Дмитрий Марфунин
"О гиперплазии простаты"
Как известно, у мужчин может развиться доброкачественная гиперплазия простаты (ДГП). Этот рост возрастзависимый и, как правило, проявляется в течение шестого десятилетия жизни [13]. Некоторые авторы даже полагают, что если мужчина достаточно долго живет, у него рано или поздно развивается ДГП. Гипертрофированные узлы представляют собой прилегающие друг к другу гиперплазированные железы, разделенные прослойками фиброзной или фиброзно-мышечной ткани и выстланные однослойным цилиндрическим эпителием [3]. Считается, что инициация ДГП – образование железистой почки (гроздья ветвления), исходящей первоначально из ткани, лежащей проксимально от семенного бугорка, расположенной вдоль длинной оси проксимальной уретры и в близости к цилиндрическому мочевому сфинктеру, который происходит из шейки пузыря. Эта ткань называется зоной перехода [13].
Известно также, что тестостерон непосредственно не вызывает ДГП [2]. Более того, в этот период жизни у мужчин снижается уровень андрогенов в организме, что приводит к повышению уровня гонадотропинов гипофиза. Повышение уровня ЛГ и ФСГ может привести к повышению продукции в организме эстрогенов. Нарушение соотношения андрогены/эстрогены в организме стареющего мужчины принято считать причиной развития ДГП.
Но также известно, что ДГП никогда не развивается у мужчин, кастрированных до наступления половой зрелости и у мужчин с дефицитом фермента 5а-редуктазы 2-го типа, конвертирующего в простате тестостерон в более сильный андроген дегидротестостерон [2], а кастрация мужчин с ДГП приводит к ее атрофии, не смотря на то, что уровни гонадотропинов повышены.
Эстрогены же непосредственно индуцируют аберрантную пролиферацию в базальном слое эпителия простаты, что вызывает многослойность базальных клеток и ведет к чешуйчатой метаплазии (SQM) [15]. Такая же обширная чешуйчатая метаплазия эпителия простаты наблюдается в течение эмбрионального развития под влиянием материнских и плацентарных эстрогенов, которая отторгается при рождении после снижения уровня материнских эстрогенов [14]. Но ни в одном, ни в другом случае эстрогенизация не приводит к росту железистой почки (ветвлению).
Показано, что нокаутные по ароматазе мыши (ArKO) – эстроген-дефицитные и развивают гиперплазию и гипертрофию простаты. Рекомбинантная ткань, сформированная из стромы и эпителия простаты ArKO мышей и выращенная в интактных самцах с нормальным уровнем гормонов, все равно развивала гиперплазию, которая отменялась после применения агонистов эстрогеновых рецепторов бета (ERb-агонистов) [15]. Когда нормальная строма рекомбинируется с гиперпластическим эпителием ArKO, гиперплазия сохраняется, хотя ароматаза экспрессируется в строме, а ERb расположены в эпителии простаты [9].
Показано также, что проведение так называемой неонатальной эстрогенизации (НЭ) крыс, то есть введение 25 мг диэтилстилбэстрола в 1, 3 и 5 неонатальные дни, приводит к постоянному уменьшению роста простаты и активности ответа на андрогены в течение зрелости, а при старении у таких крыс наблюдается гиперплазия и дисплазия простаты [14] (у интактных крыс никогда не развивается ДГП). Отмечено, что структурная и функциональная эпителиальная дифференцировка в течение развития нарушена и навсегда заблокирована проведением НЭ [14].
Отмечены также следующие эффекты НЭ. В мужском репродуктивном тракте крыс, в частности, в эпителии развивающейся простаты, экспрессируется Nkx3.1 ген с максимальной экспрессией на 10 послеродовой день, когда эпителиальные клетки подвергаются цитодифференцировке. НЭ отменяла связанный с развитием пик экспрессии Nkx3.1 гена. Ген Hoxb-13 экспрессируется исключительно эпителиальными клетками и повышенная экспрессия постнатально коррелирует с эпителиальной дифференцировкой. После НЭ экспрессия Hoxb-13 немедленно и навсегда была подавлена в простате. Sonic Hedgehog (Shh) – секреторный гликопротеин, продуцируемый эпителиальными клетками в развивающихся тканях, где он играет критическую роль в росте и ветвящемся морфогенезе. НЭ вела к существенному уменьшению экспрессии Shh в простате в 1 неонатальный день [14]. Также нокаутные по ER альфа (ERa) мыши (aERKO) не показывают никакого ответа простаты на НЭ, но мыши bERKO (то есть нокаутные по ERb) показывают ответ, аналогичный мышам дикого типа [15].
