Дмитрий Марфунин
"О глютеновой болезни"
(целиакия)
Сокращения: ГБ – глютеновая болезнь; IELs - межэпителиальные лимфоциты; LP – собственная пластинка; tTG – тканевая трансглютаминаза; DC – дендритные клетки; TGF – трансформирующий фактор роста; HLA – человека лейкоцита антиген; АПК – антигенпредставляющая клетка; CD – кластер дифференцировки; IL – интерлейкин; TCR – Т-клеточный рецептор; NK – естественный киллер; ФНО – фактор некроза опухоли; IFN – интерферон; 5-НТ – серотонин.
Как известно, глютеновая болезнь (ГБ) – это хроническая кишечная болезнь, вызванная отсутствием толерантности к белкам клейковины пшеницы и подобным белкам ржи и ячменя [15]. ГБ поражает тонкий кишечник и характеризуется (суб)тотальной ворсинчатой атрофией, гиперплазией крипт, увеличенным числом межэпителиальных лимфоцитов (IELs) и хронической воспалительной реакцией лимфоцитов собственной пластинки (LP) [19].
Слизистая оболочка тонкой кишки здоровых людей характеризуется высокими ворсинками, выстланными монослоем столбчатых эпителиальных клеток с ядрами, расположенными около базальной поверхности; небольшим количеством IELs (1 на 6-10 эпителиальных клеток); лимфоцитами и плазматическими клетками в LP в количествах, совместимых с «физиологическим воспалением», которое нормально в тонкой кишке; и отношением высоты ворсинок к глубине крипт примерно 4:1 – 5:1 [19].
Ворсинчатая атрофия развивается во время длительного приема клейковины [21]. У пациентов с тяжелой ГБ полная потеря ворсинок сопровождается наличием явно патологических сквамоидных поверхностных эпителиальных клеток, увеличением IELs, заметным увеличением количества лимфоцитов и плазматических клеток в LP и поразительной гипертрофией крипт с увеличенными митозами [16]. Резкое удлинение крипт при ГБ классифицируют как гиперрегенераторную атрофию [1]. Как известно, крипты тонкой кишки состоят из бескаемчатых энтероцитов, являющихся источником регенерации ворсинок, и клеток Paneth, секретирующих некоторые ферменты. Показано, что количество клеток Paneth и их пролиферация не отличались в неосложненной не леченой и леченой ГБ и в контроле, а в осложненной ГБ наблюдалось даже значительное их сокращение [11]. Удлинение крипт происходило за счет гиперпролиферации резервных энтероцитов. Ускоренное новообразование клеток приводит к тому, что на поверхности ворсинок оказываются незрелые энтероциты, неспособные выполнять свои специфические функции всасывания и мембранного пищеварения. Нарушение абсорбции при ГБ обусловлено не только уменьшением всасывающей поверхности тонкой кишки из-за резко выраженной атрофии ворсинок, но и замещением зрелых энтероцитов малодифференцированными [1].
На основании вышеизложенного можно думать о том, что при ГБ происходит такое воздействие на слизистую оболочку тонкой кишки, которое приводит к гиперпролиферации резервных энтероцитов и замене нормальных энтероцитов на малодифференцированные, в результате чего развивается атрофия ворсинок с уменьшением площади всасывания, а также изменение функции самих энтероцитов.
У пациентов с ГБ выявляют антиклейковины антитела (против белков глиадина). Белки клейковины являются специфическими, поскольку они имеют необычно высокое содержание остатков глютамина (до 40%) и пролина (до 15%) [5, 19]. Все антигенные эпитопы клейковины расположены в богатых пролином областях глиадина. Богатые пролином пептиды защищены от протеолиза мембранными ферментами желудка, поджелудочной железы и кишечной щеточной границы, таким образом у них есть возможность создавать высокие концентрации в тонкой кишке [20].
