Дмитрий Марфунин
"О себорее"
1. Как известно, себорея – это состояние кожи, обусловленное гиперфункцией сальных желез, чаще всего кожи головы и верхней части туловища. Отмечается три физиологических периода, когда наблюдается гиперфункция сальных желез – период внутриутробного развития, период новорожденности и период полового созревания. Гиперфункция сальных желез плода обуславливает продукцию foetal vernix caseosa – сыровидной смазки [18]. Новорожденные имеют высокую продукцию кожного сала активными сальными железами, которая прекращается спонтанно в течение 3-4 недель после рождения [16].
Известно, что 75% нормальной функции мужской сальной железы достигаются при уровнях андрогенов, нормальных для женщин. Максимум функции сальных желез наблюдается в среднем пубертатном периоде, затем она уменьшается, в то время как уровни андрогенов остаются высокими. Такое течение менее тесно соответствует плазменным уровням андрогенов, чем уровням гормона роста и IGF-1. Функция сальной железы начинает возрастать около 8-летнего возраста, задолго до истинной половой зрелости, при уровнях тестостерона ниже обычно необходимых для инициации роста лобковых волос. Это развитие соответствует адренархе, «надпочечной половой зрелости», обозначенной возрастающим производством надпочечного андрогена дегидроэпиандростерона сульфата (ДЭАС) [5].
Известно, что в период внутриутробного развития у плода в больших фетальных надпочечниках продуцируется большое количество ДЭАС как результат инактивации большого количества прогестерона, поступающего в организм плода из плаценты.
Показана возможность связывания ДЭАС с опиоидными сигма-рецепторами в гиппокампе. Также показано, что экзогенный ДЭАС оказывает лимитирующий стресс-реактивность и транквилизирующий эффекты, опосредованные мю-опиоидным механизмом [1].
Известно, что при внутриутробном развитии регистрируется высокий уровень пролактина в крови плода. Это может быть свидетельством снижения у него уровня дофамина. Как указано выше, сальные железы активно функционируют после рождения, затем функция снижается через 3-4 недели. Высокий уровень пролактина также снижается через 3-4 недели, что может быть свидетельством прекращения действия ДЭАС и повышения уровня дофамина.
Ранее было высказано предположение, что половое созревание связано со снижением уровня дофамина в организме. Если эта концепция верна, то повышение продукции ДЭАС надпочечниками может быть причиной этого снижения и, соответственно, повышения уровня пролактина.
На основании вышеперечисленных фактов можно думать о том, что гиперфункция сальных желез в перечисленных физиологических периодах может быть обусловлена снижением уровня дофамина.
Как известно, при болезни Паркинсона (характеризующейся снижением уровня дофамина) наблюдается себорея, и применение L-допа уменьшает гиперсекрецию кожного сала [16].
Такие препараты, как хлорпромазин, этионамид, гризеофульвин, галоперидол, литий, метилдопа, фенотиазины вызывают состояние, подобное себорейному дерматиту [16]. Как известно, все эти препараты воздействуют на ЦНС, а некоторые из них (хлорпромазин, галоперидол, фенотиазины) вызывают блокаду дофаминовых рецепторов или (метилдопа) непосредственно вызывают истощение запасов дофамина в гипоталамусе.
При акромегалии также наблюдается себорея [5]. Избыток гормона роста при акромегалии можно объяснить повышенным уровнем опиоидных пептидов, которые также могут служить и причиной снижения уровня дофамина.
Известно, что эстрогены подавляют гиперфункцию сальных желез, причем эффект больше при системном применении, чем при местном. Эстроген-содержащие противозачаточные средства используются у женщин для лечения угрей, причем доза эстрогенов, необходимая для подавления продукции кожного сала, больше, чем требуется для подавления овуляции [14]. Как известно, эстрогены стимулируют продукцию опиоидных пептидов, которые, в свою очередь, подавляют продукцию дофамина, что противоречит вышеизложенным предположениям. Но известно, что эстрогены непосредственно подавляют функцию сальных желез [5], преимущественно уменьшая внутриклеточное производство липидов [14]. Применяемые высокие дозы эстрогенов, видимо, оказывают подавляющий липогенез эффект, который маскирует эффект от стимуляции продукции опиоидов.
Все перечисленные факты могут служить подтверждением предположения о связи гиперфункции сальных желез со снижением продукции дофамина.
