Дмитрий Марфунин
"О раке груди"
25 декабря 2013 года
Как известно, рак груди – это злокачественное новообразование эпителиальной ткани молочных желез. Почти все грудные раки развиваются в пределах терминального протока дольковой единицы (TDLU) или терминальных протоков, которые вступают в дольковые единицы [21]. Преобладают две главные гистологические группы: протоковые и дольковые раки, представляя в целом 90% раков груди [11]. Поражения протокового типа охватывают почти 80% всех диагностированных раков груди [8].
Предшественники и прединвазивные поражения груди включают атипичную дольковую гиперплазию (ADH), протоковый рак in situ (DCIS) и дольковую неоплазию (LN). Термин LN относится ко всему спектру атипичных эпителиальных пролифераций, происходящих в TDLU [39]. Дольковая неоплазия классифицируется на минимальную атипичную дольковую гиперплазию (MALH), атипичную дольковую гиперплазию (ALH) с или без причастности протоковых клеток (DIALH), дольковый рак in situ (LCIS) и инвазивный дольковый рак (ILC) [21].
DCIS определен как пролиферация злокачественных эпителиальных клеток в пределах грудных паренхиматозных структур без признаков инвазии через базальную мембрану. LN характеризована пролиферацией маленьких и часто свободно с цепленных клеток [39].
Некоторые дольковые и протоковые раки очень подобны и в некоторых случаях представляют части одного и того же поражения. Классический дольковый рак и первые стадии протоковых опухолей показывают широкие общие черты на цитогенетическом уровне, что предполагает, что эти морфологически несходные поражения могут быть близко связаны [16].
Обычно инвазивный рак инициируется от TDLU и прогрессирует через стадии доброкачественного заболевания молочных желез в возрастающих шагах увеличения клеточных аномалий, отмеченных чрезмерной пролиферацией и атипией. Хотя доброкачественное заболевание молочных желез связано со значительным риском для последующей прогрессии болезни, только маленькая пропорция их фактически разовьется в инвазивный рак [8]. После диагноза атипичной гиперплазии или DCIS прогрессия в инвазивный грудной рак будет встречаться только у части пациентов. У всех случаев ADH, LN и DCIS нет одинаковой возможности прогрессировать к инвазивному раку [39].
Морфология – визуальное последствие хаотического взаимодействия многочисленных молекулярных альтераций [16]. Но молекулярные изменения в эпителиальных клетках встречаются прежде, чем морфологические альтерации ассоциировались с прогрессией. Большинство предраковых альтераций встречается перед стадией DCIS. Особенности, необходимые для развития инвазивного рака груди, уже присутствуют в предраковых поражениях. Общие генетические и эпигенетические альтерации были идентифицированы на периферии без атипии, в атипии, DCIS и инвазивном раке груди, часто встречаясь прогрессивно вдоль этого пошагового пути, с обширными общими чертами, наблюдаемыми в профилях генной экспрессии в той же самой груди [8].
Предшественники и прединвазивные поражения – клональные процессы, показывающие подобные генетические изменения в низкодифференцированном DCIS и ADH [39]. Считается, что иногда низкодифференцированный DCIS дает начало высокодифференцированному инвазивному раку и наоборот [8]. Но уникальная картина хромосомной потери приводит доводы против гипотезы, что большинство низкодифференцированных инвазивных протоковых раков прогрессирует к высокодифференцированным инвазивным протоковым ракам через различные шаги дедифференцирования [4].
Стромальные эффекты на прогрессии опухоли будут специфическими для микросреды опухоли, а не системными альтерациями, подчеркивая роль стромы в прогрессии рака [8]. Невовлеченная эпителиальная и стромальная ткань существенно не отличается от профилей экспрессии нормальной эпителиальной и стромальной ткани (например, полученной при пластических операциях уменьшения груди). Хотя изменения генной экспрессии были найдены во всех типах клеток, генетические альтерации были обнаружены только в эпителиальных раковых клетках, что предположило, что основные процессы происходят из-за эпигенетического регулирования, а не генетических мутаций. Переход от in situ к инвазивному раку настоятельно зависит от сигналов от миоэпителиальных клеток, фибробластов и миофибробластов. Паракринная и эндокринная сигнализация, а не межклеточные взаимодействия, могут быть главными факторами, поскольку базальная мембрана в DCIS главным образом непрерывна. Но в высокодифференцированном DCIS слой миоэпителиальных клеток и базальная мембрана становятся прерывистыми, с пролиферацией фибробластов, увеличением ангиогенеза и инфильтрацией лимфоцитов [8].