Различные перорально принимаемые белки пересекают эпителий у здоровых людей, сохраняя свою иммунореактивность и биологическую активность. Пути захвата полостного антигена общие между ГБ пациентами и здоровыми людьми [5]. Нет никакого известного различия между здоровыми людьми и восприимчивыми к развитию ГБ в их способности переваривать эти белки [16]. Чувствительность к клейковине иногда диагностируется у здоровых субъектов, у которых нет ГБ [20]. Клейковина как анти-глиадин антител-реактивные белки могут быть обнаружены в грудном молоке и сыворотке здоровых матерей на обычной диете [5]. Распространенность антиглиадина антител у здоровых субъектов контроля достигает 8% [12]. Возможно, нет никаких генетических определяющих факторов ГБ синдрома, связанных с трансэпителиальным транспортом пептидов клейковины [5].
На основании вышеизложенного можно думать о том, что переваривание и всасывание белков клейковины у пациентов ГБ и у здоровых людей ничем не отличается друг от друга, но у пациентов ГБ наблюдается уменьшение площади всасывания. Парадоксальным может выглядеть факт, что apical-to-basolateral трансцеллюлярный поток специфических пептидов клейковины и их антигенных метаболитов через не леченых ГБ пациентов тощекишечные биопсии увеличен относительно контроля [5]. Но, принимая во внимание тот факт, что с потерей ворсинок площадь всасывания уменьшается примерно в 10 раз, небольшое увеличение трансцеллюлярного транспорта с целью обеспечения жизнедеятельности выглядит оправданным. Можно предположить, что общее количество пептидов клейковины, пересекающих эпителий при ГБ, будет снижено.
При ГБ определяются также анти-тканевой трансглютаминазы (tTG) антитела. Те же самые пролин/глютамин богатые последовательности, которые делают пептиды клейковины устойчивыми к желудочно-кишечному протеолизу, также делают их превосходными субстратами для tTG [5, 20]. tTG изменяет пептиды глиадина путем деамидирования остатков глютамина в отрицательно заряженную глютаминовую кислоту, таким образом облегчая связь пептидов глиадина с пептидной бороздой человеческого лейкоцита антигена (HLA) DQ2 и DQ8 молекул [10], делая их лигандами высокой аффинности для этих молекул [19]. Отрицательно заряженные остатки чрезвычайно редки в белках клейковины. Модифицированных же tTG пептидов достаточно в 50-100 раз меньше для индукции максимальной пролиферации Т-лимфоцитов. Установлена прямая роль для tTG в индукции и/или усилении клейковина-специфичных реакций Т-лимфоцитов [19]. Но не ясно, где встречается селективное деамидирование принятых внутрь пептидов клейковины [5]. В кишке tTG найдена только ниже эпителия и в щеточной кайме [13]. Активированные эндотелиальные фибробласты и мононуклеарные клетки являются богатыми источниками tTG [10]. Дендритные клетки (DC), представленные в LP, также экспрессируют поверхностную tTG [5]. Показано, что tTG регулирует клеточный цикл через ее причастность к пролиферации, дифференцированию и апоптозу [10]. tTG также требуется для активации трансформирующего фактора роста-бета (TGF-бета). Наблюдаемая нехватка дифференцирования ворсинчатого эпителия у пациентов ГБ могла быть результатом избытка локально произведенных анти-tTG антител, поскольку они блокируют tTG и таким образом активацию TGF-бета, требуемого для эпителиального дифференцирования на оси крипта-ворсинка [10, 19]. Но tTG или комплексы tTG-глиадин признаются только Т-лимфоцитами от ГБ пациентов, а не от здоровых HLA-DQ2 положительных субъектов [15].
Вышеизложенное позволяет думать о том, что деамидирование пептидов клейковины с помощью tTG может происходить и в слизистой здоровых людей, но реагировать на эти пептиды могут лишь Т-лимфоциты у пациентов ГБ.
