Дмитрий Марфунин
"О болезни Альцгеймера"
3 октября 2012 г.
Болезнь Альцгеймера (Alzheimer`s disease (AD)) – это, как известно, инкурабельное возрастное прогрессирующее нейродегенеративное нарушение, клинически характеризованное познавательным снижением, вовлекающим глубокую дисфункцию памяти, рассуждения и лингвистической способности [13, 38].
Подавляющее большинство AD (>95%) не демонстрирует связи со специфическим генетическим дефектом [52]. Спорадическая, позднего начала, AD составляет более 90% всех случаев, с риском, резко увеличивающимся с возрастом [38]. AD более распространена у женщин, чем у мужчин [10].
Потеря памяти – один из самых ранних симптомов AD [2]. Симптомы начинаются с неспособности сделать новые воспоминания, процесс, зависящий от гиппокампа и его входа от холинергических ядер переднего мозга [2, 38].
Мозговые области, вначале пораженные патологией, включают гиппокамп, энторинальную кору и базальные холинергические ядра, которые проецируются к гиппокампу [2]. Холинергические базальные ядра, включающие септальное ядро, диагональную связку Broca и базальное ядро Meynert, все вместе названные холинергическими ядрами базального переднего мозга, обеспечивают главную холинергическую иннервацию гиппокампа и мозговой коры [2, 40]. Нейроны холинергических ядер базального переднего мозга являются главным источником холинергической иннервации к гиппокампу и коре головного мозга, и эти нейроны поражены рано в AD [2]. У пациентов AD известна атрофия базального ядра Meynert, главного источника холинергического нейромедиатора ацетилхолина, но холинергические расстройства, замеченные в AD, не рассматриваются как причина нарушения, так как пациенты с AD продолжают деградировать, даже когда получают самые высокие дозы ингибиторов ацетилхолинэстеразы [40].
К тому времени, когда человек узнает, что проблема существует, массивный неврологический ущерб уже устойчив [34]. Даже с умеренной AD есть глубокая потеря клеток [39]. Увеличивается признак роли апоптоза в AD [28] и он предложен как механизм невропатологии в AD [29].
AD мозг характеризован драматической ранней потерей синапсов [2, 22, 38], что является лучшим патологическим коррелятом познавательного снижения в AD, и предполагается, что AD является прежде всего болезнью синаптической дисфункции [22].
Вышеописанные области в AD тяжело нагружены гиперфосфорилированным tau белком и нейритными бляшками амилоид-бета (Ab) [38]. Нейритная бляшка, которая включает и внеклеточное Ab депонирование и окружающую полутень дегенерирующих нейритов и аномально свернутый tau белок, самые специфические гистологические поражения AD [34]. Отмечено, что сенильные бляшки и нейрофибриллярные клубки могут развиваться независимо, и могут быть продуктами, а не причинами нейродегенерации в AD [39].
Ab происходит от амилоидного белка предшественника (АРР), продуцируемого в нейроне, который расщепляется бета- и гамма-секретазами, после чего выпускается во внеклеточное пространство, где он может принять множество конформационных состояний в пределах от мономеров до растворимых олигомеров, протофибрилл и фибрилл, которые агрегируют, формируя бляшки [22]. Появление бляшек не связано с увеличением продукции Ab, так как у большинства позднего начала AD пациентов (>99%) нет мутаций, которые вызывают увеличение АРР процессинга [4], в большинстве случаев AD является спорадической и не может быть объяснена сверхпроизводством Ab [47].
Значительное количество Ab не деградирует, а транспортируется через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в общую циркуляцию [34]. Ранних диффузных бляшек прогресс к невральным формам характеризован уплотнением Ab пептида в истинный, волокнистый амилоид, и без появления дистрофических нейритных отростков. Финальная терминальная стадия прогрессии бляшки – отдельное плотное ядро амилоида, без окружающего диффузного Ab пептида и без связанных дистрофических невральных отростков [31].
Нерастворимые Ab депозиты в мозге могут служить резервуаром для более растворимых Ab видов [34]. Олигомерический Ab может существовать в равновесии с бляшками в AD [22]. Уровни растворимого олигомерического Ab, а не сенильные бляшки, в мозге коррелируют с тяжестью потери памяти у AD пациентов [22, 36].
Олигомерический Ab в мозге трансгенных мышей непосредственно ко-локализуется с субпопуляцией синапсов и связан с их сжатием и коллапсом. Распространение Ab олигомеров резко ограничивается после связи с синаптическими участками [22]. Олигомеры Ab избирательно накапливаются в синапсах культивированных гиппокампальных нейронов, где они в состоянии изменить форму, размер и белковый состав дендритных шипов, вызывая сокращение на 33% плотности дендритных шипов, упрощение дендритной арборизации и нейритную деструкцию [38].
Олигомерический Ab может также непосредственно взаимодействовать с синаптического поверхностного рецептора тирозин киназами, а также может вызвать кальция дисгомеостаз [22]. То есть внеклеточный Ab влияет на гомеостаз внутриклеточного Са2+ [32]. Олигомеры Ab ингибируют долговременное потенцирование и облегчают долговременную депрессию – электрофизиологические корреляты формирования памяти [22]. Са2+ перегрузка коррелировала с близостью к Ab бляшкам [38].