Миоэпителиальные клетки и миофибробласты показали самые существенные транскрипционные альтерации, включая много генов, кодирующих секреторные и клеточной поверхности белки. При том, что миоэпителиальный слой остается интактным в DCIS, сами миоэпителиальные клетки существенно отличаются от найденных в нормальной ткани: DCIS-связанные миоэпителиальные клетки уменьшают экспрессию генов, вовлеченных в нормальную функцию клеток, и увеличивают экспрессию генов, стимулирующих увеличенную пролиферацию, миграцию, инвазию и ангиогенез, облегчая онкогенную прогрессию внутриполостных эпителиальных клеток. Нормальные миоэпителиальные клетки секретируют ингибиторы протеиназы, которые подавляют пролиферацию и инвазию раковой клетки, в то время как опухолевые миоэпителиальные клетки производят матричные металлопротеиназы и катепсины, которые деградируют базальную мембрану и облегчают инвазию. Опухолевые миоэпителиальные клетки также дефицитны для продукции ламинина-1, критического компонента базальной мембраны, которая в результате оказывается неспособной помочь поляризации и организованному росту эпителиальных клеток [8].
В прогрессии болезни от доброкачественной болезни до инвазивного рака ключевые функции миоэпителиальных клеток потеряны, в то время как фибробласты ткани становятся активированными, чтобы производить протеазы, которые деградируют внеклеточный матрикс и вызывают инвазивный клеточный фенотип. Связанные с раком фибробласты могут вызвать онкогенное преобразование инициированных эпителиальных клеток, в то время как фибробласты, полученные от нормальной ткани, супрессируют этот переход. Так, со-инъекция человека фибробластов или от нормальной ткани или от инвазивного рака стимулировала прогрессию в инвазивный рак, тогда как дополнительная инъекция нормальных человеческих миоэпителиальных клеток преодолевала это опухоль-стимулирующее действие [8].
Считается, что инициирование и прогрессия рака является следствием наследственных или приобретенных мутаций ДНК, генетических или эпигенетических по природе [6]. Согласно гипотезе спорадического клонального развития, любая грудная эпителиальная клетка может быть целью случайных мутаций и клетки с выгодными генетическими и эпигенетическими альтерациями отобраны в течение долгого времени, чтобы способствовать прогрессии опухоли [4].
Но вышеизложенное все вместе противоречит этой концепции. Так как вышеописанные клетки и структуры расположены в TDLU в следующем порядке (снаружи внутрь): фибробласты ткани - базальная мембрана - миоэпителиальные клетки - полостные эпителиальные клетки, то создается впечатление, что вектор онкогенного влияния направлен снаружи внутрь TDLU, от тканевых фибробластов к полостным эпителиальным клеткам. А так как любые фибробласты являются активированными, но онкогенной трансформации подвергаются только грудные эпителиальные клетки, можно предположить, что причина активации фибробластов является системной, а эпителиальные клетки TDLU служат ее целью.
Как известно, доминирующей позицией относительно рака была теория соматической мутации, которая исходила из следующего: 1) рак из единственной клетки 2) в многоклеточных животных состояние по умолчанию – пролиферативная неподвижность клетки 3) рак – как результат мутаций в генах, которые контролируют клеточный цикл и, соответственно, пролиферацию. Существует так же обновленная теория тканевой организации (TOFT): 1) онкогенез – проблема организации ткани 2) пролиферация – состояние по умолчанию всех клеток 3) онкогенез – обратимый фенотип [32]. В раковой клетке происходит изменении экспрессии множества генов, в том числе онкогенов и генов супрессоров опухоли. Онкогены – это гены, активация которых стимулирует пролиферацию и миграцию клеток, а супрессоры опухоли как раз и подавляют и пролиферацию и миграцию. При раковой трансформации, как правило, происходит активация онкогенов и ингибиция генов супрессоров опухоли.