Около 90% пациентов ГБ разделяют HLA-DR3-HLA-DQ2 и большая часть остатка экспрессирует DR3-DQ8 гаплотип [10, 19]. Как уже упоминалось, у DQ2 и DQ8 есть уникальное предпочтение отрицательно заряженных аминокислот в нескольких положениях в связанных пролин-богатых пептидах клейковины [19, 20]. Но распространенность HLA-DQ2 составляет 20-30% всего населения, и только небольшой процент от HLA-DQ2 и DQ8 положительных людей развивает ГБ [10, 19]. HLA-DQ аллели считают только приблизительно на 40% объясняющих генетическую восприимчивость к ГБ [16]. Владение HLA-DQ2 необходимо, но не достаточно для развития ГБ [13]. Это подразумевает причастность дополнительных, не-HLA-связанных генов в патогенезе ГБ [10].
Частично переваренные пептиды клейковины получают доступ к антигенпредставляющим клеткам (АПК) в субэпителиальной области тонкой кишки [16], где эти пептиды эндоцитируются HLA класс II положительными АПК и в их эндосомальном/лизосомальном компартементе связываются с недавно синтезированными HLA класс II молекулами [19]. Хотя HLA-DQ2 и HLA-DQ8 относительно плохо экспрессированы в нормальной слизистой оболочке, их экспрессия может увеличиваться на АПК, активирующих IELs [16]. HLA класс II-пептид комплексы далее транспортируются на поверхность АПК, которые в LP представляют переваренный пептид клейковины для узнавания пептид-специфическими CD4+ Т-лимфоцитами через их HLA-DQ2 молекулы [10, 19].
DC являются профессиональными АПК, имеющими удивительную способность оркестрировать и врожденный и адаптивный иммунные ответы, также как поддерживать иммунную толерантность. В периферических тканях они распознают антигены и испытывают переход от незрелых захвативших антиген клеток к зрелым АПК. Созревание DC включает экспрессию HLA класса II-несущих антигены и ко-стимулирующих молекул на поверхности клеток, которые определяют способность наивных Т-клеток увеличиваться в количестве. Известно также, что секретируя иммуномодуляторные цитокины, DC слизистой оболочки ответственны за de novo дифференцирование регулирующих Т-лимфоцитов в ответ на тонкокишечные антигены. Так как DC могут мигрировать от периферических тканей, незрелые и зрелые группы клеток присутствуют в периферической крови [8]. Известно также, что DC, представленные в LP, экспрессируют и поверхностную tTG и HLA-DQ молекулы и могут продлять дендриты через эпителиальный слой непосредственно к полостным антигенам, то есть пептиды клейковины могут вторгаться через кишечный эпителий через те же самые клетки, которые представляют их иммунной системе [5].
Обнаружено, что у не леченых и у лечившихся пациентов ГБ наблюдалось значительное сокращение всей популяции DC, главным образом плазмоцитоидной субпопуляции, по сравнению с контролем. Заметное уменьшение циркулирующих DC было параллельно с низкой экспрессией их главного цитокина IFN-альфа. DC, изолированные от пациентов с активной ГБ, были неспособны стимулировать пролиферацию Т-лимфоцитов и в этом состоянии DC были неспособны создавать эффективный контакт с Т-лимфоцитами, что объяснялось, вероятно, их незрелостью. Количество DC плазмоцитоидной популяции не нормализовалось после диеты без клейковины. Глиадин индуцировал созревание и IFN-альфа секрецию DC, изолированных от ГБ пациентов, и эти DC вновь обретали способность стимулировать пролиферацию Т-лимфоцитов и создавать с ними эффективный контакт. Также глиадин увеличивал экспрессию маркеров созревания и секрецию хемокинов и цитокинов DC, изолированных от здоровых людей [8].
Вышеизложенное позволяет думать о том, что при ГБ происходит снижение количества и подавление функции DC в слизистой тонкой кишки и сигнал, вызывающий такие изменения, очевидно, внекишечного происхождения. Также можно предположить, что в норме, у здоровых людей на содержащей клейковину диете, пептиды клейковины используются DC для стимуляции пролиферации Т-лимфоцитов.
