Дмитрий Марфунин
"О пузырчатке вульгарной"
(pemphigus vulgaris)
Как известно, пузырчатка вульгарная (ПВ) является аутоиммунным заболеванием кожи, при котором вырабатываются антитела (АТ) против молекул адгезии кератиноцитов, в результате чего теряется связь между клетками парабазального и шиповатого слоев эпидермиса с образованием пузырей.
1. При гистологическом исследовании пораженных областей обнаруживаются так называемые клетки Тцанка или акантолитические клетки пузырчатки (АКП), которые отличаются от нормальных кератиноцитов меньшими размерами, крупным, занимающим почти всю клетку, ядром, вокруг которого – полоска светло-голубого цвета, по периферии же цитоплазма интенсивно синяя (зона концентрации) [3]. Эта просветленная или оптически пустая околоядерная зона нередко распространяется на значительную часть цитоплазмы, оттесняя к периферии тонофиламенты [6]. По другим данным отделившиеся от десмосом тонофиламенты втягиваются к центру клетки [8]. Возможно, это разные этапы одного процесса. Цитоплазма АКП содержит большое количество РНК и гликогена, сосредотачивающихся на периферии цитоплазмы [7,8], обнаруживается накопление ядерной ДНК [3], увеличение количества сульфгидрильных групп, фосфатаз и белка в цитоплазме и ядре, что свидетельствует об интенсивном белковом обмене [7] и говорит о том, что АКП являются молодыми и интенсивно растущими [8]. В АКП наблюдаются фигуры митоза. В период ремиссии АКП совсем не обнаруживаются, в период обострения их много [7]. АКП встречаются и в клинически здоровой коже [8].
Таким образом, можно думать о том, что при ПВ наиболее молодые клетки эпидермиса помимо того, что теряют связь с рядом лежащими клетками, превращаются в клетки с интенсивным белковым обменом. Но так как АКП теряют способность к кератинизации и формированию рогового слоя [7], а также судя по расположению в цитоплазме, можно думать о том, что продукт(ы) этого обмена предназначен(ы) не для внутреннего использования.
2. Показано, что при ПВ в эпидермисе типичные клетки Лангерганса встречаются редко, большинство их деградировано [8]. Можно думать о том, что продукция ими кейлона снижена. Исходя из концепции о двойном контроле над пролиферацией кератиноцитов эпидермиса (см. «О 7-ДГХ») можно предположить, что снижение уровня кейлона в эпидермисе должно сопровождаться повышением пролиферативной активности кератиноцитов. Нервная ткань, видимо, для предупреждения этого повышения, снижает содержание медиаторов вегетативной нервной системы (адреналина и ацетилхолина) в эпидермисе с преобладанием влияния ацетилхолина, а также регистрируется снижение холинэстеразной активности сыворотки крови у 68% больных ПВ, что даже позволило R.D. Bernard (1947) характеризовать ПВ как заболевание с холинергической интоксикацией [8]. Можно предположить, что именно в ответ на это воздействие лимфоидная ткань продуцирует антитела против ацетилхолиновых рецепторов [13, 15, 25]. В результате пролиферация кератиноцитов эпидермиса остается на прежнем уровне, но можно думать о том, что снижается порог для активизации синтеза 7-ДГХ. Предполагается также, что инактивация холинергических рецепторов может вызвать внутриклеточные сигналы, ведущие к диссоциации десмосом и акантолизу, поскольку холинергические рецепторы управляют адгезией кератиноцитов и их подвижностью[25], что не исключает влияния их на пролиферацию кератиноцитов.
3. При ПВ регистрируется резкое снижение суточного выделения с мочой хлорида натрия (до 4-1 г в сутки и менее) [3], причем задержка хлоридов наблюдается уже на ранних этапах заболевания, функция же почек сохраняется [8]. Среди прочих факторов, влияющих на процесс выделения натрия с мочой, обращает на себя внимание предсердный натрийурический пептид (ANP). Он стимулирует выделение натрия с мочой, при снижении его концентрации в сыворотке регистрируется задержка выделения натрия. Отмечено, что на уровень циркулирующего ANP оказывает прямое действие 1,25(ОН)2D3 [2]. 1,25(ОН)2D3 производит дозозависимое ингибирование агонист-стимулированной секреции ANP , сопровождающееся подавлением транскрипции ANP гена и эти эффекты не были Са зависимы [26]. В доступной литературе не обнаружено данных об уровне витамина D при ПВ, хотя некоторые признаки повышения его уровня можно обнаружить (остеопороз). Обнаруживают также анти-витамин D антитела у 11% пациентов с ПВ [10]. Однако гипервитаминоз D не приводит к развитию ПВ.