2. Известно, что у млекопитающих существует единственный ген, кодирующий дельта-6 десатуразу или жирной кислоты десатуразу 2 (FADS2). Эта десатураза играет основную роль в биосинтезе полиненасыщенных жирных кислот (PUFAs). Она катализирует десатурацию линолевой (LA, C18:2 n-6) и альфа-линоленовой (ALA, C18:3 n-3) кислот, необходимых для биосинтеза длинноцепочечных PUFAs. Дельта-6 десатураза действует также на насыщенную жирную кислоту – пальмитиновую (С16:0), синтезируя мононенасыщенную гексадеценовую кислоту (C16:1 n-10) или сапиенат. Дельта-6 десатураза также действует на 24-углеродные PUFAs как n-6, так и n-3 серии. Существует также дельта-9 десатураза или стеарол-СоА-десатураза (SCD), которая катализирует биосинтез мононенасыщенных жирных кислот. Недостаток SCD может привести к ткань-специфическому адаптивному увеличению сапиената, предотвращая накопление пальмитата [8]. (Запомним!)
В сальных железах была обнаружена очень низкая экспрессия SCD, что вместе с избытком сапиената указывало на то, что человеческие сальные железы экспрессируют дельта-6, а не дельта-9 десатуразу [7]. Действительно, в человеческих сальных железах идентифицирована дельта-6 десатураза как основная десатураза жирных кислот, способная катализировать дельта-6 десатурацию пальмитата в сапиенат [7,8]. Сапиенат – самая обильная жирная кислота в человеческом кожном сале и среди имеющих волосы животных ограничена людьми [7].
Отмечено, что сальные железы экспрессируют по крайней мере два различных рецептора, вовлеченных в усвоение циркулирующих липидов, FATP4 (транспортер жирных кислот) и LDL, и поглощение циркулирующих липидов – важный шаг в производстве сальных липидов. Сальная железа выборочно использует жирные кислоты – пальмитиновая кислота является предпочтительной жирной кислотой для включения в эфиры воска, а LA подвергается бета-окислению [14]. Человеческая сальная железа развила механизм, позволяющий энзиму с низкой аффинностью к его субстрату пальмитату генерировать высокие количества сапиената и минимизировать доступность для более эффективного использования субстрата линолеата. Сальная железа может стимулировать продукцию сапиената дифференцированным накоплением субстрата (пальмитата) и высокими уровнями mRNA и белка дельта-6 десатуразы в себоцитах в комбинации с сальным селективным катаболизмом линолеата, который «экранировал» бы дельта-6 десатуразу от предпочтения субстрата линолеата и позволил бы льготную десатурацию пальмитата [7].
Так как при половом созревании в сальных железах повышенно синтезируется сапиенат [7], то можно думать о том, что при гиперфункции сальной железы стимулируется продукция и активность ее дельта-6 десатуразы, а также избирательное поглощение из циркуляции и аккумуляция пальмитата с последующей десатурацией его в сапиенат.
3. В мозге также экспрессируется дельта-6 десатураза, которая катализирует десатурацию PUFAs LA и ALA, что составляет реакцию PUFA-типа, которая участвует в метаболическом пути, ответственном за производство длинноцепочечных PUFAs типа арахидоновой (C18:4 n-6), эйкозапентаеновой и декозагексаеновой (C22:6 n-3) кислот. Эти PUFAs играют важную роль в большом разнообразии биологических процессов типа энергетического метаболизма, текучести мембран и транскрипции гена [7]. Декозагексаеновая (DHA) и арахидоновая (АА) кислоты известны как главные полиненасыщенные жирные кислоты в мозге [11].
Глубокий экспериментальный дефицит n-3 PUFAs способен изменить некоторые нейротрансмиссионные системы как дофаминергическую и серотонинергическую [3]. В норме префронтальная дофаминовая система супрессивно контролирует лимбическую дофаминовую систему [13]. PUFAs-дефицитные хомяки показали хроническую гиперактивную подвижность и стриатную гипердофаминергию [9], а DHA-дефицитные мыши показали значительно большую концентрацию дофамина и его метаболитов в вентральном полосатом теле после применения амфетамина [12]. То есть налицо дисбаланс взаимоотношений между префронтальной и лимбической дофаминовыми системами с очевидным снижением активности префронтальной системы. У грызунов дефицит n-3 жирных кислот вызывал уменьшение концентрации дофамина [13].
При приеме антидофаминергических препаратов отмечается нарушение движения типа поздней дискинезии – tardiv diskinesia (TD). Сообщено о более низких уровнях незаменимых жирных кислот в эритроцитах и плазме у пациентов с TD [15].
Дефицит n-3 жирных кислот в течение перинатального периода ведет к изменению уровней фактора роста нервов и производства дофамина. Дисбаланс n 6-3 PUFAs в начале жизни ведет к необратимым изменениям в составе гипоталамуса. Так у животного, кормившегося в начале жизни с дефицитом ALA, а затем вновь кормившегося ALA в последующей жизни, наблюдалось повышение ALA и уменьшение DHA пропорции, что соответствует дисфункции и снижению регуляции преобразования ALA в С18:4 n-3 дельта-6 десатуразой [10].