Все это можно было бы объяснить с позиции взаимоотношений между клеткой и многоклеточным организмом. Объединяясь в многоклеточный организм, одноклеточные организмы в обмен на защиту и получение питательных веществ теряют способность к размножению и свободному перемещению. Ограничение произвольной пролиферации и миграции и осуществляется с помощью активных генов супрессоров опухоли. А собственные гены, ответственные за пролиферацию и миграцию, названные онкогенами, в норме находятся в заглушенном состоянии. При раковой трансформации происходит обратный процесс – активация онкогенов и ингибиция генов супрессоров опухоли. Иначе говоря, клетка приобретает статус одноклеточного организма, свободного от влияния организма хозяина (то есть многоклеточного организма). Напрашиваются следующие два вывода: во-первых, маловероятно, что подобная трансформация была бы результатом набора случайных мутаций, скорее может идти речь о целенаправленном превращении эпителиальной клетки в отдельный одноклеточный организм; во-вторых, вряд ли инициация исходила из самой клетки, вероятнее всего для этого необходимо было воздействие извне (как выше было сказано). Бесконтрольная пролиферация (и, как результат, увеличение массы эпителиальных клеток) и является, видимо, целью этого воздействия.
В дольковом раке дискогезия кажется центральной, так как есть инактивация гена Е-кадгерина мутацией усечения приблизительно в 50% или метилированием его промотора [16]. Гомотипной клеточной адгезии молекула Е-кадгерина является одним из самых жизненных компонентов в эпителиальной клетке (Е – эпителиальный). Она вовлечена как ключевой игрок в различных клеточных процессах, включая развитие, морфологию, полярность, миграцию и целостность ткани [9]. В груди Е-кадгерин экспрессирован протоковыми и дольковыми эпителиальными клетками [11]. Е-кадгерин – трансмембранный гликопротеид с внеклеточной областью, которая взаимодействует с молекулами Е-кадгерина на смежных клетках, таким образом обеспечивая адгезию между эпителиальными клетками [9, 11]. Е-кадгерин функционально связан с генерацией поляризованного эпителиального фенотипа и играет важную роль в поддержании эпителиальной целостности [35].
Внутриклеточная область связана с комплексом белков, названных катенины, которые фиксируют Е-кадгерин к актину цитоскелета [9]. Кадгерин/катенин-основанные фиксирующие соединения организуют и привязывают микрофиламенты, чтобы поддержать адгезивные свойства клетки, и объединить интра- и межклеточную сигнализацию [35]. Бета-катенин не только регулирует межклеточную адгезию, но также функционирует как важный компонент канонической Wnt (winglass-type) сигнализации, где цитоплазматический бета-катенин перемещается в ядро и функционирует как активатор для Т клеточного фактора (TCF)/лимфоидного усилителя фактора (LEF) факторов транскрипции, которые играют роль во время альвеолярного морфогенеза в грудной железе, поддерживая баланс между пролиферацией и дифференцированием [2, 5, 27, 35, 38].
В различных раках с плазменной мембраной ассоциированного Е-кадгерина белка экспрессия уменьшена или даже отсутствует. Сообщили о мутационной инактивации Е-кадгерина гена в дольковом раке груди с полной потерей белка [9]. Соматические мутации в гене Е-кадгерина были описаны в 10-56% дольковых грудных опухолей [11]. В первичном раке груди гетерогенная потеря Е-кадгерина экспрессии наблюдалась в ранних стадиях [18]. Гиперметилирование Е-кадгерина промотора коррелировало с потерей Е-кадгерина экспрессии [11]. Е-кадгерин не обнаруживался в части дольковых опухолей, в которых не была идентифицирована никакая мутация. Дикого типа аллель гена Е-кадгерина отсутствует в большинстве дольковых опухолей из-за LOH в хромосоме [9]. LOH (потеря гетерозиготности) – потеря нормальной функции одной аллели гена, в котором уже была инактивирована другая аллель, и является больше всего распространенным типом соматической альтерации, найденным в человека грудных опухолях [24]. Очевидно, что в дольковых опухолях одна аллель гена Е-кадгерина инактивирована мутацией, а другая – гиперметилированием.
Но дольковые раки груди являются гистологическим меньшинством, включающим 5-10% всех раков груди [9]. Е-кадгерин экспрессирован в главном типе раков груди, инвазивных протоковых раках, и полный уровень экспрессии мРНК Е-кадгерина не уменьшен по сравнению с нормальными грудными образцами. Никакие мутации не были описаны в протоковых грудных раках [11]. В протоковом раке груди маловероятно, что ген Е-кадгерина – целевой ген супрессора опухоли [9].