Клейковина-специфические HLA-DQ2 и DQ8-ограниченные Т-клетки присутствуют в тонкокишечной слизистой оболочки повреждении при ГБ [10]. Эти лимфоциты могут быть изолированы из тонкокишечных биопсий практически от всех пациентов ГБ, но в норме клейковина-специфические лимфоциты в тонкокишечной слизистой не встречаются [3, 16]. Как известно, лимфоциты LP являются преимущественно CD4+, а IELs – преимущественно CD8+. CD4+ Т-клетки после представления им антигенов DC становятся продуцирующими интерлейкин (IL)-21 и IL-15 [17]. IELs CD8+, в свою очередь, подразделяются на носящие Т-клеточные рецепторы (TCR) альфа/бета CD8+TCRальфа/бета+IELs и носящие TCRгамма/дельта CD8+TCRгамма/дельта+IELs. У людей TCRгамма/дельта+ Т-лимфоциты избирательно расположены в эпителиях различных органов и составляют существенную фракцию кишечных IELs. В кишечной слизистой эти клетки играют жизненную роль в обслуживании эпителиальной целостности и регенерации через продукцию цитокинов и факторов роста. Во время активной ГБ TCRгамма/дельта+ IELs рекрутируются к кишечному эпителию в ответ на повреждения эпителия, возмещая убытки ткани, вырабатывая TGF-бета. IELs, носящие TCRгамма/дельта, более изобилуют в тонкокишечной слизистой пациентов с ГБ по сравнению со здоровыми людьми и наблюдались во всех стадиях болезни, включая скрытую или активную ГБ или на диете без клейковины, а также у некоторых родственников I степени. Считается, что у этих лимфоцитов может быть регулирующий потенциал в ГБ. Но у людей на диете без клейковины по сравнению с активной ГБ более высокая частота CD8+TCRгамма/дельта+IELs [6].
IL-21 и IL-15, экспрессия которых увеличена при активной ГБ, вызывают повышение продукции IFN-гамма TCRгамма/дельта CD8+ клетками [4, 17], а также экспрессию на этих клетках ингибиторного NK рецептора NKG2A. IFN-гамма, в свою очередь, индуцирует экспрессию HLA-E (лиганда для NKG2A) на энтероцитах, который в норме на них не встречается. Экспрессия HLA-E также увеличена на CD8+TCRальфа/бета+IELs у пациентов с активной ГБ и уменьшается с началом диеты без клейковины [6]. IL-15 также индуцирует экспрессию цитотоксических рецепторов NKG2D на CD8+TCRальфа/бета+IELs, а также экспрессию молекул стресса MIC (лигандов NKG2D) на энтероцитах. Взаимодействие между MIC энтероцита и NKG2D лимфоцита заканчивается прямым убийством энтероцита, и, вероятно, будет одной из причин ворсинчатой атрофии [13, 16, 17]. Таким образом CD8+TCRгамма/дельта+IELs могут использовать NKG2A для подавления функции энтероцитов, а также для супрессии цитотоксического программирования CD8+TCRальфа/бета+IELs при ГБ [6]. С другой стороны, IL-21 также подавляет экспрессию и активацию рецептора NKG2D на CD8+TCRальфа/бета+IELs [17]. При ГБ отмечаются также увеличенные уровни IFNальфа, который увеличивает продукцию IFN-гамма и ФНОальфа активированными кишечными Т-клетками, а также вызывает гиперпролиферацию клеток крипт [5].
Есть два типа Т-клеточного созревания в слизистой кишки – клетки предшественники, которые развиваются в гамма/дельта Т-клетки в тонкой кишке без тимусного влияния, и незрелые тимусные эмигранты, которые колонизируют тонкокишечную слизистую и достигают зрелости в IELs локально [4].