Продукция Ab не является специфической для AD. Много типов человека прион болезней показывают амилоидное депонирование [34]. У людей с травмой головы АРР найден с патологическими особенностями, подобными AD. Увеличенная экспрессия АРР в случаях травмы головы может быть реакцией острой фазы на нейронное повреждение, что в свою очередь приводит к увеличению Ab депонирования [39]. В случаях деменции после повторных травм головы у профессиональных боксеров высокоагрегированный Ab, который типично устойчив к протеолитической деградации, неотличим от AD [47].
Предполагается, что АРР имеет нейротрофическое действие, что поддерживается тем, что он разделяет структурные особенности с предшественником эпидермального фактора роста [39]. На физиологических уровнях Ab мог бы играть нормальную роль в коррекции синаптической активности. Предполагают, что Ab при низких концентрациях фактически стимулирует долговременное потенцирование и нормальную синаптическую функцию. Продукция Ab регулирована активностью, и Ab играет функцию обратной связи к синаптической активности [22].
Однако только Ab депонирование не достаточно для развития AD [31]. Продукция Ab встречается в норме, также как и в AD мозге [2]. Бляшки не необходимы для прогрессии болезни и накопление бляшек может встречаться как часть нормального старения без очевидной патологии [36]. Многие в возрасте, но познавательно нормальные люди, показывают богатое Ab депонирование без клинических симптомов AD [30]. Подобные появляющиеся диффузные депозиты Ab пептида иногда находят в отсутствии поздних форм бляшек и в отсутствии клинической деменции [31].
Вышеизложенное позволяет думать о том, что появление Ab депозитов может произойти или в результате внешнего воздействия (травма) или при нарушении внутренней среды мозга, причем это не обязательно должно сопровождаться гибелью клеток и клиникой (нормальное старение), а может являться как бы компенсацией этого нарушения.
Нет признаков для способности Ab непосредственно влиять на создание нейрофибриллярных клубков [2]. В ранней стадии низковолокнистые депозиты Ab существуют, но только очень немного нейрофибриллярных клубков наблюдается в корковых областях [18]. Бляшки вообще являются намного более многочисленными, чем клубки в AD мозге, и нейронная потеря в мозге AD превышала уровни нейрофибриллярных клубков [31].
Белок tau – главный микроканалец-ассоциированный белок (МАР), ответственен за модуляцию сборки и организации микроканальцев, которые обеспечивают внутринейронный транспорт [48]. МАР-tau присутствует в большом расширении в аксонах нейронов, но он также встречается в олигодендроцитах. МАР-tau связывается со спектрином и нитями актина. Другой связанный с микроканальцем белок, названный МАР2, расположен в соматодендритном компартменте нейронов [24]. Микроканальцы в теле/соме и дендритах нейронов связывают МАР2 избирательно, тогда как в аксонах связывают МАР-tau [8].
Фосфориляция МАР-tau уменьшает его аффинность к микроканальцам [38]. За изменение МАР-tay структуры и его отрицательное регулирование функции ответственны аномальные посттрансляционные модификации, такие как гиперфосфориляция, ацитилирование, гликация, нитрация, усечение и другие [24]. Когда МАР-tau гиперфосфорилирован, мало того, что он теряет свою способность связывать микроканальцы, но он также изолирует нормальный МАР-tau и другие МАР, что приводит к дестабилизации микроканальцев и к дефициту аксонального транспорта [30]. Когда МАР-tau не может отделиться от микроканальца, это одинаково или более токсично, чем тогда, когда МАР-tau гиперфосфорилирован и неспособен связаться с микроканальцем [3].
Самое раннее накопление МАР-tau в гиппокампе AD пациентов, до формирования нейрофибриллярных клубков. Гиперфосфориляция МАР-tau встречается перед его распадом, и распад МАР-tau имеет место перед формированием клубков. В гиппокампе AD пациентов созревание клубков несинхронно [24].
Гиперфосфорилированного МАР-tau клубки были результатом дисбаланса между киназами и фосфатазами, которые взаимодействуют с МАР-tau [38]. Зрелые клубки составлены из скоплений гиперфосфорилированного МАР-tau и многих других белков, таких как убиквитин и нейрофиламенты, и в этот процесс вовлечена тканевая трансглютаминаза [47]. Депонирование клубков следует за хорошо определенной картиной: они формируются сначала в трансэнторинальной коре, затем распространяются последовательно к энторинальной коре, к области гиппокампа и затем за пределы к коре головного мозга [2]. Патология клубков в AD начинается дистально и затем распространяется ретроградным способом к перикариону [24]. Отмечено, что денервация нейронов может вести к потере дендритного МАР2 и появлению tau-иммунореактивных гранул. Денервация может вызвать транссинаптические изменения в нейронах, что может представлять промежуточный шаг к формированию клубков [39]. При AD также отмечено, что в гиппокампальных нейронах гиперфосфорилированный МАР-tau, спиральные нити и клубки высокосконцентрированы в сомато-дендритных частях нейрона, что ведет к потере дендритных шипов [8].
Расстройства в МАР-tau могут привести непосредственно к нейродегенерации, но нейродегенерация, вызванная МАР-tau патологией, не вызывает Ab депозитов в мозге. МАР-tau патология способна к распространению в пределах мозга и не требует наличия Ab патологии. Так, МАР-tau заметно выдается в нейродегенеративных болезнях, названных таупатиями, в которых он главный фактор в нейродегенерации [34].
