Дмитрий Марфунин
"О бронхиальной астме"
Бронхиальная астма (БА) представляет собой комплекс разнородных нарушений, приводящих к пароксизмальному сужению дыхательных путей в результате действия многочисленных стимулов [20].
1. При БА наблюдается инфильтрация дыхательных путей нейтрофилами и эозинофилами, дегрануляция тучных клеток, утолщение суббазальной мембраны, гипертрофия и гиперплазия бронхиальной гладкой мускулатуры, гиперплазия бокаловидных клеток [19]. Обнаруживается поразительное увеличение числа тучных клеток в пучках гладких мышц у больных БА. Число тучных клеток коррелировало с гиперактивностью дыхательных путей у больных БА. Самая большая пропорция тучных клеток была в гладких мышцах и число дегранулированных тучных клеток было наибольшим у лиц, умерших от астмы. Дегрануляция тучных клеток является причиной сокращения гладкой мускулатуры [16]. Триптаза, главный компонент в гранулах тучных клеток, является мощным митогеном гладкой мускулатуры [18], а также делает возможным их сокращение в ответ на гистамин [16], который также выделяется при дегрануляции тучных клеток. При дегрануляции тучных клеток, кроме триптазы и гистамина, выделяются лейкотриены, простагландин D2, которые также увеличивают сосудистую проницаемость, заканчивающуюся отеком [18].
Известно, что холинергическая нервная система играет активную роль в регуляции тонуса бронхов и его усилении [20]. Стимуляция а-адренергических рецепторов, снижение уровня простагландинов и повышение цГМФ, которые могут последовать за стимуляцией холинергических рецепторов, приводят к дегрануляции тучных клеток [14]. Известно также, что вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) является наиболее сильным известным эндогенным бронходилятатором. Субстанция Р, наоборот, вызывает сокращение гладкой мускулатуры бронхов, стимулирует секрецию слизи и может привести к дегрануляции тучных клеток. У астматиков не было обнаружено ВИП-иммунореактивных нервов в легких в отличие от здоровых людей. Хотя субстанция Р присутствует одинаково у астматиков и у здоровых людей [17], отмечалось, что в период приступа БА был увеличен уровень субстанции Р в плазме крови и уменьшилось содержание ВИП [7].
Таким образом, можно думать о том, что при БА лимфоидная и нервная ткань вызывают в легких бронхоспазм, отек и гиперсекрецию слизи, что приводит к уменьшению диаметра воздухопроводящих путей и к уменьшению поступления воздуха в альвеолы.
2. Известно, что гипероксия вызывает прежде всего обширное повреждение легких, так как система транспорта кислорода в значительной степени изолирует дистанционные ткани от изменений альвеолярной концентрации кислорода. Гипероксия увеличивает в легких концентрацию свободных радикалов кислорода, которые продуцируются митохондриями. Увеличивается активность митохондриальной цитохром С-оксидазы и микросомальной ротенон-нечувствительной НАДФ-цитохром С-редуктазы в легких крыс после обработки кислородом. Перекись водорода диффундирует свободно из митохондрий в течение гипероксии. Отмечено увеличение числа и среднего объема клеток в альвеолярной области после дыхания гипероксической смесью газов [23]. Гипероксия также порождает пролиферацию гладкой мускулатуры, особенно дыхательных путей [18]. Свободные радикалы кислорода способны привести к перекисному окислению липидов, ингибиции ферментов, поломке нити ДНК и развитию отека [23]. Показано, что увеличение свободных радикалов кислорода в легких ведет к снижению функции внешнего дыхания [2]. У крыс, обработанных гипероксической смесью газов, значительно увеличивалось число тучных клеток, они обнаруживались вокруг сосудов по всему легкому, а также в плевре и щели между листками. Число тучных клеток возрастало на основных поверхностях раздела между легкими и телом. Тучные клетки в ответ на гипероксию выделяют гистамин, лейкотриены, которые увеличивают сосудистую проницаемость и ведут к отеку легких, характерному признаку хронической гипероксии [18].
Таким образом, можно заметить, что в легких после дыхания гипероксической смесью газов происходят изменения, которые можно считать аналогичным изменениям в легких при БА.