Некоторые опухоли 1 стадии могут проявлять Е-кадгерина отрицательность иммуногистохимией и все же формировать трубчатые структуры [16]. Е-кадгерина гиперметилирование продемонстрировано в DCIS [39]. Предполагается, что репрессия Е-кадгерина могла быть только транзиторной во время прогрессии инвазивного протокового рака к метастатическим стадиям. Более того, обнаружена экспрессия Е-кадгерина в метастазах, происходящих от Е-кадгерин-отрицательного рака [11]. Этот факт можно было бы объяснить тем, что в первичных Е-кадгерин-отрицательных опухолях может существовать некий стромальный фактор, контролирующий экспрессию Е-кадгерина гиперметилированием.
Уменьшение Е-кадгерина и бета-катенина аккумуляции в цитоплазме/ядре может вызвать злокачественную трансформацию и прогрессию триггерного спуска цитокин D1 сверхэкспрессии в раке груди [38]. Но в первичных раках груди в 40% случаев наблюдались увеличенные цитоплазматические и ядерные уровни бета-катенина [35]. Так как в раке груди наиболее сильно уменьшенным фактором транскрипции был лимфоидного усиления фактор (LEF)-1 [34], можно думать об ингибирующем этот фактор агенте, несмотря на увеличенный уровень бета-катенина.
Комплекс Е-кадгерин/бета-катенин вовлечен активно в эпителиальные к мезенхимальным (ЕМТ) и мезенхимальные к эпителиальным (МЕТ) переходы, которые играют особенно важную роль в том числе в прогрессии рака. Процесс ЕМТ характеризован дифференцированными эпителиальными клетками, которые переносят фенотипическое преобразование, которое дает начало производящим матрикс фибробластам и миофибробластам. Потеря Е-кадгерина, вероятно, вызывает выпуск бета-катенина и облегчает ЕМТ [35]. Во время ЕМТ эпителиальные клетки теряют свои межклеточные соединения, приводя к миграционным способностям [11]. Но так как потеря Е-кадгерина наблюдается только у дольковых раков, а инвазивные протоковые и дольковые раки груди одинаково агрессивны [11], вряд ли можно думать о существенном вкладе ЕМТ в онкогенез рака груди.
Таким образом, все вышеизложенное позволяет предполагать, что при инициации онкогенной трансформации эпителиальных клеток груди, как вариант, подбираются такие клетки, которые уже имеют гетерозиготные мутации некоторых необходимых генов, у которых затем происходит потеря гетерозиготности с помощью метилирования.
Приблизительно 70% раков груди эстрогена рецептора-положительны и эстроген-зависимы [11]. Как известно, эстрогены играют центральную роль в дифференцировании нормального грудного эпителия, стимулируя пролиферацию клеток и регулируя экспрессию других генов. ER+ клетки – внутриполостные эпителиальные клетки, равномерно распределены и паракринно влияют на пролиферацию смежных ER- клеток. ER положительность и пролиферация взаимоисключительны в нормальной эпителиальной грудной ткани. ER+ клетки увеличиваются с возрастом, достигая плато после менопаузы [39]. Все это свидетельствует об увеличении потребности грудной ткани в эстрогенах с возрастом (в связи со снижением их уровней у женщин в перименопаузальном периоде). У ткани грудного рака еще большая потребность в эстрогенах, так как образцы рака груди экспрессируют больше ароматазы, чем нормальная грудная ткань [11].
Если признать, что целью инициации бесконтрольной пролиферации эпителиальных клеток груди является локальное увеличение массы этих клеток, можно предположить, что конечной целью могла бы являться секреция этими клетками какого-то специфического соединения. Таким веществом мог бы являться пролактин (PRL). Известно, что нормальная и злокачественная грудная ткань является значительным источником экстрапитуитарного PRL. Количество мРНК для PRL и его рецепторов значительно увеличено в злокачественной против смежной, не вовлеченной ткани от того же самого пациента [36]. 98% человека рака груди синтезируют мРНК PRL независимо от эстрогена и прогестерона рецепторов статуса [10, 36]. По количеству синтезируемого и секретируемого PRL ткань рака груди сопоставима с гипофизом, так как у гипофизэктомированных пациентов рака груди были почти нормальные уровни PRL [10].