Патологический Ab может встречаться перед патологическим МАР-tau в амилоидном каскаде [34]. Однако в энторинальной коре возникновение клубков может фактически предшествовать возникновению бляшек [39]. Предполагается, что МАР-tau действует как эффектор Ab токсичности [30].
Нейроны в AD мозге демонстрируют ухудшенный моторный белковый транспорт вдоль микроканальцев. Даже видимо здоровые нейроны (то есть без спиральных нитей и клубков) показали дефекты микроканальцев. Дисфункция микроканальцев – первичная проблема в AD, а не просто результат клубочкового компромисса нейронной целостности [8]. «Гипер»фосфорилированный МАР-tau не движущая сила токсичности, а скорее клеточный защитный механизм, чтобы облегчить бремя «гиперсвязанным» МАР-tau разрушения трафика микроканальца [3].
Так как в норме МАР-tau расположен в аксонах, а в пораженных нейронах при AD клубки с МАР-tau сконцентрированы в сомато-дендритной части нейронов, а также то, что патология клубков начинается дистально и затем распространяется ретроградно, все это напоминает картину в денервированных нейронах.
Нормальные мозговые уровни фактора роста нервов (NGF) мРНК коррелированны со степенью иннервации холинергических ядер базального переднего мозга, с самыми высокими уровнями NGF и его мРНК в коре головного мозга и гиппокампе. NGF ретроградно транспортируется от терминалов нейронов холинергических ядер базального переднего мозга к их клеточным телам. При AD не было никакого увеличения мРНК NGF в коре и гиппокампе по сравнению с нормой, но уровни белка NGF показали увеличение в коре и гиппокампе, хотя уровни NGF в холинергических ядрах базального переднего мозга были уменьшены. Объяснением этого уменьшения уровня NGF в холинергических ядрах базального переднего мозга мог быть отказ в ретроградном транспорте NGF от тканей мишеней до клеточных телец [2], что может быть подтверждением функциональной денервации.
В мозге присутствует гликогена синтазы киназа 3 (GSK-3), являющаяся многофункциональной серин/треонин киназой, которая влияет на рост аксона, контролируя динамику микроканальца через фосфорилирование МАР, таких как МАР-tau. GSK-3b также была идентифицирована как главный регулятор врожденных и адаптивных иммунных ответов, она опосредует воспалительные реакции в микроглии и играет ключевую роль в путях микроглиальной активации, относящейся к AD. GSK-3b вызывала микроглиальную миграцию в ответ на повреждение части гиппокампа [11]. Активация GSK-3b приводит к гиперфосфориляции МАР-tau и цикл может начаться с увеличением свободных радикалов из-за оксидативного стресса [36].
Оксидативный стресс предшествовал AD, связан с ранними стадиями и присутствует в течении болезни. Как правило, большинство свободных радикалов в пределах клетки происходит в митохондриальной дыхательной цепи. При физиологических условиях уровни свободных радикалов поддержаны на низких управляемых уровнях кассетой антиоксидантных молекул и антиоксидантными ферментами. Продемонстрированы увеличенные уровни антиоксидантных ферментов в гиппокампе и миндалине AD пациентов. Митохондриальная супероксиддисмутаза была увеличена в гиппокампе AD пациентов как возможная компенсаторная сверхрегуляция антиоксидантной защиты в ответ на увеличенный оксидативный стресс в мозге AD пациентов [30]. При оксидативном стрессе митохондриальная функция играет критическую роль в клеточной жизни или смерти [42].
В AD был вовлечен разрушенный гомеостаз внутриклеточного Са2+, что привело к увеличенному выпуску Са2+ от эндоплазматического ретикулума, главной органеллы внутриклеточного хранения Са2+ [32]. Перегрузка митохондриального кальция приводит к краху митохондриального мембранного потенциала [42]. Оксидативный стресс приводит к увеличенной МАР-tau гиперфосфориляции. МАР-tau патология и митохондриальная дисфункция проявляют синергичный эффект во время AD [30]. Ингибиция транспорта влияет на распределение митохондрий, которые становятся сгруппированными ближе к центру организации микроканальца. Отсутствие митохондрий и эндоплазматического ретикулума в периферических областях аксона могло продуцировать уменьшение глюкозы и липида метаболизма и синтеза АТФ и потерю Са2+ гомеостаза, что приводит к процессу дистальной дегенерации, названному “dying back” (отмирание) [24]
Специфическая микроглиальная активация является ранним случаем в AD патологии и предшествует мозговой атрофии в AD [19]. В AD мозге микроглия становится активированной в ответ на Ab депозиты, пролиферирует и мигрирует к участкам, содержащим амилоидные бляшки [13]. Зарегистрировано наличие фенотипически активированной микроглии, которая окружает отложения амилоида в мозге и покрывает бляшки своими отростками [5]. Активированная микроглия – почти универсальные компоненты Ab бляшек в ранней (диффузная) и средней (нейритическая) стадии прогресса в AD мозге и уменьшается только в терминальной стадии бляшек плотного ядра [31].