4. Известно, что в транспорте и хранении жирорастворимого витамина D принимает участие витамин D-связывающий белок (Gc-глобулин) [22]. Витамин D-связывающий белок (DBP), кроме транспорта витамина D, обладает способностью связывать внеклеточный актин, появляющийся в кровеносном русле при некротическом разрушении клеток [20]. Также DBP является предшественником для макрофаг-активизирующего фактора (Gc-MAF) [21], преобразуясь в него путем частичного дегликозилирования [20]. Кроме этого, DBP оказывает иммуномодулирующую функцию через повышение хемотаксической активности фактор С5а комплемента-опосредованной передачи сигналов, прежде всего в моноцитах и нейтрофилах. Циркулирующий DBP колокализуется как с CD44, так и с аннексинА2 рецепторами на поверхности клетки и может использовать оба пути, чтобы повышать С5а-опосредованный хемотаксис. CD44 и аннексинА2 рецепторы широко экспрессируются на поверхности многих типов клеток, включая большинство лейкоцитов, и таким образом являются целями для DBP, чтобы добиваться его системных эффектов [20]. Рецепторы CD44 включены в дифференцирование лимфоидных клеток [11], а также способствуют миграции Т-лимфоцитов из костного мозга в тимус [9]. Меньше 5% общего плазменного DBP занято витамином D, оставляя большинство свободным для очищающей функции. Связывающая актин функция не изменяет ни связывающую возможность, ни аффинность DBP к витамин D стероидам. DBP также транспортирует эндотоксины. В любом из этих процессов количество DBP расходуется. Печеночная недостаточность уменьшает концентрацию сывороточного DBP. Концентрация сывороточного DBP также уменьшается при серьезной травме [20].
Основные количества сывороточного DBP секретируется гепатоцитами, но существуют незначительные вклады негепатических клеток [20]. Кроме печени, получены доказательства экспрессии гена DBP (в меньшей степени) в почках и желудочно-кишечном тракте [23]. Концентрация DBP mRNA в этих тканях 100-1000 кратно меньше, чем в печени [19]. Поскольку все эти органы участвуют в метаболизме эндогенного и экзогенного витамина D и его дериватов, то можно предположить, что и в кератиноцитах эпидермиса, продуцирующих витамин D, также синтезируется DBP.
5. Витамин D выявляется вначале в кератиноцитах, а затем внутри тучных клеток в форме гранул, связанных с белком. Предполагается, что тучные клетки служат переносчиками витамина D между кератиноцитами и кровеносным руслом [1]. Полагают, что DBP является посредником в перемещении жирорастворимого витамина D из базальных клеточных слоев аваскулярного эпидермиса в капилляры дермы [1,16,18]. Это предположение базируется на способности витамина D к связи с DBP по сравнению с 7-ДГХ, люмистерином, тахистерином и пре-D3 [1,16].
Доказано, что эпидермальные кератиноциты могут производить витамин D, преобразовывать его в 1,25(ОН)2D3, отвечать этим на УФО при отсутствии экзогенного 7-ДГХ и, следовательно, содержат уникальную и полную фотоэндокринную систему витамина D [24]. Предполагается регулирующее действие 1,25(ОН)2D3 на уровень 7-ДГХ в коже паракринным или аутокринным путем [1,24]. В культуре кератиноцитов кожи человека 1,25(ОН)2D3 увеличивает количество дифференцированных слущивающихся клеток и тормозит в них синтез ДНК. Содержание Са-связывающего белка тесно зависит от уровня витамина D. Увеличение уровня Са в среде снижает угнетающее действие 1,25(ОН)2D3 на пролиферацию клеток [1]. Дополнение DBP дефосфорилировало УФО-индуцированную 25-гидроксилазу [24]. Таким образом можно думать о том, что рост и пролиферация, а затем дифференцировка и кератинизация кератиноцитов эпидермиса регулируется системой витамина D посредством Са-связывающего белка и DBP.
6. Считается, что АКП формируются в результате антительного разрушения десмоглеина 3 (Dsg-3). В кератиноцитах десмоглеины связаны с пакоглобинами – белками десмосомальных бляшек, являющихся частью цитоскелета [5]. Но отмечено, что ранние АКП инициированы не-Dsg-3 АТ [12]. ПВ повреждения могут быть индуцированы у Dsg-3-нокаутных мышей [17]. Антитела к другим клеточно-поверхностным молекулам кератиноцитов, кроме Dsg-1 и Dsg-3, могут вызвать клинические признаки ПВ [4,17, 25]. Экспериментальная ингибиция ПВ IgG порождала акантолиз, который мог быть получен взаимодействием с различными каскадами передачи сигнала, регулирующими кальциевый гемостаз и апоптоз [17]. Предполагается, что роль в происхождении акантолиза могут играть изменения в функции кальций-чувствительных кадгеринов [14].