Наблюдения, что группа моноклональных антител, направленных против гипофизарного PRL, изменяется по их способности признать PRL, произведенный клетками рака груди, предполагают, что есть заметные различия в посттрансляционных модификациях между продуктами гипофиза и грудной железы. Предполагают 90% идентичность последовательности между мРНК PRL от гипофиза и от человека рака груди клеток. В человека рака груди клетках синтез PRL регулирован дистальным промотором, используемым децидуальной оболочкой и лимфоцитами [36].
Наблюдались признаки аутокринной/паракринной роли PRL в человека раке груди [36]. Внешне же добавленный PRL имел скромные трофические эффекты на человека опухолевой ткани [10]. Уменьшение уровней циркулирующего гипофизарного PRL не вело ни к каким изменениям в состоянии болезни в течение длительного времени [36]. Испытания с бромокриптином на пациентах рака груди без исключения были неудачными. Клинический отказ бромокриптина был наиболее вероятным последствием его неспособности запретить локальную продукцию PRL от грудного эпителия [10].
Факт, что уровни PRL были значительно ниже у американских женщин (группа высокого риска по раку груди) по сравнению с китайскими женщинами (группа низкого риска) [10], можно было бы считать аргументом в пользу PRL как конечной цели в грудной неоплазии. PRL воздействует на многие ткани, в том числе на лимфоидную ткань. PRL стимулирует секрецию тимулина, тимусного гормона, произведенного тимусными эпителиальными клетками [15, 23]. Низкие уровни циркулирующего тимулина соответствуют гипогипофизарным состояниям (у гипофизэктомированных крыс и людей карликов), а гиперфункция (пролактинома и акромегалия) соответствует увеличенным уровням сывороточного тимулина. Дифференцирующиеся Т клетки – также цель для внутритимического действия PRL, он способствует дифференцированию CD4-CD8- тимоцитов в CD4+CD8+ клетки. Оба типа клеток и тимусные эпителиальные клетки могут производить PRL внутритимически. PRL увеличивает экспрессию высокомолекулярных цитокератинов и цитокинов D2 и D3 и стимулирует пролиферацию тимусных эпителиальных клеток [23].
Гипотеза, что у иммунной системы есть причинная роль в развитии рака груди, поддержана эпидемиологическими, преклиническими и клиническими исследованиями [33]. Инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TILs) были зарегистрированы в раковых поражениях и были связаны с прогнозом [20]. Лимфоцитарные инфильтраты были связаны с хорошим результатом в раке груди [30]. TILs продемонстрированы в 81% грудных раков, причем у низкодифференцированных раков есть значительно более высокая частота TILs. TILs теперь рассматривают как признак развития рака [17].
Противоречия вокруг точной роли TILs произвело две конкурирующие гипотезы: первая – лимфоцитарный инфильтрат просто отражает неспецифическую реакцию, следующую из-за опухоли происхождения хемокинов и цитокинов, а вторая состоит в том, что он представляет специфическую иммунологическую реакцию. Т и В клетки были со-экспрессированы в 70% опухолей, преобладающей клеточной популяцией были Т клетки [17]. TILs, аккумулирующиеся в раковых поражениях, преобладающе отражают ТН1 иммунный ответ [20]. Процент CD4+CD8+ Т клеток, производящих тип 1 и тип 2 цитокины, был значительно ниже у больных раком груди. Активность NK клеток была на 175% ниже, а ФНО активность на 100% выше у пациентов до начала лечения по сравнению с контролем, но не было никакой корреляции с возрастом, стадией или узловым статусом [33]. Описана олигоклональная В клеточная реакция, нацеленная на актин. Наблюдаемая IgG антитела реакция показала все критерии управляемой антигеном реакции высокой аффинности как доказательство активной роли опухоль-инфильтрирующих В клеток [30].
Цели для иммунной системы – антигены, представленные на раковых клетках, однако многие не являются рак-специфическими и могут также быть найдены в нормальных тканях. Человека опухоль-ассоциированные антигены, экспрессируемые в нормальных тканях, сверхэкспрессируются на опухолевых клетках и многие были идентифицированы и специфически распознаны Т клетками. Наблюдались спонтанные Т и В клеточные реакции [12].
Регулирующие Т клетки (Treg) увеличены в периферической крови и очень увеличены в микросреде опухоли у людей с грудными раками. Предполагают, что Treg клетки могут отключить нормальную реакцию иммунной системы на опухоль. Специфическое истощение Treg клеток заметно ингибировало рост опухоли и поддерживало сильный и постоянный антиопухолевой иммунный ответ [33]. Но уровень рака молочной железы не увеличен среди трансплантированных (то есть иммуносупрессивных) пациентов [20].