Микроглия в состоянии секретировать множество цитокинов и хемокинов на Ab активацию. Они включают IL-1, IL-6, IL-8, ФНО-альфа, микроглиальный воспалительный белок 1 и монацита хемотаксический белок 1. У микроглии есть также потенциальная полезная роль в нейровоспалении, выпуская противовоспалительные цитокины IL-1 рецептора антагонист (IL-1ra), IL-10 и TGF-бета. Микроглия, по крайней мере, первоначально, защищает нейроны от накопления нейритического Ab и даже выпускает нейротрофические факторы и внеклеточные протеазы, которые могут поддержать нейронное выживание и регенерацию [23]. Однако наличие активированной микроглии наблюдалось даже перед началом Ab депонирования [26].
Миграция эндогенной микроглии к Ab является необходимым шагом перед попытками фагоцитоза. Фагоцитоз – главная функция микроглии. Но исследования были не в состоянии показать фактические Ab-нагруженные пузырьки в микроглиальных клетках AD, то есть способность успешного фагоцитоза очень ограничена в AD мозге [23]. Мозговая резидентская микроглия была «фрустрированными фагоцитами», которые были неспособны очищать мозговой амилоид [13].
Микроглия также контролирует синаптическую активность, связываясь с каждым синапсом раз в час, и действует, ремоделируя функционально ухудшенные синапсы [5]. Также есть корреляция между распределением микроглии и распределением нейрофибриллярных клубков. Прогрессивная ассоциация показана между активированной микроглией и стадией клубков [31].
В более поздних стадиях микроглия теряет свой защитный эффект и может стать вредной через выпуск цитокинов и хемокинов, провоцируя нейронное повреждение. Нейронная потеря зависит от коммуникации между нейронами и микроглией. Микроглия была рекрутирована к нейрону прежде, а не после устранения нейрона. Микроглия вовлечена в устранение нейрона, обозначенное локально увеличенным числом и скоростью миграции микроглии вокруг потерянных нейронов [43].
Подобно AD микроглиальная активность была найдена в других хронических неврологических болезнях, включая боковой амиотрофический склероз (ALS), спинномозговую атаксию, болезнь Хантингтона, и особенно в болезнях, характеризованных альфа-синуклеина патологией: болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Lewy и множественная системная атаксия [31].
При нормальном человеческом старении также есть прогрессивное увеличение количеств активированной микроглии, повышенно продуцирующей IL-1 [31], даже при отсутствии диагностированной патологии [37]. Но в этих случаях активированная микроглия не была идентифицирована в подобных появляющихся Ab депозитах в мозге неврологически нормальных людей [31].
Периферические макрофаги AD пациентов могли бы прийти и удалять Ab фагоцитозом [13]. Действительно, периферической крови мононуклеарные клетки и костного мозга происхождения моноциты/макрофаги пересекают ГЭБ и иммигрируют в паренхиму мозга AD, но не транспортируют Ab в эндосомы и лизосомы и эффективно не очищают Ab от AD мозга, хотя они сохраняют способность к фагоцитозу бактериальных патогенов [4,5,7]. Все это позволяет думать о том, что при AD имеет место не локальное, а системное специфическое нарушение активности иммунной системы.
Предположено, что у AD может быть аутоиммунный компонент [1]. Продемонстрировано наличие значительно увеличенной частоты Ab-специфических Т клеток в репертуарах пожилых здоровых людей и у больных AD. В эксперименте после единственной Ab иммунизации Т клетки были нацелены к Ab бляшкам в мозговой паренхиме. CD4 Т клетки мигрировали к участкам Ab накопления. Ab-специфичные Т клетки не поступали в мозг, если там не было никакого амилоидного депонирования. Ab-специфические Т клетки показали фенотип Th1, в котором они секретировали прежде всего IFN-гамма, ключевой цитокин, требуемый для стимуляции фагоцитарной и деградирующей активности макрофагов. В стареющем мозге также увеличена экспрессия IFN-гамма и проявляет нейропротективные эффекты [11].
Также в AD сообщили о многих аутоантителах, нацеленных на очень соответствующие белки [6]. Но только 10 аутоантител могут служить диагностическими маркерами с чувствительностью 96% и специфичностью 92,5%, из которых наиболее представленным было аутоантитело против pentatricopeptide повторений домена 2 (PTCD2) (94,3%) [33]. Белок PTCD2, антигенная цель AD диагностического антитела, присутствует в AD мозге [1]. Мыши, гомозиготные для дефекта в PTCD2, показали сокращение мРНК для митохондриальной ДНК, кодирующей белок цитохром 6 и NADH дегидрогеназы субъединицы 5, что определяет участок для действия PTCD2 на митохондрию млекопитающих [50]. Богатое лейцином pentatricipeptide повторение содержащий белок был необходим для созревания цитохром с оксидазы, кодируемой митохондриальной ДНК [51]. И NADH дегидрогеназа и цитохром с оксидаза, как известно, являются участниками митохондриальной дыхательной цепи. Таким образом, можно думать о том, что антитела к PTCD2 могли бы нарушить митохондриальный метаболизм и могли бы быть причиной оксидативного стресса.