В некоторых кератиноцитах при ПВ выявляются большие массы, заполненные веществом средней электронной плотности, по-видимому, белкового характера. Предполагается, что это следствие нарушения метаболической активности эпидермиса, тесно связанное со структурными изменениями клетки [8].
На ранних этапах ПВ констатируют пониженное содержание белка и сиаловых кислот в сыворотке крови [8].
Итак, вышеизложенные факты и умозаключения позволяют предположить, что снижение по какой-либо причине уровня DBP в сыворотке крови может побудить лимфоидную ткань инициировать антительное изменение функции молодых парабазальных кератиноцитов эпидермиса с целью стимуляции в них синтеза DBP, что, в свою очередь, может привести к дизрегуляции в них дифференцировки и кератинизации, а также к диссоциации десмосом и акантолизу.
Связь развития ПВ с дефицитом DBP может быть подтверждена фактом развития пузырчатки при новообразованиях: Gc-MAF повышает тумороцидную активность макрофагов [21]. Раковые же клетки продуцируют эндогликозидазу (N-ацетилгалактозаминидазу), которая эффективно инактивирует Gc-MAF [20].
Поскольку ПВ является потенциально смертельным заболеванием, развитие ее летальных осложнений можно было бы объяснить критическим снижением уровня DBP в сыворотке крови у таких больных, влекущее за собой фатальную потерю функции системы актин-очистки, что может инициировать внутрисосудистую коагуляцию.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Бауман В.К. «Биохимия и физиология витамина D » Рига 1989 г .
2. Волгина Г.В., Поперечных Ю.В.// Нефрология и диализ т 2, 2000, №3
3. Головченко Д.Я. «Акантолитическая пузырчатка».
4. Матушевская Е.В.// Русский медицинский журнал 1997 т 5 №11
5. Матушевская Е.В.// Русский медицинский журнал 1998 т 6 №6
6. Потекаев Н.С. «Дерматовенерология. Синтез науки и практики» М. 2004
7. Притуло О.А., Родин Ю.А.//Журнал дерматологии и венерологии 1999 №2 с 21-25
8. Торсуев Н.А., Шеклаков Н.Д., Романенко В.Н. «Буллезные дерматозы» М. 1979
9. Ярилин А.А. «Основы иммунологии» М. 1999
10. Carvalho JF, Blank M, Kiss E, Tarr T, Amital H, Shoenfeld Y. Ann NY Acad Sci. 2007 Aug;1109:550-7
11. Charrad RS, Li Y, Delpach B, Balitrand N, Clay D, Jasmin C, Chomienne C, Smadja-Joffe F. Nat Med. 1999 Jun;5(6):669-76
12. Chernyavsky AI, Arredondo J, Kitajima Y, Sato-Nagai M, Grando SA. J Biol Chem. 2007 May4;282(18):13804-12
13. Cirillo N, Gombos F, Ruocco V, Lanza A. Arch Dermatol Res. 2007 Apr;299(1):9-12
14. Fairley JA. Semin Dermatol. 1991 Sep;10(3):225-31
15. Grando SA. Autoimmunity. 2006 Nov;39(7):521-30
16. Haddad JG, Matsuoka LY, Hollis BW, Hu YZ, Wortsman J. J Clin Invest. 1993 June;91(6):2552-2555
17. Kurzen H, Brenner S. Autoimmunity. 2006 Nov; 39(7):549-56
18. Matsuoka LY, Wortsman J, Haddad JG, Hollis BW. Metabolism. 1992 Nov;41(11):1257-60
19. McLeod JF, Cooke NE. J. Biol. Chem., Vol. 264, Issue 36, 21760-21769, Dec, 1989
20. Meier U, Gressner O, Lammert F, Gressner AM. Clinical Chemistry. 2006;52:1247-1253
21. Mohamad SB, Nagasawa H, Sasaki H, Uto Y, Nakagawa Y, Kawashima K, Hori H. Anticancer Res. 2003 Nov-Dec; 23(6a):4451-7
22. Nagasawa Y, Uto Y, Sasaki H, Okamura N, Murakami A, Kubo KL, Hori H. Anticancer Res. 2005 Nov-Dec; 25(6a):3689-95
23. Song Y-H, Ray K, Liebhaber SA, Cooke NE. J Biol Chem, Vol. 273, Issue 43, 28408-28418, Oct23, 1998
24. Vantieghem K, Kissmeyer AM, De Haes P, Bouillon R, Segaert S. J Cell Biochem. 2006 May 1; 98(1):81-92
25. Vu TN, Lee TX, Ndoye A, Shultz LD, Pittelkow MR, Dahl MV, Lynch PJ, Grando SA. Arch Dermatol. 1998 Aug; 134(8):971-80
26. Wu J, Garami M, Cao L, Li Q, Gardner DG. Am J Physiol. 1995 Jun;268(6 Pt 1):E1108-13