Подобную НЭ мышей используют для инициации экспериментального рака эндометрия[11]. Известно также, что в связи с высоким содержанием эстрогенов в крови плода продукция собственных гонадотропинов плода подавлена [4, 5]. При рождении у человека концентрация чХГ и эстрогенов в плазме повышена, а ФСГ и ЛГ – резко снижена. Непосредственно после рождения чХГ исчезает из плазмы, уровень эстрогенов резко падает, что стимулирует выделение аденогипофизом ФСГ и ЛГ [1, 4]. Предположено , что в первые дни жизни у новорожденных мышей происходят процессы, аналогичные процессам, происходящим в период новорожденности у человека. По аналогии с эндометрием можно думать о том, что, во-первых, повышение в этот период уровня гонадотропинов стимулирует в эпителии растущей простаты процессы роста и дифференцировки, а во-вторых, проведение в этот период НЭ подавляет продукцию гонадотропинов и полноценной дифференцировки эпителия простаты не происходит. При старении организма повышение уровня циркулирующих гонадотропинов может стимулировать в таком эпителии процессы роста и ветвления.
Как известно, и в гипофизе и в гипоталамусе экспрессируются эстрогеновые рецепторы. Причем в гипоталамусе ERb, а в гипофизе ERa. Вышеупомянутые ответы на НЭ нокаутных по ER мышей позволяют предположить, что эффекты НЭ опосредованы в том числе и ERa гипофиза. Но ароматаза экспрессируется и в мозге, конвертируя тестостерон в эстрогены, которые затем взаимодействуют с ERb гипоталамуса, модифицируя в частности продукцию гонадотропин-рилизинг-гормона (LH-RH). Видимо, поэтому мыши ArKO развивают гиперплазию простаты, так как у таких мышей повышены уровни гонадотропинов. Применение ERb-агонистов подавляет продукцию LH-RH и предотвращает гиперплазию простаты у таких мышей. Подобным же действием обладают в клинике агонисты и антагонисты LH-RH, применяемые в постоянном режиме [7].
Как выше упомянуто, ароматаза экспрессируется в строме нормальной простаты [15]. Показано также, что рекомбинантные ткани, включающие эпителий дикого типа и ароматаза-дефицитную строму (wt-E + ArKO-S), развивают эпителиальную гиперплазию [9]. Отмечено также, что в течение первых 5-10 дней жизни интактных грызунов ERa присутствуют в мезенхимальных клетках проксимальных регионов растущих каналов простаты, и после НЭ наблюдается в этих регионах транзиторное увеличение этого белка [14], но не ERb. Упомянутая же выше гиперплазия эпителия отменяется применением ERb-агонистов, но не ERa-агонистов [9]. Эти данные позволяют думать о том, что, во-первых, гиперплазия эпителия опосредуется ERb, а во-вторых, неонатальная дифференцировка клеток эпителия простаты опосредуется ERa, так как, не смотря на введение эстрогенов, после НЭ наблюдается уменьшение роста простаты с дефицитом ветвления и нарушением дифференцировки, а увеличение количества ERa можно рассматривать как компенсаторное в ответ, очевидно, на снижение гонадотропинов.
Упоминающийся белок Shh также секретируется вентральной срединной линией развивающейся ЦНС [8]. На этой вентральной срединной линии расположены, как известно, гипоталамус и нейрогипофиз. Точковая же мутация Shh гена человека ведет к голопрозэнцефалии с нарушением развития переднего мозга и структур лица по средней линии, а также гениталий [8]. Это может служить подтверждением связи функционирования гипоталамо-гипофизарной оси с ростом и дифференцировкой эпителиальных клеток растущей простаты.
Вышеупомянутый Hoxb-13 ген является также регулятором экспрессии гена инсулина [8]. Инсулин, как известно, в пресинаптических отделах симпатических терминалей снижает обратный захват норадреналина [6], что увеличивает его присутствие в синаптической щели. Можно предположить, что подавление экспрессии Hoxb-13 гена может привести к повышенной продукции инсулина и, как следствие, к повышению адренергического тонуса, обычно регистрируемого при ДГП [16].