Все вместе позволяет думать о том, что при развитии AD используются те же самые механизмы, что и при развитии бокового амиотрофического склероза (см. «ALS»), а именно: инициированный иммунной системой оксидативный стресс, Са2+ дисгомеостаз, митохондриальная дисфункция, нарушение аксонального транспорта, прогрессирующая потеря синапсов, феномен “dying back”, а также участие реактивной микроглии сначала с нейропротективным эффектом, а затем инициируя апоптоз пораженных нейронов. Но, не смотря на подобные механизмы, поражается совсем другая группа нейронов, по-видимому, по причине иной цели.
Ранее была проведена параллель между поражениями при ALS и изменениями при иммобилизации или ампутации конечности (см. “ALS”). Учитывая подобные процессы, разворачивающиеся при ALS и AD, можно было бы предположить подобную параллель и в случае AD. Но так как при AD поражаются не моторные, а холинергические нейроны, параллель можно было бы предположить с пересечением черепно-мозговых нервов, в частности, блуждающего нерва.
Показано, что блуждающий нерв был вовлечен в иммунную с мозгом коммуникацию [15]. Цитокины – относительно большие, гидрофильные пептиды и не пересекают ГЭБ [14]. Периферические сигналы (главным образом провоспалительные цитокины IL-1, IL-6, ФНО-альфа) и связанные с патогеном молекулярные структуры (PAMPs; например ЛПС) могут получить доступ к ЦНС через мозговые участки, которые испытывают недостаток в ГЭБ, или через окончатые капилляры, а также периферические реакции могут быть ощущены и переданы мозгу через невральные афферентные пути, главным образом через блуждающий нерв [43].
Ваготомия ингибирует увеличение секреции АКТГ, c-Fos экспрессию в мозге, гипоталамическое истощение норадреналина и увеличение плазменного уровня кортикостероидов, произведенные различными периферическими иммунными стимулами [14]. Так, интраперитонеально введенный стафилококка энтеротоксин В (SEB) вызвал сильную c-Fos экспрессию в широко распространенных мозговых областях. Субдиафрагмальная ваготомия в значительной степени уменьшала, на не полностью аннулировала мозговую c-Fos экспрессию, индуцированную брюшным назначением SEB [48]. Низкие дозы липополисахарида (ЛПС), введенные интраперитонеально, уменьшили рацион питания в ложно-прооперированных животных, но не влияли на этот параметр у ваготомированных крыс. Предположено, что блуждающий нерв активирует центральные структуры, ответственные за проявление анорексии после интраперитонеальной инъекции низких доз ЛПС [41].
Интересная картина наблюдается при реакции на ваготомию цитокина IL-1бета. Как известно, продукция IL-1бета в мозге является критическим шагом в индукции центральных проявлений острой фазы реакции. Показано, что внутрибрюшинная инъекция ЛПС увеличивала содержание IL-1бета белка в гипоталамусе, гиппокампе, дорсальном вагусном комплексе, мозжечке, задней коре и гипофизе [15]. Интраперитонеальное введение IL-1бета также увеличивало мРНК IL-1бета уровни в печени, гипоталамусе, гиппокампе и стволе мозга [14, 27]. Известно, что IL-1бета способен к стимуляции своей собственной продукции [14]. Не было никаких различий в мозговых уровнях IL-1бета белка между ложно-прооперированными и ваготомированными крысами [15, 46]. Ваготомия также не изменяла увеличение плазменных уровней IL-1бета в ответ на ЛПС [27]. Но субдиафрагмальная ваготомия блокировала IL-1бета-индуцированное увеличение мРНК IL-1бета в стволе мозга и гиппокампе [14, 27]. То есть можно сказать, что ваготомия блокировала не внешнюю, а свою собственную, внутримозговую стимуляцию продукции IL-1бета.
Известно, что в мозге синтезируется и секретируется IL-1бета. Главным клеточным источником IL-1бета являются микроглиальные клетки. IL-1бета индуцируется в гиппокампе, а не в гипоталамусе, предполагая, что IL-1бета индукция специфично связана с работой пространственной памяти. Хотя известно, что патофизиологические уровни IL-1бета отрицательно влияют на невральную пластичность и процессы памяти, предположено, что этот цитокин требуется для физиологического регулирования процессов памяти [25].
При AD микроглия сверхэкспрессирует IL-1бета и может быть ключевым элементом в Ab бляшки прогрессии. Активированная сверхэкспрессирующая IL-1бета микроглия – почти универсальный компонент Ab бляшки. Ранние бляшки в AD мозге содержат небольшие количества микроглии, которые повышенно продуцируют IL-1бета. Эта микроглия не увеличена и не фагоцитарна и таким образом легко может быть принята за нормальную «покоящуюся» микроглию. В головном мозге ассоциация активированной, IL-1бета экспрессирующей микроглии с Ab бляшками коррелирует с гистохимическими признаками прогрессивного нейронного повреждения [31]. После повреждения первоначально IL-1бета локализован в микроглии, однако позже экспрессия IL-1бета может перемещаться к астроцитам [9]. IL-1бета увеличивает нейронную экспрессию МАР- tau фосфорилирующего фермента МАРК [31, 43]. IL-1бета может вызвать продукцию IL-6 [23]. При AD были увеличены плазменные уровни IL-6 и секреция IL-6 моноцитами [6]. Предположено, что связанное с бляшками нейронное повреждение и потеря, опосредованные, по крайней мере, частично, полученной из микроглии чрезмерной экспрессией цитокина, может быть значительным и возможно, даже главным источником нейронной потери в мозге AD . Однако в нормальном человеческом старении есть прогрессивное увеличение количеств активированной микроглии, повышенно продуцирующей IL-1бета [31]. Учитывая то, что микроглия и в норме продуцирует IL-1бета, а также то, что повышенно продуцирующая, но не активированная, микроглия появляется, по крайней мере, одновременно с ранними Ab бляшками, можно предположить, что причина появления бляшек и повышенной продукции IL-1бета микроглией могла бы быть одна и та же.