До 6% IELs экспрессируют рекомбинацию активирующего гена 1 (RAG1) белок, обнаружение, предполагающее перестройку TCR. Одновременная экспрессия мРНК для RAG1 и preTальфа, двух белков, кратковременно экспрессирующих во время Т-клеточного созревания, в IELs с фенотипом незрелых Т-клеточного происхождения клеток (CD2+CD7+TCR) в контроле предполагает, что экстратимическое Т-клеточное созревание обычно встречается в тонкокишечном эпителии у здоровых людей. IELs с более зрелым фенотипом, то есть альфа/бетаIELs и гамма/дельтаIELs, также экспрессировали мРНК RAG1, предполагающую постоянную TCR-генную перестановку. Пациенты с ГБ значительно уменьшили экспрессию RAG1 во всех подтипах IELs и preTальфа мРНК в незрелых Т-клетках, предполагая уменьшенное экстратимическое Т-клеточное созревание, сопровождаемое сниженным TCR редактированием или ревизией. Это сокращение было независимым от активности ГБ, указывая на то, что уменьшенное Т-клеточное созревание в кишечной слизистой – свойство пациентов с ГБ [4].
Начальное представление антигена наивным Т-клеткам встречается в брыжеечных лимфатических узлах; эти клетки повторно циркулируют в периферической крови через грудной проток и возвращаются назад к кишке посредством специфических клеточных молекул адгезии [13].
Некоторые пациенты с ГБ пребывают в ремиссии длительный период времени во время приема клейковины, даже если у них есть клейковина-реактивные Т-лимфоциты в кишечной слизистой оболочке [3]. Отмечается возможность притока клейковина-специфических Т-лимфоцитов от периферии. Т-клеточные ответы искажены лишь в кишечной слизистой, тогда как CD4+ Т-клетки, признающие пептиды клейковины в периферической крови, могут быть также HLA-DR ограничены. Никто не наблюдает классического ГБ поражения с ворсинчатой атрофией и гиперплазией крипт в других слизистой оболочки воспалительных состояниях, которые также связаны с увеличением IFN-гамма продукции (болезнь Крона) [16]. Наконец, считается, что клейковина-специфичный адаптивный иммунный ответ недостаточно самостоятелен, чтобы объяснить, почему CD4+ Т-лимфоциты LP вызывают воспалительную Th1 реакцию, и не обеспечивают объяснение характерного расширения IELs, большинство которых CD8+, наблюдаемого в кишечном эпителии при активной ГБ [5].
Вышеизложенное позволяет думать о том, что хотя при ГБ и наблюдается увеличение IELs, это увеличение обеспечено притоком Т-клеток от периферии, так как в слизистой оболочке тонкой кишки созревание Т-клеток подавлено. Очевидно, что эти клетки являются тимическими эмигрантами и несут клейковина-специфическое программирование, заложенное в тимусе.
Среди взрослых 0,5 – 1% страдают от ГБ. У родственников I степени пациентов ГБ риск развития болезни 10-кратен. Конкордантность для ГБ родственников I степени в диапазоне между 10-15% и увеличивается до 80% в однояйцовых парах. Самое известное внекишечное проявление ГБ – герпетиформный дерматит. Отмечается определенная связь ГБ с аутоиммунными заболеваниями. Так, распространенность ГБ неизменно была более высокая у больных с аутоиммунными болезнями щитовидной железы, чем в контроле [10]. Так же есть увеличенная распространенность иммунооснованных нарушений среди пациентов ГБ. Кроме аутоиммунных болезней щитовидной железы, увеличенная распространенность ГБ была обнаружена у больных типом 1 сахарного диабета, аутоиммунными болезнями печени и воспалительной болезнью кишки [7]. Распространенность ГБ в 3 раза была более высока у больных с типом 1 сахарного диабета, чем в общей популяции [21], причем диета без клейковины не имела никакого эффекта на метаболическом контроле диабета. В то же время нет никакого признака увеличения риска ГБ в типе 2 сахарного диабета по сравнению с населением в целом. Синдром Шегрена, неспецифический артрит и артралгия были описаны в связи с ГБ [10].