3. Известно, что при БА наблюдается снижение напряжения или парциального давления кислорода в артериальной крови [2], причем парциальное давление во время приступа снижается пропорционально степени обструкции бронхов [8]. Однако объяснить это снижение одной лишь обструкцией довольно сложно, так как одновременно наблюдается нормальное парциальное давление углекислого газа в крови [2] или даже его снижение [33]. Диффузная способность легких у больных БА нормальная и иногда повышена [33].
У больных БА отмечается усиление свободнорадикальных реакций, как в сыворотке крови, так и в эритроцитах на фоне ингибирования активности ферментов антиоксидантной системы [1]. Предполагается, что окислительный стресс, характерный для БА, происходит от увеличения нагрузки вдыхаемых окислителей и от повышенных количеств активных форм кислорода [35]. В фазе обострения БА выявлено усиление генерации активных форм кислорода лейкоцитами и альвеолярными макрофагами и ее связь с тяжестью заболевания. При снижении показателей функции внешнего дыхания эта генерация увеличивается и наоборот. В фазу ремиссии достоверно снижается генерация активных форм кислорода фагоцитами крови по сравнению с фазой обострения. Показатели приближаются к норме, но остаются несколько выше нее. При снижении парциального давления кислорода у больных БА происходит увеличение генерации активных форм кислорода лейкоцитами [2]. Последнюю фразу можно было бы сформулировать несколько иначе: при увеличении генерации активных форм кислорода лейкоцитами происходит снижение парциального давления кислорода в крови больных БА.
Показано также, что при дыхании гипероксической смесью газов у больных БА отмечалась серьезная обструкция дыхательных путей и уменьшение минутной вентиляции легких [34].
Известно также, что воздействие прерывистой нормобарической гипокситерапии на функции внешнего дыхания у больных БА выражается преимущественно в снижении сопротивления бронхов среднего и мелкого калибров [9]. Симптомы БА уменьшались на 25-30% после гипоксии по сравнению с нормоксией, но не уменьшались после гиперкапнии. Эффекты гипоксии сохранялись около 10 мин после возврата к нормоксии [21]. Хотя уровень применявшейся гипоксии кажется маловероятным изменять калибр дыхательных путей, предполагается, что она может изменять респиративную механику и характер респиративного стимула у больных БА [22]. Отмечается, что после 30-дневной высокогорной адаптации (то есть при сниженном содержании кислорода во вдыхаемом воздухе) у больных БА наряду с клиническим улучшением возрастало содержание альвеолярных макрофагов при существенном снижении количества нейтрофилов и эозинофилов [4].
Известно, что физическая нагрузка у больных БА может вызвать бронхоспазм. Вначале она вызывает небольшое расширение бронхов, а затем бронхоспазм с пиком через 5-10 мин после нагрузки [26]. Чем тяжелее БА, тем вызывается более выраженный бронхоспазм. У части больных БА приступы развиваются только после физической нагрузки [8]. При полном исчезновении симптомов астмы – астма после нагрузки также исчезает [26]. Известно также, что волевой максимально глубокий вдох вызывает бронхоспазм у большинства больных БА. В норме – не вызывает [36].
Для повышенной активности мышечной ткани, как известно, необходимо увеличение содержания кислорода в крови. Физиологически это обеспечивается гипервентиляцией, проявлением которой, помимо прочего, является расширение бронхов. Вследствие этого увеличивается поступление кислорода в кровь, что у больных БА вызывает ответную реакцию в виде бронхоспазма. Подтверждением может служить то, что астма чаще вызывается физической нагрузкой в сухом климате, чем во влажном [26]. В сухом климате при прочих равных условиях процентное содержание кислорода в воздухе выше. Больные БА сохраняют повышенную чувствительность к резким переменам погоды (приближающаяся гроза, изменения атмосферного давления, влажности) [14], что также можно объяснить изменением содержания кислорода во вдыхаемом воздухе.
Таким образом, можно думать о том, что в патогенезе БА не последнюю роль играет растворенный в плазме свободный кислород, на который реагируют в первую очередь клетки крови и альвеолярные макрофаги повышением продукции свободных радикалов кислорода.