Известно, что после повреждения головного мозга (например, травма) увеличивается экспрессия в нем цитокина IL-1бета. После повреждения также встречается увеличенная транскрипция и трансляция глиальной ароматазы. При нормальных условиях ароматаза экспрессируется только в нейронах, однако после повреждения также найдена в астроглии. Причем после повреждения экспрессия цитокина встречается до экспрессии ароматазы, что предполагает, что цитокины могут индуцировать экспрессию глиальной ароматазы. Вызывание нейровоспалительной реакции, характеризованной увеличением экспрессии цитокина в неповрежденном мозге, достаточно, чтобы индуцировать экспрессию глиальной ароматазы. В то время как у IL-1бета есть немного способности увеличивать активность ароматазы, самый мощный цитокин стимулятор ароматазы – IL-6, провоспалительный цитокин, который также вверхрегулируется после травмы мозга. IL-1бета-подобный и IL-6-подобный белок локализуется вокруг участка повреждения с максимальной экспрессией через 4 часа после повреждения, тогда как экспрессия ароматазы увеличивается через 24 часа после повреждения [9].
В мозге в нейронах и субпопуляции астроцитов ароматаза-опосредованным преобразованием андрогенов предшественников формируется эстрадиол [35]. Он способен защищать нейроны от многих токсичных повреждений [42]. Эстроген, полученный от глиальной ароматазы, может действовать, уменьшая реактивный глиоз, что ингибирует нейродегенерацию [9]. Эстрогены проявляют ингибирующие эффекты на микроглиальную и астроглиальную активацию в некоторых мозговых областях, включая кору и гиппокамп [35].
Эстроген способен ингибировать микроглиальный выпуск супероксида, выявляет значительные увеличения антиоксиданта глютатиона в первичных гиппокампальных клетках и уменьшает митохондриального кальция перегрузку. Эстроген действует через ядерные эстрогеновые рецепторы (ERs). И ERальфа и ERбета также локализуются в митохондриях. Эстроген действует через митохондрии, чтобы оказать нейропротекцию. Он может модулировать митохондрию регулировать активацию и гипертрофию глиальных клеток [42].
Эстрогены могут также противодействовать нейровоспалению, нацеливаясь на экспрессию провоспалительных цитокинов от астроглии. Отмечено, что от полученного из глии эстрогена оба цитокина (IL-1бета и IL-6) уменьшались, однако это понижение экспрессии встречалось до значительного увеличения экспрессии ароматазы [9]. То есть можно предположить, что увеличение экспрессии ароматазы происходит при отсутствии достаточного количества эстрогенов. Отмечено также, что нехватка в снижении экспрессии цитокинов может произойти из-за временной задержки конверсии стероидогенных предшественников в эстроген [9]. Можно предположить, что одновременное увеличение уровня цитокинов и экспрессии ароматазы могло бы происходить из-за отсутствия достаточного количества стероидогенных предшественников.
При AD увеличенная иммунореактивность ароматазы наблюдалась в холинергических ядрах базального переднего мозга, но не в гипоталамусе. Увеличение ароматазной иммунореактивности обнаружено в ядрах Meynert и супраоптических ядрах гипоталамуса также во время нормального старения [21]. Показана также при AD расширенная экспрессия ядерного эстрогенового рецептора в холинергических ядрах базального переднего мозга, а также в гипоталамусе [20, 21]. Причем повышение ядерных ERs не вообще встречающийся феномен, а процесс, связанный с патологическими изменениями при AD [20]. Увеличение иммунореактивности ароматазы с одновременным увеличением экспрессии ERs можно было бы считать признаком дефицита эстрогенов.
Активированная глия в состоянии гипоэстрогении могла потенцировать эффекты воспаления. Длительная депривация эстрогена ускоряет появление очень реактивной микроглии в депозитах амилоида. Депривация эстрогена приводит к митохондриальной фрагментации и потере. Показана корреляция между глиальной активацией и митохондриальной фрагментацией в состоянии депривации эстрогена и дисбаланса половых стероидов [35]. Дефицит эстрогена также понижает мозговые уровни NGF [6]. Эстрадиол был мощным нейропротектором, включая профилактику процессинга АРР и Ab, сокращение МАР-tau гиперфосфориляции, устранение катастрофических попыток нейронного митоза [42].
AD более распространена у женщин, чем у мужчин, и менопаузу с ее связанным дефицитом эстрогенов и изменением липидного профиля считают значительным фактором риска для AD [10]. В менопаузе драматическое и быстро встречающееся прекращение гонадной функции приводит к потере эстрогенов у женщин [35]. Повышение уровня гонадотропинов, FSH и LH, было связано с AD. Эстроген был значительно ниже в группе женщин с AD, чем в контроле [45]. Полиморфизмы единственного нуклеотида в гене CYP19 увеличивают восприимчивость для AD [16].