Toll-подобные рецепторы (TLRs) – семейства рецепторов распознавания образов. В микросреде грудной опухоли 20% лимфоцитов экспрессируют TLR4. C одной стороны, TLR4 предотвращает прогрессию рака и метастаз, действуя в пределах иммунной системы хозяина, тогда как, с другой стороны, он вызывает метастаз опухоли, когда экспрессирован раковыми клетками [1]. У мезенхимальных стволовых клеток есть некоторые взаимодействия со специфическими клетками иммунной системы [26].
Эпигенетические модификации включают метилирование, модификацию гистона и микроРНК. Общее гипометилирование увеличивает генетическую неустойчивость, а локальное гиперметилирование изменяет генную экспрессию. Гиперметилирование – ранний случай в онкогенезе, встречается также часто, как и генетические мутации [6]. Тысячи генных промоторов были гипо- и гиперметилированы в геномах рака, однако только маленькая часть этих генов играет роль «водителя» в инициировании и прогрессии рака [31]. ДНК метилирования уровень может быть близок к 100% [37]. Общие уровни ДНК метилирования ниже в ткани опухоли по сравнению со смежной тканью [14], но промотора метилирование более часто обнаруживалось в опухолях, чем в нормальной ткани [6]. Изменение метилирования различных генов обнаруживают в различное время. Так, опухоли супрессора гена RAS-ассоциации домена семьи ген 1 (RASSFIA) кодирует члена группы RAS эффектора, который регулирует пролиферацию клеток, апоптоз и стабильность микроканальца. Эпигенетическое торможение RASSFIA является ранним биомаркером рака [18]. Изменения в сывороточной картине метилирования RASSFIA (а также р16 и р15) обнаружены за 9 лет до диагноза [6]. С другой стороны, гиперметилирование промотора тирозин киназы селезенки, играющей ингибирующую роль в прогрессии рака груди, возникает незадолго до развития фенотипа инвазии [18].
Как известно, метилирование осуществляется ДНК метилтрансферазами (DNMTs). DNMT1 связана с ДНК репликацией и связывает группы метила с гемиметилированной ДНК во время репликации для поддержания метилирования в геноме. DNMT3A и DNMT3B вовлечены главным образом в de novo метилирование и они важны для генерации картины метилирования во время эмбриогенеза [19].
Состав клеточного типа микросреды опухоли, и в особенности инфильтрации опухоли Т клетками, может отразить профиль ДНК метилирования [13]. В различных человека злокачественных опухолях, в том числе и в раке груди, повышенно продуцируется DNMT1 [3]. В гиперметилированных же человека рака груди клеточных линиях значительно увеличены уровни белка DNMT3B [19]. Но, как известно, в лимфоцитах также экспрессируются DNMT1 и DNMT3A, но DNMT1 в 10 раз выше. Можно думать о том, что профиль ДНК метилирования в раке груди определен опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами.
МикроРНК являются короткими одноцепочечными РНК молекулами, которые регулируют генную экспрессию на посттранскрипционном уровне, стимулируя деградацию или ингибицию целевых мРНК. Значительная часть микроРНК, экспрессируемых в нормальных клетках молочной железы, клеточный тип специфична. Значительное большинство микроРНК промоторов неметилировано в нормальных человека грудных эпителиальных клетках и в нормальных человека грудных фибробластах. Экспрессия большинства микроРНК необязательна для выживания клетки. Гены, которые жизненно не важны для выживания клетки, неметилированы в нормальных клетках и репрессируются polycomb в большинстве нормальных типов клеток. Некоторые из этих генов имеют опухоль супрессирующие функции. Если они гиперметилируются во время злокачественной трансформации, их репрессия не приводит к смерти клетки. Более половины клеточный тип специфических генов микроРНК гиперметилированы на клеточных линиях рака груди. Почти 1/3 микроРНК промоторов была целью для аберрантного метилирования на клеточных линиях рака груди, что трехкратно больше, чем наблюдается для белок кодирующих генов [37]. В раке груди уровни экспрессии некоторых микроРНК значительно различаются между нормальными и злокачественными тканями, между раками груди различных молекулярных подтипов [29].