4. Известно, что применяющийся для лечения БА теофиллин (аминофиллин) склонен индуцировать судороги [27]. Аминофиллиновые судороги увеличивали концентрацию в мозге малондиальдегида и метаболитов окиси азота [28]. Предполагается участие свободных радикалов кислорода и азота в судорожных эффектах аминофиллина, так как антиоксиданты уменьшали аминофиллиновые судороги [27]. Известно также, что судороги являются характерным симптомом интоксикации кислородом.
Далее, показано, что при приеме аминофиллина астматиками наблюдалось увеличение сывороточного ТТГ с ограниченным увеличением сывороточного Т4 , что объяснялось увеличением ответа ТТГ на ТРГ [31]. После 2х-недельного применения пролонгированного теофиллина у здоровых людей уровни гормонов не изменялись. У астматиков же уровни сывороточного ТТГ повышались, а уровни сывороточного Т3 уменьшались. Предположено, что долгосрочное применение теофиллина может уменьшить преобразование Т4 в Т3 с уменьшением активных гормонов [24].
Далее, показано, что функция гипофиз-щитовидная железа была особенно чувствительна к депрессии гипероксией с уменьшением сывороточного уровня ТТГ [25,30]. Гипероксия вызывала падение концентрации сывороточного Т4 и уменьшение Т4 -связывающей активности сыворотки, что объяснялось уменьшением показателя общего кислородного потребления тела [25].
Далее, отмечается повышенный титр АТ к микросомальной фракции ЩЖ у 49,4% больных БА при отсутствии нарушений функции ЩЖ и отсутствии заболеваний ЩЖ в анамнезе [3]. У больных БА выявлено снижение сывороточного уровня ТТГ на фоне повышенного содержания Т4 [6]. Отмечается наличие признаков поражения ЩЖ у значительного числа больных БА [10].
Таким образом, на основании вышеизложенных фактов можно думать о следующем. Во-первых, повышение уровня активных форм кислорода является не просто следствием повышения уровня растворенного кислорода в плазме, а результатом реакции организма на это повышение. Во-вторых, повышение уровня активных форм кислорода в плазме после приема теофиллина можно считать следствием его лечебного эффекта, направленного на снижение уровня растворенного кислорода в плазме. В-третьих, так как предполагается, что гормоны щитовидной железы регулируют уровень растворенного кислорода в плазме, повышение уровня их у больных БА (и, соответственно, снижение уровня ТТГ) можно считать реакцией на хроническое повышение уровня растворенного кислорода в плазме. Снижение уровня гормонов после приема теофиллина можно считать косвенным подтверждением этого. Все это позволяет предположить, что у больных БА имеет место повышение уровня растворенного кислорода в плазме.
5. Известно, что сурфактант является первым элементом аэрогематического барьера и играет роль фактора, регулирующего процесс транспорта кислорода по градиенту концентрации [11]. Хотя нет прямого доказательства, что дисфункция сурфактанта в астме у человека вызывает обструкцию дыхательных путей, данные подтверждают концепцию, что недостаточная функция сурфактанта содействует патологическому сценарию в астме [15,32,38]. Показано, что промывная жидкость легких и слюна больных БА содержит сурфактант с уменьшенной поверхностной активностью [15,38]. У больных БА процент фосфатидилхолина уменьшался в слюне, но не в промывной жидкости легких, но процент фосфатидилхолина в слюне коррелировал с объемом выдоха в 1 сек [32]. Отмечено, что введение аэрозоля сурфактанта во время приступа астмы улучшало базовую функцию легких [38], уменьшало ответ дыхательных путей на вдыхаемые бронхоконстрикторые стимулы и подавляло нервную деятельность бронхиальных раздражающих рецепторов [32]. Липиды сурфактанта уменьшают продукцию супероксидных анионов [15]. Предполагается, что инактивация сурфактанта является следствием снижения доли фосфолипидов в составе сурфактанта в результате проникновения плазменных липопротеинов, а также гидролиза фосфолипидов [15,32].
Известно, что растворимость кислорода в фосфолипидах намного выше, чем в воде и скорость транспорта кислорода увеличивается при наличии в фосфолипидах ненасыщенных жирных кислот [11].