Атрофия и субатрофия ворсинок может наблюдаться при тропической спру, болезни Уиппла, аутоиммунной энтеропатии, кишечной лимфоме, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, хроническом дуодените. Гиперплазия крипт встречается при аутоиммунной энтеропатии, пищевой аллергии, синдроме Заллингера-Эллисона. Увеличение IELs наблюдалось при пищевой аллергии, аутоиммунных болезнях, герпетиформном дерматите, лямблиозе, хеликобактерной инфекции, вирусных энтеритах [2].
ГБ и аутоиммунные болезни больше распространены среди женщин. Иногда ГБ манифестирует во время послеродового периода [10].
Одна только клейковина, возможно, недостаточна для инициации начала болезни. Другие экологические факторы, которые могут давать условную восприимчивость пораженным людям, включают желудочно-кишечную хирургию, беременность и активацию иммунной системы, вызванную микробным обсеменением проксимальной тонкой кишки [5].
Вышеизложенное позволяет думать о том, что ГБ сопутствуют различные нарушения (или же при которых возникает ГБ), характеризующиеся повышенной активностью иммунной системы, проявляющейся, в частности, увеличенной пролиферацией лимфоцитов.
Обнаружены значительно сниженные плазменные концентрации триптофана у не леченых пациентов ГБ по сравнению с лечеными и в обеих группах по сравнению с контролем. Отмечалось также значительно более низкое отношение плазменного триптофана к большим нейтральным аминокислотам. Низкие концентрации триптофана могли указывать на существование метаболических реакций, а не на ухудшение поглощения, так как не леченые пациенты ГБ и контроль показывали аналогичные повышения плазменного триптофана после приема казеина. Существование нормальных плазменных уровней фенилаланина и треонина, которые также являются незаменимыми аминокислотами и поглощаются кишечником, поддерживает гипотезу измененного метаболизма. Не было никакого отношения между тяжестью ГБ и плазменным триптофаном [14].
Не леченая ГБ характеризуется гиперплазией желудочно-кишечных эндокринных клеток, которая считается не случайным процессом, а активной пролиферацией определенных эндокринных клеток [18]. У пациентов ГБ увеличивается число серотонин (5-НТ)-содержащих энтерохромаффинных клеток и регистрируется значительно более высокие пиковые уровни плазменного 5-НТ по сравнению с контролем [9]. Очевидно, что повышенный синтез 5-НТ при ГБ может являться причиной снижения плазменного триптофана.
При ГБ развитие иммунного ответа в слизистой тонкой кишки соответствовало увеличению выпуска ацетилхолина из мышечного сплетения слизистой оболочки кишки и гиперсократимости мышц. Эти изменения в сократимости нормализовались после изъятия клейковины. Ни воспаление, ни наличие атрофии не требуется для генерации глиадином индуцированной дисфункции кишки, а зависит от иммунных изменений [22].
Как известно, между 5-НТ и ацетилхолином существует отрицательная обратная связь: 5-НТ стимулирует выброс ацетилхолина нервными окончаниями, а ацетилхолин подавляет секрецию 5-НТ энтерохромаффинными клетками. Тот факт, что наблюдается одновременное увеличение и 5-НТ и ацетилхолина, позволяет думать о том, что источник стимуляции энтерохромаффинных клеток расположен вне кишечной слизистой. А то, что уровень триптофана был снижен у пациентов ГБ, даже находящихся на диете без клейковины, по сравнению с контролем, в то время как продукция ацетилхолина нормализовалась после изъятия глиадина, говорит о том, что этот источник не зависит от глиадина. 5-НТ играет важную роль в стимуляции Т-лимфоцитов (см. «Об аутоиммунном гепатите»), в которой участвуют и DС. Но так как при ГБ в слизистой кишечника количество и функция DC снижены, можно думать о том, что задействован не-DC путь активации иммунной системы.