Некоторые гены, инактивированные в раке груди, специфичны и для лимфоидной ткани, как например, LEF-1 [34], который был первоначально идентифицирован в пре-В и Т клетках [28]. Другой ген, RUNX3, супрессор опухоли, инактивирован в раке груди. RUNX3 также требуется для развития Т клеток во время тимопоэза. Никакое метилирование RUNX3 не было обнаружено в нормальных тканях и более ранних стадиях атипии. Инактивация RUNX3 является ранним случаем в прогрессии рака груди. А истощение DNMT1, но не DNMT3B, реактивирует экспрессию RUNX3 [7] .
Как известно, риск рака груди, но не полный риск рака, более высок у женщин с рассеянным склерозом. У женщин с волчанкой (СКВ) также есть увеличенный риск рака груди [33].
У больных СКВ обнаруживается гиперпролактинемия, которая обусловлена присутствием макропролактинемии, то есть наличием большого-большого PRL (150 kDa), который является результатом связи 25 kDa PRL анти-PRL антителами. Поэтому пациенты не представляют клинических симптомов гиперпролактинемии. Т клетки больных СКВ секретируют больше PRL, чем в контроле (см "О системной красной волчанке").
При рассеянном склерозе в большинстве случаев наблюдаются нормальные уровни PRL [40], но при рецидивирующем рассеянном склерозе обнаруживают гиперпролактинемию во время рецидива [25]. Причина повышения уровня PRL неизвестна, возможно, также присутствует какая-либо модификация PRL, как и при СКВ. Во всяком случае, рассеянный склероз часто входит в ремиссию во время беременности, когда уровень PRL высок.
Так или иначе, но считают, что гены PRL и его рецептора являются кандидатами для восприимчивости рассеянного склероза и СКВ [22].
Таким образом, учитывая гиперпролактинемию при рассеянном склерозе и СКВ, которые, как известно, являются аутоиммунными заболеваниями, то есть, с активированной иммунной системой, а также то, что при раке груди также наблюдаются повышение уровня PRL и участие иммунной системы, а также то, что рассеянным склерозом и СКВ чаще заболевают женщины и при этих заболеваниях чаще отмечается заболевание раком груди, можно было бы предположить, что гиперпролактинемия при раке груди может также являться следствием влияния иммунной системы.
Итак, на основании вышеперечисленных фактов и умозаключений складывается впечатление, что инициация злокачественной трансформации эпителиальной ткани молочной железы могла бы являться следствием воздействия лимфоидной ткани, вызывающего увеличение массы эпителиальных клеток и, как конечная цель, повышение уровня секреции этими клетками пролактина.
ЛИТЕРАТУРА :
1. Ahmed A, Redmond HP, Wang JH. Oncoimmunology 2013 Feb 1; 2(2): e22945
2. Asally M, Yonela Y. Exp Cell Res 2005 Aug 15; 308(2): 357-67
3. Berg M, Barnea E, Admon A, Zavazava N. Int J Cancer 2004 Nov 10; 112(3): 426-32
4. Bombonati A, Sgroi DC . J Pathol 2011 Jan; 223(2): 307-317
5. Boras-Granic K, Wysolmerski JJ. Organogenesis 2008 Apr-Jun; 4(2): 116-122
6. Brooks J, Cairns P, Zeleninch-Jacquotte A. Cancer Causes Control 2009 Nov; 20(9): 1539-1550
7. Chen L-F. J Cell Biochem 2012 May; 113(5): 1470-1477
8. Cichon MA, Degnim AC, Visscher DW, Radiski DC. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2010 Dec; 15(4): 389-397
9. Cleton-Jansen A-M. Breast Cancer Res. 2002; 4(1): 5-8
10. Clevenger CV, Furth PA , Hankinson SE, Schuler LA. Endocr Rev. 2003 Feb; 24(1): 1-27