Таким образом, можно думать о том, что диффузия кислорода из газовой в водную фазу происходит лишь после насыщения им сурфактанта. То есть сурфактант как бы оптимизирует поступление кислорода из газовой фазы в водную и делает его независимым от дыхательного цикла. В случае дисфункции сурфактанта можно думать о том, что диффузия кислорода из газовой фазы в водную, особенно на вдохе, может возрасти.
6. Нахождение одновременно в слюне и в промывной жидкости легких сурфактанта со сниженным содержанием фосфолипидов позволяет предположить, что у больных БА имеет место не локальное, а системное нарушение обмена фосфолипидов. Подтверждением этого предположения может служить факт определения у больных БА снижения свертываемости крови [37], в котором, как известно, принимают участие фосфолипиды. У женщин, страдающих БА, чаще в родах развивается слабость родовой деятельности [29], что можно объяснить сниженной продукцией простагландинов, принимающих участие в механизме сокращения миометрия. Синтезу простагландинов, как известно, предшествует гидролиз фосфолипидов, содержащих арахидоновую кислоту.
Ингибицией синтеза простагландинов у больных БА можно объяснить случаи аспириновой астмы. Как известно, синтез простагландинов из арахидоновой кислоты катализируется ферментом простагландин-эндопероксидаза-синтазой. Можно предположить, что у больных БА повышенная продукция супероксидных анионов может блокировать простагландин-эндопероксидаза-синтазу. Метаболизм арахидоновой кислоты, как отмечают, идет по липоксигеназному пути с продукцией лейкотриенов преимущественно 4 серии [5,13]. При таком угнетенном синтезе простагландинов прием аспирина может вызвать усиление ингибиции фермента и выраженное стойкое снижение синтеза простагландинов, сопровождающееся упорной бронхоконстрикцией. У детей с БА по сравнению со здоровыми детьми обнаружено парадоксальное увеличение в плазме крови и мембранах лейкоцитов уровня эйкозапентаеновой кислоты [5]. Это увеличение можно было бы объяснить не только блоком простагландин-эндопероксидаза-синтазы, но и ингибицией синтеза фосфолипидов.
Отмечено, что более 70% женщин детородного возраста, больных БА, имеют нарушения менструального цикла [12]. У большинства детей с БА в анамнезе имеются указания на перинатальные поражения ЦНС, заключающиеся в глубоких нарушениях деятельности нейроэндокринной системы, обусловленных дисфункцией центров гипоталамического уровня, проявляющихся функциональной недостаточностью тропных гормонов гипофиза – АКТГ, ТТГ, СТГ. У таких детей отмечался более высокий уровень опиоидного нейропептида бета-эндорфина [7]. Отмечено также, что если БА начинается в детстве, то к периоду полового созревания у 80% больных все проявления заболевания исчезают или становятся менее выраженными. Примерно у 20% из них после 45 лет возникает рецидив заболевания [8].
Опиоидные пептиды, как известно, ингибируют секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона, что может проявляться как нарушением менструального цикла у женщин, так и снижением продукции половых гормонов. Уровень половых гормонов в период полового созревания возрастает, а после 45 лет снижается в связи с физиологической инволюцией половых желез. Половые гормоны, как известно, стимулируют синтез фосфолипидов. Связь проявлений БА с уровнем половых гормонов в организме можно считать косвенным подтверждением снижения синтеза фосфолипидов у больных БА.