Эпидемиологические данные поддерживают эффективность использования эстрогенов в ранней постменопаузе для задержки или профилактики AD [42]. Гормональная обработка, назначенная спустя годы после менопаузы, не защищает против деменции или познавательного снижения у пожилых женщин [10].
Мужчины не испытывают необратимую остановку репродуктивной способности в старости, и стареющие мужчины характеризованы постепенным и медленным снижением тестостерона с половиной биодоступного тестостерона уровня в 75 летнем возрасте [35]. Ниже нормы уровни тестостерона были обнаружены у больных до начала AD [12]. У AD пациентов мужчин были значительно более высокие уровни LH и FSH и более низкие уровни свободного тестостерона. Низкий свободный тестостерон был независимым показателем для AD [17]. Пациенты на заместительной терапии тестостероном сообщили о выздоровлении памяти [29]. Можно думать о том, что хотя у всех людей при старении снижается уровень половых стероидов, AD могла бы развиться лишь при выраженном, значительно ниже возрастной нормы, их снижении.
Таким образом, можно предположить, что у людей с конститутивно низкой продукцией половых стероидов содержание их во время старения уменьшается ниже критического уровня, что могло бы вызвать активацию глии с целью увеличения экспрессии и активности ароматазы в мозге. Цитокин IL-1бета, который в этом случае повышенно продуцируется микроглией, является в то же время мощным провоспалительным цитокином и иммуномодулятором. В данном случае IL-1бета начинает повышенно продуцироваться при совершенно интактной иммунной системе, что могло бы вызвать специфическую иммунную реакцию, направленную, в конечном счете, на уменьшение продукции IL-1бета в мозге.
Итак, на основании вышеприведенных фактов и умозаключений складывается впечатление, что болезнь Альцгеймера могла бы быть реакцией иммунной системы на изменения в мозге, связанные с возрастным дефицитом эстрогенов у конститутивно гипоэстрогенных людей.
PS. Были получены эпидемиологические объяснения защитных эффектов против AD при потреблении куркумы в различных азиатских группах. Натуральный куркумин увеличивает фагоцитоз и клиренс Ab в клетках большинства AD пациентов [7]. Было также показано, что некоторые из выделенных диарилгептаноидов куркумы имеют высокую эстрогеновую активность [44]. Это могло бы объяснить то, что куркума традиционно используется как диетическая добавка у пери- и постменопаузальных женщин (Таиланд) [49].
PPS. Как было упомянуто, к началу появления симптоматики нейронная потеря уже значительная и необратимая. И позднее начало приема гормонов не давало эффекта. Видимо, начинать профилактику AD надо (при наличии показаний) где-то в перименопаузальном возрасте.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Acharya NK, Nagele EP, Han M, Coretti NJ, DeMarshall C, Kosciuk MC, Boulos PA, Nagele RG. J Autoimmun 2012 Jan; 38(4):369-80
2. Allen SJ, Watson JJ, Dawbarn D. Curr Neuropharmacol. 2011 Dec; 9(4):559-573
3. Ambegaukar SS, Jackson GR. Autophagy 2012 Jul Vol 8, Issue 7
4. Bell RD , Zlokovic BV . Acta Neuropathol. 2009 Jul; 118(1):103-113
5. Cameron B, Landreth GE. Neurobiol Dis. 2010 Mar; 37(3):503-509
6. Carter C. Int J Alzheimers Dis 2011; 2011: 501862
7. Cashman JR, Ghirmai S, Abel KJ, Fiala M. BMC Neurosci. 2008; 9(Suppl 2):S13
8. Craddock TJA, Tuszynski JA, Chopra D, Casey N, Goldstein LE, Hameroff SR, Tanzi RE. PLoS One 2012; 7(3):e33552
9. Duncan KA, Saldanha CJ. J Neuroinflammation 2011;8:81
10. Etgen AM. Endocrinology 2008 Sep 1, Vol 149 no 9 4253-4255
11. Fister Y, Nemirovski A, Baron R, Monsonego A. PLoS One 2010; 5(5): e10830
12. Fuller SJ, Tan RS, Martins RN. J Alzheimers Dis 2007 Sep; 12(2):129-42
13. Gate D, Rezai-Zadeh K, Jodry D, Rentsendorj A, Town T. J Neural Transm 2010 Aug; 117(8):961-970
14. Hansen MK, Taishi P, Chen Z, Krueger JM. The Journal of Neuroscience 1998 Mar 15, 18(6): 2247-2253
15. Hansen MK, Mattsson N, Scholl M, Augutis K, Blennow K, Olsson B, Zetterberg H. Int J Alzheimers Dis 2011; 2011: 939426
16. Hiltunen M, Iivonen S, Soininen H. Minerva Endocrinol. 2006 Mar; 31(1): 61-73
17. Hogervorst E, Bandelow S, Combrinck M, Smith AD. Exp Gerontol. 2004 Nov-Dec; 39(11-12):1633-9
18. Hoozemans JJ, Rosenmuller JM, van Haastert ES, Veerhuis R, Eikelenboom P. Curr Pharm Des. 2008; 14(14): 1419-27
19. Hoozemans JJ, Rosenmuller JM, van Haastert ES, Veerhuis R, Eikelenboom P, van Gool WA. J Neuroinflammation. 2011;8:171
20. Ishunina TA, Wouda J, Fisser B, Swaab DF. Brain Rec. 2002 Oct 4; 951(2):322-9
21. Ishunina TA, van Beurden D, van der Meulen G, Unmehopa UA, Hol EM, Hutinga I, Swaab DF. Neurobiol Aging 2005 Feb; 26(2):173-94
22. Koffie RM, Hyman BT, Spires-Jones TL. Mol Neurodegener 2011;6:63
23. Koistinaho J, Malm T, Goldsteins G. Int J Alzheimers Dis 2011; 2011: 129753
24. Kolarova M, Garcia-Sierra F, Bartos A, Ricny J, Ripova D. Int J Alzheimers Dis 2012; 2012: 731526
25. Labrousse VF, Costel L, Aubert A, Darnaudery M, Ferreira G, Amedee T, Laye S. PLoS One 2009; 4(6): e6006
26. Lautner R, Mattsson N, Scholl M, Augutis K, Blennow K, Olsson B, Zetterberg H. Int J Alzheimers Dis 2011; 2011: 939426
27. Laye S, Bluthe RM, Kent S, Combe C, Medina C, Parnet P, Kelley K, Dantzer R. Am J Physiol 1995 May; 268( 5 pt 2): R1327-31
28. MacGibbon GA, Lawlor PA, Walton M, Sirimanne E, Faull RL, Synek B, Mee E, Connor B, Dragunow M. Exp Neurol 1997 Oct; 147(2): 316-32
29. Marcus DL, Strafaci JA, Miller DC, Masia S, Thomas CG, Rosman J, Hussain S, Freedman ML. Neurobiol Aging 1998 Sep-Oct; 19(5): 393-400
30. Massaad CA. Curr Neuropharmacol 2011 Dec; 9(4): 662-673
31. Mrak RE. Int J Alzheimers Dis 2012; 2012: 165021
32. Muller M, Cheung K-H, Foskett JK. Antioxid Redox Signal 2011 Apr 1; 14(7): 1225-1235
33. Nagele E, Han M, DeMarshall C, Belinka B, Nagele R. PLoS One 2011; 6(8): e23112
34. Niedowicz DM, Nelson PT, Murphy MP. Curr Neuropharmacol 2011 Dec; 9(4): 674-684
35. Prat A, Behrendt M, Marcinkiewicz E, Boridi S, Sairam RM, Seidah NG, Maysinger D. J Aging Res. 2011; 2011: 251517
36. Proctor CJ, Gray DA. International Journal of Alzheimer`s Disease 2012 Vol 2012, Article ID 978742
37. Reese LC, Taglialatela G. Aging Dis 2010 Dec; 1(3): 245-253
38. Reese LC, Taglialatela G. Curr Neuropharmacol 2011 Dec; 9(4): 685-692
39. Reitz C. International Journal of Alzheimer`s Disease 2012 Vol 2012, Article ID 369808
40. Sabbagh M, Cummings J. BMC Neurol 2011; 11: 21
41. Sergeev VG, Akmaev IG. Bull Exp Biol Med 2000 Jun; 129(6): 553-5
42. Simpkins JW, Perez E, Wang X, Yang S, Wen Y, Singh M. Ther Adv Neurol Disord 2009 Jan; 2(1): 31-49
43. Solito E, Sastre M. Front Pharmacol 2012; 3: 14
44. Suksamrarn A, Ponglikitmongkol M, Wongkrajang K, Chindaduang A, Kittidanairak S, Jankam A, Yingyongnarongkul BE, Kittidanairak S, Chokchaisiri R, Khetkam P, Piyachaturawat P. Bioorg Med Chem 2008 Jil 15;(14): 6891-902
45. Tsolaki M, Grammaticos P, Karanason C, Balaris V, Kapoukranidou D, Kalpidis I, Petsanis K, Dedousi E. Hell J Nucl Med 2005 Jan-Apr; 8(1): 39-42
46. Van Dam AM, Bol JG, Gaykema RP, Goehler LE, Maier SF, Watkins LR, Tilders FJ. Neurosci Lett 2000 May 19; 285(3): 169-72
47. Wang D-S, Dickson DW, Malter JS. Int J Clin Exp Pathol 2008; 1(1): 5-18
48. Wang X, Wang BR, Zhang XJ, Duan XL, Guo X, Ju G. Neurochem Res 2004 Sep; 29(9): 1667-74
49. Winuthayanon W, Suksen K, Boonchird C, Chuncharunee A, Ponglikitmongkol M, Suksamrarn A, Piyachaturawat P. J Agric Food Chem 2009 Feb 11; 57(3): 840-5
50. Xu F, Ackerley C, Maj MC, Addis JB, Levandovskiy V, Lee J, Mackay N, Cameron JM, Robinson BH. Biochem J. 2008 Nov 15; 41(6): 15-26
51. Xu F, Addis JB, Cameron JM, Robinson BH. Biochem J. 2012 Jan 1; 441(1): 275-83
52. Yurov YB, Vorsanova SG, Iourov IY. The Scientific World Journal 2011, Vol 11, P 2602- 2612