11. Come C, Arnoux V, Bibeau F, Savagner P. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2004 Apr; 9(2): 183-193
12. Criscitiello C. Breast Car ( Basel ) 2012 Aug; 7(4): 262-266
13. Dedeurwaerder S, Desmedt C, Calonne E, Singhal SK, Haibe-Kains B, Defrance M, Michiels S, Volkmar M, Deplus R, Luciani J, Lallemand F, Larsimont D, Majjaj S, Saini K, Putmans P, Homes G, Baren von N, Coulie PG, Piccart M, Sotirion C, Fuks F. EMBO Mol Med 2011 Dec; 3(12): 726-741
14. Delgado-Cruzata L, Wu H-C, Perrin M, Liao Y, Kappil MA, Ferris JS, Flom JD, Yazici H, Santella RM, Terry BB. Epigenetics 2012 Aug 1; 7(8): 868-874
15. Gala RR. Proc Soc Exp Biol Med 1991 Oct, 198(1): 513-27
16. Hanby AM. Br J Cancer 2005 Feb 28; 92(4): 613-617
17. Helal TE, Ibrahim EA, Alloub AI. Indian J Pathol Microbiol 2013 Vol 56 Issue 2 p 89-93
18. Kajabava V, Smolkova B, Zmetakova I, Sebova K, Krivulcik T, Bella V, Kajo K, Machalekova K, Fridrichova I. Transl Oncol 2013 June; 6(3): 297-304
19. Kullman K, Deryal M, Ong MF, Schmidt W, Mahlknecht U. Clin Epigenetics 2013; 5(1): 7
20. Loi S. Oncoimmunology 2013 July 1; 2(7): e24720
21. Mastracci TL, Boulos FI, Andrulis II, Lam WL. Breast Cancer Res 2007; 9(6): 205
22. Mellai M, Giordano M, D`Alfonso S, Marchini M, Scorza R, Giovanna Danieli M, Leone M, Ferro I, Liguori M, Trojano M, Ballerini C, Massacesi L, Cannoni S, Bomprezzi R, Momigliano-Rechiardi P. Hum Immunol 2003 Feb; 64(7): 274-84
23. Mello-Coelho de V, Savino W, Postel-Vinay M-C, Dardenne M. Developmental Immunology 1998 Vol 6, p 317-323
24. Mirzaei MH, Noruzinia M, Karbassian H, Shafeghati Y, Keyhanee M, Bidmeshki-Pour A. Cell J 2012 Spring; 14(1): 19-24
25. Moshirradeh S, Ghareghozli K, Harandi AA, Pakdaman H. J Clin Neurosci 2012 Apr; 19(4): 622-3
26. Nahas GR, Patel SA, Bliss SA, Ramechwar P. Curr Med Chem 2012; 19(35): 6036-49
27. Oakes SR, Hilton HN, Ormandy CJ. Breast Cancer Res 2006; 8(2): 207
28. Reya T, O`Riordan M, Okamura R, Devaney E, Willert K, Nusse R, Grosschedl R. Immunity 2000 Jul; 13(1): 15-24
29. Riaz M, Jaarsveld von MTM, Hollestelle A, Smissen van der WJC, Heine AAJ, Boersma AWM, Liu J, Helmijr J, Ozturk B, Smid M, Wiemer EA, Foekens JA, Martens JWM. Breast Cancer Res 2013; 15(2): R33
30. Schmidt M, Bohm D, Torne von C, Steiner E, Puhl A, Pilch H, Lehr H-A, Hendstler JG, Kolbl H, Gehrmann M. Cancer Res 2008 July 1; 68; 5405
31. Shen X, Li S, Zhang L, Li H, Hong G, Zhou XX, Zheng T, Zhang W, Hao C, Shi T, Liu C, Guo Z. PLoS One 2013; 8(4): e61214
32. Soto AM, Vandenberg LM, Maffini MV, Sonnenschein C. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2008 Feb; 102(2): 125
33. Standish LJ, Sweet ES, Novack J, Wenner CA, Bridge C, Nelson A, Martzen M, Torkelson C. J Soc Integr Oncol 2008 Fall; 6(4): 158-168
34. Stasinopoulos I, Greenwod T, Glunde K, Bhujwalla ZM. Prostaglandins Other Lipid Mediat 2012 Oct; 99(0): 9-14
35. Tian X, Liu Z, Zhang J, Tan TK, Lee SR, Zhao Y, Harris DCH, Zheng G. J Biomed Biotechnol 2011; 2011: 567305
36. Vonderhaar BK. Endocrine Related Cancer (1999) 6 389-404
37. Vrba L, Munoz-Rodriguez JL, Stampfer MR, Futscher BW. PLoS One 2013; 8(4): e54398
38. Yang JF, Chen SL, Liu ZH, Zhang Y. Ai Zheng 2004 Jul; 23(7): 799-802
39. Zagouri F, Sergentanis TN , Zografos GC. World J Surg Oncol 2007; 5: 57
40. Zhornitsky S, Yong VW, Weiss S, Metz LM. Mult Scler 2013 Jan; 19(1): 15-23