Итак, вышеизложенные факты и умозаключения позволяют думать о том, что определенная часть случаев БА является реакцией лимфоидной и нервной ткани на повышение уровня растворенного кислорода в плазме крови как результата снижения содержания фосфолипидов в организме вообще и в сурфактанте в частности.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Абдуллаев С.Ф., Иноятов Ф.Ш.// Врачебное дело_2003_№4_с 28-31
2. Болевич С., Даниляк И.Г., Коган А.Х.// Клиническая медицина_1991_№8_с 34-36
3. Виноградов Д.Л., Сергеев В.А., Ананченко В.Г., Поверенный А.М.// Терапевтический архив_1997_№12_с 55-56
4. Китаев М.И., Мирбакиева Д.М., Бримкулов Н.Н.// Пульмонология_1995_№4_с 71-75
5. Комарова О.Н. Клинико-патогенетическое обоснование применения полиненасыщенных жирных кислот в комплексной терапии бронхиальной астмы у детей_Автореферат дисс. канд. мед. наук_М_2007
6. Ландышев Ю.С., Мищук В.П., Лысенко В.А., Петров А.П.// Терапевтический архив_2000_№3_с 13-15
7. Лев Н.С.// Росс. вестник перинатологии и педиатрии_2000_№2_с 19-23
8. Лолор-младший Г., Тэшкин Г.//В кн.: Г.Лолор-младший, Т.Фишер, Д.Адельман «Клиническая иммунология и аллергология»_М_2000_Глава 7. Бронхиальная астма
9. Рагозин О.Н., Балыкин М.В., Чарикова Е.И.//Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физ. Культуры_2000_№4_с45-46
10. Семенова Н.В. // Пульмонология_1997_№4_с 19-22
11. Сыромятникова Н.В., Гончаров В.А., Котенко Т.В. Метаболическая активность легких_Л_1987
12. Черейская Н.К., Подрезова Л.А.// Российский медицинский журнал_2000_№1_с 38-40
13. Чернусский В.Г.// Врачебная практика_2003_№1_с 66-69
14. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма_М_1985
15. Baritussio A. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (2004)Vol 169.pp 550-551
16. Black J. N Engl J Med 2002 Vol 346:1742-1743 No 22 May 30
17. Boomsma JD, Said SI. Chest 1992;101;389-392
18. Brock TG, Di Giulio C. Journal of Histochemistry and Cytochemistry 2006 Vol 54(11):1239-1246
19. Busse WW, Lemanske RF. The New England Journal of Medicine 2001 Feb 1, No 5 Vol 344:350-362
20. Cross CE. // В кн. « Бронхиальная астма » под ред. М. Э. Гершвина пер. с англ._ М _1984_ с 69-89
21. Eckert DJ, Catcheside PG, Smith JH, Frith PA, Doug McEvoy R. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2004 Vol 169. pp 1224-1230
22. Eckert DJ, Catcheside PG, McDonald R, Adams AM, Webster KE, Hlavac MC, Doug McEvoy R. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2005 Vol 172. pp 1047-1054
23. Freeman BA, Crapo JD, The Journal of Biological Chemistry, 1981 Vol.256, No 21, Issue of Nov. 10, pp 10986-10992
24. Fukutani K. Arerugi. 1991 Sep; 40(9):1176-85
25. Galton VA. Am J Physiol. 1978 Dec; 235(6):E628-33
26. Godfrey S . // В кн. «Бронхиальная астма» под ред. М.Э.Гершвина пер. с англ._М_1984_с 225-245
27. Gulati K, Ray A, Pal G, Vijayan VK Pharmacol Biochem Behav 2005 Sep; 82(1):241-5
28. Gulati K, Ray A, Vijayan VK. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2007 May 30; 53(5):42-52
29. Hanson FW . // В кн. «Бронхиальная астма» под ред. М.Э.Гершвина пер. с англ._М_1984_с 403-410
30. Hendrich CE, Weiss HS. Am J Physiol 1975 Apr; 228(4):1210-6
31. Hikita T, Fukutani K, Yamamoto Y, Yoshimizu N, Sasaki T. Jpn J Med 1989 Vol 28, No 3(May, June)303-308
32. Hohlfeld JM. Respiratory Research 2002, 3:4
33. Kanner RE , Watanabe S . // В кн. «Бронхиальная астма» под ред. М.Э.Гершвина пер. с англ._М_1984_с 117-133
34. Mahler DA , Waterman LA . Ward J, Baird JC. Chest 2007; 131:195-200
35. Rahman I. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 2002 Sep; 1(3):291-315
36. Sly RM . // В кн. «Бронхиальная астма» под ред. М.Э.Гершвина пер. с англ._М_1984_с 89-105
37. Stewart SR, Gershwin ME. // В кн. «Бронхиальная астма» под ред. М.Э.Гершвина пер. с англ._М_1984_с 210-224
38. Wright SM, Hockey PM, Enhorning G, Strong P, Reid KBM, Holgate ST, Djukanovic R, Postle AD. J Appl Physiol 2000 Oct,Vol 89, Issue 4, 1283-1292