Гистологически в большинстве патологических образцов ДГП обнаруживается воспаление, характеризующееся хроническим воспалительным инфильтратом, главным образом сформированным из хронически активированных Т клеток и макрофагов с продукцией провоспалительных цитокинов типа IL-6, IL-8, IL-15. Неизвестно, почему при гиперплазии возникает данная популяция Т клеток, но окружающие клетки становятся целями и уничтожаются, освобождая пространство, занимающееся фиброзно-мышечными узелками [12, 16]. Показано, что мыши, сверхэкспрессирующие ароматазу (AROM+), развивают воспаление простаты при старении [15]. Отмечено также, что диагноз простатита в молодом возрасте является фактором риска для развития позже ДГП [12]. Все это позволяет думать о том, что воспаление является или провоцирующим моментом или сопровождает развитие ДГП.
Ранее предположено, что у женщин функционирование оси гипоталамус-гипофиз-гонады направлено, в конечном счете, на изгнание зрелых половых клеток из организма. Если придерживаться данной концепции о взаимоотношениях между половыми клетками и организмом-носителем, то, учитывая функции простаты (создание микросреды и увеличение эякулята), можно думать о том, что в случае простаты также сохраняется принцип функционирования репродуктивной системы, направленной на удаление зрелых половых клеток из организма. Известно, что у здорового мужчины непосредственно перед эякуляцией выпрямляется простатическая часть уретры и сокращается шейка пузыря [10], то есть создаются благоприятные условия для беспрепятственного удаления эякулята. Можно думать о том, что именно направленность репродуктивной системы на удаление половых клеток объясняет гиперплазию ткани простаты в регионе сфинктера шейки пузыря в случае развития ДГП.
Итак, на основании вышеизложенных фактов и умозаключений складывается впечатление, что доброкачественная гиперплазия простаты у стареющего мужчины развивается как результат влияния повышенных уровней гонадотропинов на эпителиальные клетки переходной зоны простаты с нарушенной цитодифференцировкой, приобретенной, вероятно, или в результате патологии раннего неонатального периода или в течение хронического простатита в зрелом возрасте.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Кэтт К.Дж., Пирс Дж.Дж.// Репродуктивная эндокринология под ред. С.С.К.Йена и Р.Б.Джаффе: пер. с англ. М. 1998. Т1. с 109-159
2. Мазо Е.Б, Григорьев М.Э, Конорев В.А, Ермишева О.М.// Урология. 2008. №3 с 57-62
3. Плотникова Н.А.// Вопросы онкологии. 1999. том 45. №5, 493-500
4. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология М. 1997
5. Стайн Д.М., Грембах М.М.// Репродуктивная эндокринология под ред. С.С.К.Йена и Р.Б.Джаффе: пер. с англ. М. 1998. Т1. с 422-530
6. Швыркова Н.А., Александрова Е.А., Зарайская И.Ю.// Проблемы эндокринологии 1991 №4 с 55-59
7. Comaru-Schally M. Ann Urol ( Paris ). 2005 Oct; 39 Suppl 3: S73-7
8. Gofflot F, Gaoua W, Bourguignon L, Roux C, Picard JJ. Dev. Dyn. 2001. V.220. N2. P.99-111
9. McPherson SJ, Ellem SJ, Simpson ER, Patchev V, Fritzemeier K-H, Risbridger GP. Endocrinology 2007 Vol. 148, No.2 566-574
10. Nagai A, Watanabe M, Nasu Y, Iguchi H, Kusumi N, Kumon H. Urology 2005 Feb; 65(2): 365-8
11. Newbold RR, Bullock BC , McLachlan JA. Cancer Research, Vol 50, Issue 23, 7677-7681 (1990)
12. Nickel JC. Urol Clin North Am. 2008 Feb; 35(1): 109-115
13. Oesterling JE. Journal of Andrology 1991, Nov/Dec Vol. 12, No.6, pp 348-355
14. Prins GS, Huang L, Birch Y.PU. Ann N Y Acad Sci 2006 Nov; 1089: 1-13
15. Risbridger GP, Ellem SJ, McPherson SJ. Journal of Molecular Endocrinology (2007) 39, 183-188
16. Untergasser G, Madersbacher S, Berger P. Exp Gerontol. 2005 Mar; 40(3): 121-8