На основании вышеизложенного можно думать о том, что PUFAs (особенно DHA) играют важную роль в регуляции продукции дофамина в мозге.
4. Отмечается, что многие внутриклеточные белки подвергаются посттрансляционному ковалентному присоединению длинноцепочечной жирной кислоты пальмитата (S-пальмитоиляции). Пострансляционная S-пальмитоиляция белков чрезвычайно признается в качестве потенциального механизма регуляции ассоциации с холестерин-богатыми липидными плотами, полипептидной стабильности вновь образованных белков, внутриклеточного транспорта, белок-белок взаимодействия, сигнальных функций и функций некоторых цитозольных и трансмембранных белков [4]. Посттрансляционная модификация пальмитатом катализируется пальмитоилтрансферазой (HIP14), которая пальмитоилирует многочисленные нейрональные субстраты – белок huntingtin (htt), PSD-регуляцию, АМРА-типа глютаматные рецепторы [17], альфа7 субблоки никотиновых рецепторов альфа-бунгаротоксина (BgtRs), рецепторы GABAA [6], субблоки гамма-секретазы [4]. Пальмитоиляционно-дефектные мутантные рецепторы деградируются протеосомами после выхода из аппарата Гольджи [4].
Хотя пальмитиляция белка происходит в большинстве, если не во всех клетках [6], присутствие пальмитата и пальмитоиляция нейрональных белков имеет, очевидно, особое значение.
Но известно также, что, в отличие от олеата и линолеата, пальмитат индуцирует митохондриальный апоптоз. Отмечено, что до 50% цитохрома С было отделено от внутренней митохондриальной мембраны и выпущено за пределы митохондрии в пальмитатобработанных клетках [2].
Таким образом, можно думать о том, что определенная концентрация пальмитата в клетке необходима для ее нормального функционирования, но превышение этой концентрации может вызвать токсический эффект.
Так как себореей поражается кожа головы и верхней части туловища, то есть областей, ближе всего расположенных к ЦНС, то можно предположить связь гиперфункции сальных желез при себорее с определенными метаболическими процессами в мозге.
Итак, на основании вышеперечисленных фактов и умозаключений складывается впечатление, что гиперфункцию сальных желез при себорее можно считать отражением реакции нервной ткани на снижение уровня дофамина. Очевидно, что стимуляция активности мозговой дельта-6 десатуразы направлена на повышение продукции PUFAs в мозге и, как результат, повышение уровня дофамина. Параллельная стимуляция теми же, видимо, агентами активности дельта-6 десатуразы сальных желез ведет к избирательной дезактивации циркулирующего пальмитата, что препятствует его накоплению и проявлению токсического эффекта.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Обут Т.А., Овсюкова М.В.// Бюллетень СО РАМН, 2004 г. №2 (112), с 155-163
2. Buratta M, Castigli E, Sciaccaluga M, Pellegrino RM, Spinozzi F, Roberti R, Corazzi L. J Neurochem. 2008 May; 105(3):1019-31
3. Chalon S. Prostaglandins Leukot Essent Acids. 2006 Oct-Nov; 75(4-5): 259-69
4. Cheng H, Vetrivel KS, Drisdel RC, Meckler X, Gong P, Leem J-Y, Li T, Carter M, Chen Y, Nguyen P, Iwatsubo T, Tomita T, Wong PC, Green WN, Kounnas MZ, Thinakaran G. The Journal of Biological Chemistry. November 20, 2008
5. Deplewski D, Rosenfield RL. Endocrine Reviews 2000. 21(4): 363-392
6. Drisdel RC, Manzana E, Green WN. The Journal of Neuroscience, November 17, 2004, 24(46): 10502-10510
7. Ge L, Gordon JS, Hsuan C, Stenn K, Prouty SM. Journal of Investigative Dermatology (2003) 120, 707-714
8. Guillou H, D`Andrea S, Rioux V, Jan S, Legrand P. Biochemical Society Transactions (2004) 32, (86-87)
9. Lavialle M, Champeil-Potokar G, Alessandri JM, Balasse L, Guesnet P, Papillon C, Pevet P, Vancassel S, Vivien-Roels B, Devis I. J Nutr. 2008 Sep; 138(9): 1719-24
10. Li D, Weisinger HS, Wiesinger RS, Mathai M, Armitage JA, Vingrys AJ, Sinclair AJ. Prostaglsndins Leukot Essent Fatty Acids. 2006 Jun; 74(6): 395-9
11. Lin X, Yamada N, Maruyama W, Osawa T. J Biol Chem. 2008 Oct 15
12. McNamara RK, Sullivan J, Richtand NM, Jandacek R,Rider T, Tso P, Campbell N, Lipton J. Synaps. 2008 Oct; 62(10):725-35
13. Ohara K. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007 Mar 30; 31(2):469-74
14. