена не было замечено у здоровых добровольцев при введении антигена K-S. Через 48 часов количество CD14+ моноцитов достигает максимума. Гигантские клетки Ланхганса появляются на 12 день [17].
Вышеизложенные факты, а также отсутствие идентифицированного гранулемогенного антигена, позволяет думать о том, что положительная проба K-S свидетельствует лишь о готовности организма саркоидного больного к формированию гранулем. Можно думать, что организм больного саркоидозом реагирует на введение реактива K-S потому, что его иммунная система, в отличие от здоровой, примирована к формированию саркоидных гранулем. Но примирующий стимул, как думается, все же направлен в первую очередь на легкие. Тем более что отмечено поразительное сходство между притоком лимфоцитов Т-хелперов, макрофагов и моноцитов, сопровождающим формирование эпителиоидных гранулем при тесте K-S, и мононуклеарным альвеолитом, предшествующим формированию гранулем в легких [17].
При саркоидозе легких самая ранняя обнаруженная патология – мононуклеарный альвеолит, характеризующийся увеличением количества CD4+ клеток Т-хелперов (при увеличении CD4/CD8), макрофагов и моноцитов и редкими В клетками [17]. Альвеолярные макрофаги единственные макрофаги в теле, которые подвергнуты воздействию воздухом, они расположены в межфазе между воздухом и тканью легкого и представляют первый оборонительный рубеж против вдыхаемых элементов воздуха. В нормальном покоящемся организме они представляют более чем 90% клеток БАЛ. Моноциты переходят из интерстиция в альвеолы, что доказывает происхождение альвеолярных макрофагов из моноцитов. Альвеолярные макрофаги по сравнению с интерстициальными макрофагами становятся активированными (по оценке окраски на эластазу). При саркоидозе альвеолярные макрофаги, видимо, активированы in situ, так как они демонстрировали in vitro продукцию высоких количеств ФНО-альфа и IL-1 [24]. При саркоидозе альвеолярные макрофаги увеличивают экспрессию молекул адгезии [17, 24]. У больных легочным саркоидозом найдены увеличенные уровни сывороточного KL-6 [18, 20]. KL-6 является высокомолекулярным гликопротеидом, классифицируемым у людей как MUC1 муцин [7]. KL-6 экспрессируется на альвеолярных тип II пневмоцитах и бронхиолярных эпителиальных клетках в нормальных человеческих легких, пилорических желез клетках в желудке, эпителиальных клетках в грудных железах и протоковых эпителиальных клетках в поджелудочной железе [20]. KL-6 и сурфактанта белок А (SP-A) и сурфактанта белок D (SP-D) являются пневмопротеинами, секретированными главным образом тип II пневмоцитами в легких, которые пролиферируют как часть репаративного процесса после повреждения. SP-A и SP-D – члены семейства коллагенозных углевод-связанных белков, известных как коллектины. Увеличение KL-6, SP-A и SP-D уровней в сыворотке частично зависит от увеличенной проницаемости аэрогематического барьера в легких [7]. Уровни сывороточного KL-6 увеличены при множестве респираторных и нереспираторных состояний, включая туберкулез, бронхоэктазы, панбронхиолит, рак и сахарный диабет, указывая на разрушение альвеолярного эпителиального покрова [18, 21, 34]. При саркоидозе в сыворотке обнаружены увеличенные уровни СС16 (пневмопротеин Clara клеток 16), что также указывает на увеличение проницаемости легких, вызванного нарушением аэрогематического барьера [16]. Это же отражают увеличенные уровни циркулирующего KL-6 у пациентов с обструктивной одышкой сна [22]. При саркоидозе также отмечается сниженное по сравнению с нормой количество сурфактанта [23].
Общеизвестно, что в норме альвеолярные макрофаги являются «чистильщиками», поглощая и обезвреживая инфицированные частицы и пыль. Также важным является участие альвеолярных макрофагов в процессе обновления сурфактанта. Они поглощают и выводят денатурированный сурфактант. Альвеолярные макрофаги после выполнения своей функции поступают в лимфатические протоки или выводятся наружу с помощью реснитчатого эпителия.
Все вместе позволяет думать о том, что при саркоидозе легких происходит воздействие специфически активированных альвеолярных макрофагов на элементы аэрогематического барьера, приводящее к его нарушению и повышению проницаемости. Если это так, то гранулемы в легких можно расценивать как лимфоидные структуры, где происходит активирование поступающих в легкие моноцитов и которые предназначены для восполнения специфически активированных альвеолярных макрофагов, расходуемых в процессе воздействия на альвеолярную стенку, так как показано, что в отличие от активированных альвеолярных макрофагов, моноциты периферической крови тех же самых пациентов были покоящимися [24].
Учитывая вышеизложенное, можно считать гранулемы своеобразными функциональными единицами саркоидоза. Но также известно, что гранулемы появляются в межальвеолярных перегородках, перибронхиальной и периваскулярной ткани, в стенке сосудов, в слизистой оболочке бронхов [1, 15]. Межальвеолярные перегородки также можно считать функциональными единицами легкого – в них происходит газообмен. Но если одна функциональная единица располагается внутри другой функциональной единицы, то можно думать, что и функции у этих единиц могут быть схожими.
В фазе обострения саркоидоза отмечалось достоверное увеличение показателей генерации активных форм кислорода (АФК) как лейкоцитами крови, так и альвеолярными макрофагами [4, 24]. В период ремиссии саркоидоза показатели генерации АФК снижались до контрольного уровня [4]. Уровни оксидантного стресса сыворотки были значительно более высокими у больных с саркоидозом. Оксидантный стресс не коррелировал с диффузной способностью легкого и парциальным артериальным напряжением кислорода. Это предполагает постоянную окислительную нагрузку даже когда клинические, функциональные и радиологические критерии указывают на стабильность болезни [19]. При саркоидозе была значительно уменьшена плазменная антиоксидантная способность, уменьшенные уровни витамина С, мочевой кислоты и глютатиона, указывая, что оскидантный стресс лежит в основе патологии этой болезни [8].
Отмечено, что результаты исследований предполагают, что курение может быть защитным при саркоидозе и запрещать развитие гранулематозного воспаления. Дым и его компоненты не отменяли полностью гранулематозный иммунный ответ, но вызывали относительное уменьшение лимфоцитов и дендритных клеток в жидкости БАЛ, а макрофаги демонстрировали уменьшение антигенного фагоцитоза и клиренса [26]. Отмечено также наличие гипотиреоза у больных саркоидозом; гипотиреоз, вызванный обширной инфильтрацией эпителиоидными гранулемами, может присутствовать в течение некоторого времени до того, как поставлен диагноз саркоидоза [33].
Известно, что сурфактант является первым элементом аэрогематического барьера и играет роль фактора, регулирующего процесс транспорта кислорода по градиенту концентрации. Растворимость кислорода в фосфолипидах сурфактанта намного выше, чем в воде, именно фосфолипиды значительно ускоряют транспорт кислорода, скорость доставки которого увеличивается при наличии в фосфолипидах ненасыщенных жирных кислот [6]. Известно также, что напряжение кислорода в мышцах здоровых курильщиков превышало показатель у некурящих, что является результатом нарастания в крови карбоксигемоглобина, а также ингибирования цитохромоксидазы оксидом углерода, что приводит к нарастанию венозной гипероксии при длительном курении [3] (см. «Об атеросклерозе»). Ранее было предположено, что гипотиреоз можно расценить как активацию лимфоидной ткани, направленную на повышение уровня растворенного кислорода в плазме (см. «Об аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы»).
Сопоставление вышеизложенных фактов позволяет думать о том, что увеличение уровня растворенного кислорода в плазме в результате разрушения аэрогематического барьера можно предположительно считать целью специфической гранулемогенной активации лимфоидной ткани при легочном саркоидозе.
Показано, что ВИЧ инфицированные пациенты выздоравливают от саркоидоза с исчезновением гранулем, когда количество их Т клеток становится ниже 200/мл. Когда же количество Т клеток увеличивается в результате адекватного лечения ВИЧ, саркоидоз вновь появляется [11].
Клиническая картина саркоидоза вариабельна от полностью бессимптомного пациента со случайным рентгенографическим обнаружением двусторонней воротной лимфаденопатии до тяжелого, страдающего одышкой, пациента [18]. Около 20-40% пациентов с саркоидозом бессимптомны [32]. У двух третей пациентов с саркоидозом есть ремиссия в течение десятилетия после диагноза [14]. 60% пациентов с саркоидозом имеют самоограниченное течение болезни, со спонтанным разрешением гранулем даже у нелеченных пациентов [32, 35].
Несмотря на присутствие в локальном масштабе повышенной клеточной активности в пределах воспаленных гранулематозных тканей, саркоидозные пациенты часто экспрессируют парадоксальную супрессию их периферических иммунных ответов с высокой степени частичной или полной клинической анергией [27]. Кожная туберкулиновая проба у больных саркоидозом дает отрицательный результат. Однако если вместе с туберкулином в кожу ввести кортизон, то результат пробы становится положительным, что указывает на роль чувствительных к кортизону Т-супрессорных клеток в генезе анергии. В обычных условиях кортизон должен был бы угнетать замедленную гиперчувствительность [5]. Как уже упоминалось, у больных саркоидозом ответ лимфоцитов периферической крови на РНА был ослаблен, но когда из препарата мононуклеарных клеток периферической крови извлекаются моноциты, ответ лимфоцитов на РНА увеличивается [17]. До 5% здоровых взрослых может иметь полную анергию к тестированию с многочисленными различными антигенами, состояние неизвестного клинического значения [27].
Сообщено о развитии саркоидоза у реципиента после пересадки костного мозга от донора, у которого был легочный саркоидоз, частота саркоидоза у таких реципиентов в 10 раз выше, чем в нормальной популяции [2, 29].
Пациенты с прогрессирующим саркоидозом демонстрируют массовое развитие гранулем и ремиссия не происходит даже при проведении серьезной иммуносупрессивной терапии [35].
Все эти, казалось бы, не связанные друг с другом вышеперечисленные факты все же позволяют сделать некоторые предположения. Можно предположить, что активность саркоидоза зависит от массы лимфоидной ткани и ее активности. Можно думать также, что лимфоидная ткань сама супрессирует любую свою активность, кроме гранулемогенной. При сопоставлении этих предположений с предыдущими складывается впечатление, что при саркоидозе лимфоидная ткань с одной стороны стремится увеличить уровень растворенного кислорода в плазме, а с другой стороны стремится сократить потребление его до минимума.
Учитывая развитие саркоидоза у реципиента после пересадки костного мозга от больного саркоидозом, а также что mDCs и моноциты, происходящие из костного мозга, играют не последнюю роль в генерации гранулемогенеза, можно думать о том, что при саркоидозе гранулемогенный стимул исходит из костного мозга и что он может быть инициирован, как вариант, нарушением микроциркуляции.
Есть еще одна особенность саркоидоза – обнаружены высокие концентрации 1,25(О)2D3 (кальцитриола), продуцируемого экстраренальным 1-альфа-гидроксилированием витамина D в альвеолярных макрофагах и саркоидных гранулемах [33], а также тканевыми макрофагами и на других участках [10]. Это не специфическая особенность саркоидоза – дендритные клетки и макрофаги отвечают на многие провоспалительные стимулы, увеличивая синтез кальцитриола [9, 13], который, как предполагают, играет роль подобно другим цитокинам [36].
Рецепторы для кальцитриола были идентифицированы почти во всех типах иммунных клеток [9, 31]. Высокоаффинные рецепторы кальцитриола присутствуют на активированных лимфоцитах, макрофагах и дендритных клетках [10, 36]. Предполагается физиологическая роль для системы витамина D в иммунном регулировании как одного из стимулов, секретированных макрофагами [31]. Кальцитриол ингибирует выпуск макрофагами воспалительных цитокинов, таких как IL-12 и ФНО-альфа [13].
Кальцитриол может играть важную роль в обслуживании В клеточного гомеостаза [9]. Кальцитриол угнетает продукцию IL-2 и является ингибитором митогеном индуцированной пролиферации лимфоцитов и продукции ими иммуноглобулинов [9, 36]. Кальцитриол ингибировал текущую пролиферацию активированных В клеток и вызывал их апоптоз, тогда как деление исходных клеток было беспрепятственным. Генерация плазматических клеток и В клеток памяти также была значительно ингибирована кальцитриолом [9].
Иммунорегуляторные эффекты кальцитриола опосредованы самыми мощными эффектами на дендритные клетки [9]. Кальцитриол был идентифицирован как главный фактор, который ингибирует дифференцирование и созревание дендритных клеток [13]. Экспрессия иммуносупрессивного цитокина IL-10 дендритными клетками увеличена кальцитриолом [9].
Полученные из моноцитов дендритные клетки (mоDCs) могут синтезировать иммуносупрессивный стероидный гормон кальцитриол в результате увеличения транскрипционной экспрессии 1-альфа-гидроксилазы, с чем связаны их дифференцирование и созревание. Но при дифференцировании mоDCs отмечено уменьшение рецепторов витамина D, что предполагает аутокринное или паракринное регулирование кальцитриолом функции дендритных клеток [13].
Дендритные клетки и макрофаги демонстрируют относительную нечувствительность к отрицательным регулирующим эффектам кальцитриола [13]. Отсутствием отрицательной обратной связи кальцитриола на его собственную продукцию макрофаг отличается не только от почки, но также и от других (экстраренальных) участков продукции кальцитриола [10, 31].
Продуцируемый Т клетками IFN-гамма был особенно самым мощным стимулятором транскрипции 1-альфа-гидроксилазы [31]. Продукция кальцитриола альвеолярными макрофагами стимулируется IFN-гамма [33]. Но кальцитриол подавляет синтез IFN-гамма [36]. Все это можно считать подобием отрицательной обратной связи.
Показано, что у больных саркоидозом экстраренальная продукция кальцитриола не регулируется кальцием и паратгормоном (РТН) [33]. Продукция РТН замедляется гиперкальциемией и высокими уровнями кальцитриола, что объясняет уменьшенные уровни РТН при саркоидозе [10]. Но в 85% образцов биопсий гранулематозной ткани при саркоидозе идентифицировано присутствие паратгормон-связанного белка (PHT-rP), который имел свойства, подобные РТН, стимулируя 1-альфа-гидроксилирование витамина D, но экспрессия PHT-rP не регулировалась кальцием и метаболитами витамина D [10, 33].
У больных саркоидозом в связи с повышенной экстраренальной продукцией кальцитриола может наблюдаться гиперкальциемия. Ассоциация между саркоидозом и гиперкальциемией в 5-10% случаев и она обычно транзиторна в подостром саркоидозе [33]. Хотя у пациентов, имеющих вызванную саркоидозом гиперкальциемию, всегда присутствует гиперкальциурия [36], гиперкальциурия является наиболее обычным дефектом метаболизма кальция при саркоидозе с распространенностью до 62% [10, 33]. Механизм гиперкальциурии при саркоидозе может быть различным: абсорбционным, связанным с увеличением уровней кальцитриола, резорбционным, связанным с обширной диссеминацией саркоидоза, включая костную ткань, а также связанным с остеокласт-активирующим фактором, который продуцируют активированные лимфоциты, мононуклеарные клетки и гранулоциты [36]. Этот последний, очевидно, является наиболее существенным, так как показано, что 61% пациентов саркоидоза имел плотность позвоночных костей ниже нормы [10], то есть признаки остеопороза. Но, как известно, остеопороз характеризуется снижением костеобразования и усилением резорбции кости, что в первую очередь приводит к расширению каналов остеонов (гаверсовых каналов), в которых располагаются кровеносные сосуды.
Вышеперечисленные факты позволяют думать о том, что при саркоидозе лимфоидная ткань продуцирует высокие уровни кальцитриола, который, кроме своего иммуносупрессирующего действия, индуцирует повышенную экскрецию кальция из организма, инициируя остеопороз. Костный мозг, как известно, локализуется в губчатом веществе костей. Кровоснабжение его осуществляется посредством кровеносных сосудов, проходящих в костных каналах. Скорость кровотока в костном мозге почти в 2 раза выше, чем в компактном веществе кости и лишь в 2 раза меньше, чем в головном мозге, что объясняется потребностями гемопоэза. Это предъявляет повышенные требования к снабжению кислородом костного мозга. Можно предположить, что при саркоидозе имеет место нарушение кровообращения костного мозга, что может повлечь за собой вышеописанные изменения. Факт, что у большой части больных саркоидозом наступает спонтанная ремиссия, можно было бы объяснить достаточным расширением костных каналов и улучшением кровоснабжения костного мозга, что прекращает индукцию инициирующего сигнала для гранулемогенной активности лимфоидной ткани.
Таким образом, на основании вышеизложенных фактов и умозаключений можно думать о том, что саркоидоз, как ни странно может это звучать, можно предположить как результат реакции лимфоидной ткани на нарушение кровообращения (гипоксию) костного мозга.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Борисов СЕ, Соловьева ИП, Гончарова ЕВ. Саркоидоз: от гипотезы к практике. Под ред. АА. Визеля_Казань_2004_Глава 6
2. Визель АА. Саркоидоз: от гипотезы к практике. Под ред. АА. Визеля Казань_2004_Глава 4
3. Герман АК. // Врачебное дело К. 1991 №5 с 86-89
4. Коган АХ, Попова ЕН, Болевич С, Корнев БМ, Коган ЕА, Мухин НА. // Пульмонология 1996 Том 6 №1
5. Ройт А, Бростофф Дж, Мейл Д. Иммунология М. 2000
6. Сыромятникова НВ, Гончаров ВА, Котенко ТН. Метаболическая активность легких Л. 1987
7. Al-Salmi QA , Walter JN , Colasurdo GN , Sockrider MM , Smith EO , Takahashi H , Fan LL . Chest January 2005 Vol 127 no 1 403-407
8. Boots AW, Drent M, Swennen EL, Moonen HJ, Bast A, Haenen GR. Respir Med. 2009 Mar; 103(3):346-72
9. Chen S, Sims GP, Chen XX, Gu YY, Chen S, Lipsky PE. The Journal of Immunology 2007, 179, 1634-1647
10. Conron M, Young C, Beynon HLC. Rheumatology 2000; 39: 707-713
11. Grunewald J. Eklund A. The Proceedings of the American Thoracic Society 2007, 4: 461-464
12. Heron M, Grutters JC, van Velzen-Blad H, Veltkamp M, Claessen AME, van den Bosch JMM. Chest 2008 November vol 134 no 5 1001-1008
13. Hewison M, Freeman L, Hughes SV, Evans KN, Bland R, Eliopoulos AG, Kilby MD, Moss PAH, Chakraverty R. The Journal of Immunology, 2003, 170: 5382-5390
14. Iannuzzi MC, Rybicki BA, Teirstein AS. The New England Journal of Medicine 2007, Nov 22, no 21, 357: 2153-2165
15. Inui N, Matsui T, Suda T, Chida K. Chest April 2008 Vol 133 No 4 955-960
16. Janssen R, Sato H, Grutters JC, Bernard A, van Velzen-Blad H, du Bois RM, van den Bosch JMM. Chest 2003 Dec vol 124 no 6, 2119-2125
17. Kataria YP, Holter JF. Clin Chest Med 1997 Dec; 18(4): 719-39
18. Kobayashi J, Katamura S. Chest 1996; 109: 1276-82
19. Koutsokera A, Papaioannou AI, Malli F, Kiropoupos TS, Katsabeki A, Gourgoulianis KI, Danul ZD. Polm Pharmacol Ther. 2009 Dec; 22(6): 603-7
20. Kubo M, Ihn H, Yamane K, Kikuchi K, Yazawa N, Soma Y, Tamaki K. Rheumatology 2000; 39: 632-636
21. Kunitake R, Kuwano K, Yoshada K, Maeyama T, Kawasaki M, Hagimoto N, Hara N. Respiration 2001; 68: 488-495
22. Lederer DJ, Jelic S, Basner RC, Ishizaka A, Bhathacharya J. Eur. Respir. J. 2009; 33: 793-796
23. Lesur O, Mancini NM, Janot C, Chabot F, Boitout A, Polu JM, Gerard H. Eur Respir J 1994, 7, 1944-1949
24. Lohmann-Matthes M-L, Steinmuller C, Franke-Ullmann G. Eur Respir J, 1994, 7, 1678-1689
25. Ma Y, Gal A, Koss MN . Semin Diagn Pathol, 2007 Aug; 24(3): 150-61
26. Maier LA. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2004 Vol 169 pp 893-895
27. Mathew S, Bauer KL, Fischoeder A, Bhardwaj N, Oliver SJ. The Journal of Immunology, 2008, 181, 746-755
28. Miyara M, Amoura Z, Parizot C, Badoual C, Dorgham K, Trad S, Kambouchner M, Valeyre D, Chapalon-Abric C, Debre P, Piette J-C, Gorochov G. JEM, 2006 Vol 203, No 2, 359-370
29. Moller DR. Clin Chest Med 1997 Dec; 18(4): 695-706
30. Ota M, Amakawa R, Uehira K, Ito T, Yagi Y, Oshiro A, Date Y, Oyaizu H, Shigeki T, Ozaki Y, Yamaguchi K, Uemura Y, Yonezu S, Fukuhara S. Thorax 2004; 59: 408-413
31. Overbergh L, Decallonne B, Valchx D, Depovere J, Laureys J, Rutgeerts O, Saint-Arnaud R, Bouillon R, Mathieu C. Clin Exp Immunol, 2000 Apr; 120(1): 139-146
32. Pierce TB, Margolis M, Razzuk MA. Proc (Bayl Univ Med Cent), 2001 January; 14(1): 8-12
33. Porter N, Beynon HL, Randeva HS. Q J Med 2003; 96: 553-561
34. Sato H, Callister MEJ, Mumby S, Quinlan GJ, Welsh KI, du Bois RM, Evans TW. Eur Respir J 2004; 23: 142-145
35. Semenzato G, Bortoli M, Brunetta E, Agostini C. Eur Respir Mon 2005; 32: 49-63
36. Sharma OP. Chest 1996; 109: 535-39
37. Wahlstrom J, Katchar K, Wigzell H, Olerup O, Eklund A, Grunewald J. Am. J. Respir. Crit. Care Med., January 2001, Vol 163, No 1, 115-121
©Дмитрий Марфунин