Итак, на основании вышеперечисленных фактов и умозаключений складывается впечатление, что в норме модифицированные пептиды клейковины используются для поддержания активности иммунной системы. Можно предположить, что люди, несущие HLA-DQ2 и DQ8 аллели, являются потомками древних людей, в рационе питания которых издревле и постоянно присутствовал хлеб, и в результате эволюции развился такой механизм. ГБ же является дизрегуляционным иммунным процессом, направленным на подавление тонкокишечного источника стимуляции лимфоидной ткани, и развивается в то время, когда в организме HLA-DQ2 и DQ8 положительных людей появляется иной источник стимуляции активности лимфоидной ткани (оперативное вмешательство на ЖКТ, микробное обсеменение тонкой кишки, а также различные аутоиммунные нарушения). В случае беременности плодное яйцо перепрограммирует иммунную систему матери на снижение активности и в том числе подавляет источник активации, находящийся в тонкой кишке.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Парфенов АИ. Тер. архив 2003, №2, с 5-7
2. Хомерики CГ. Consilium medicum 2008 №7 с 34-35
3. Arentz-Hansen H, Fleckenstein B, Molberg O, Scott H, Koning F, Jung G, Roepstorff P, Lundin KEA, Sollid LM. PLoS Med 2004 October;1(1):e1.
4. Bas A, Forsberg G, Sjoberg V, Hammarstrom S, Hernell O, Hammarstrom M-L. Gut 2009; 58:189-195
5. Bethune MT, Kholsa C. PLoS Pathog 2008 February 29, 4(2):e34
6. Bhagat G, Naiyer AJ, Shah JG, Harper J, Jabri B, Wang TC, Green PHR, Manavahan JS. J Clin Invest. 2008 January 2; 118(1):281-293
7. Ch`ng CL, Jones MK, Kingham GC. Clinical Medicine and Research 2007 Vol5 Number 3:184-192
8. Ciccocioppo R, Ricci G, Rovati B, Pesce I, Mazzocchi S, Pincatelli D, Cagnoni A, Millimaggi D, Danova M, Corazza GR. Clin Exp Immunol. 2007 September; 149(3):487-496
9. Coleman NS, Foley S, Dunlop SP, Wheatcroft J, Blackshaw E, Perkins AC, Singh G, Marsden CA, Holmes GK, Spiller RC. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006 Jul; 4(7):874-81
10. Collin P, Kaukinen K, Valimaki M, Salmi J. Endocrine Reviews 2992, 23(4):464-483
11. Di Sabatini A, Miceli E, Dhaliwal W, Biancheri P, Salerno R, Vanoli A, De Vincenzi M, Blanco CdelV, MacDonald TT, Corazz GR. Am J Clin Pathol. 2008 Jul; 130(1):34-42
12. Hadjivassaliou M, Williamson CA , Woodroofe N. Trends in Immunology 2004 Vol.25 No.11 November
13. Heel DA van, West J. Gut 2006; 55:1037-1046
14. Hernanz A, Polanco I. Gut, 1991; 32; 1478-1481
15. Holtmeier W, Caspary WF. Orphanet J Rare Dis. 2006; 1:3.
16. Kagnoff MF. J Clin Invest. 2007 January 2; 117(1):41-49
17. Meresse B, Verdier J, Cerf-Bensussan N. Gut 2008; 57:879-881
18. Moyana TN, Shukoor S. Mod Pathol. 1991 Jul; 4(4):219-23
19. Pena S. Gut 2000; 46:734-737
20. Shan L, Qiao S-W, Arentz-Hansen H, Molberg O, Gray GM, Sollid LM, Khosla C. J Proteome Res. 2005; 4(5):1732-1741
21. Tiittanen M, Westerholm-Ormio M, Verkasalo M, Savilahti E, Vaarala O. Clin Exp Immunol. 2008 June; 152(3):498-507
22. Verdu EE, Huang X, Natividad J, Lu J, Blennerhassett PA, David CS, McKay DM, Murray JA. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008, 294:G217-G225
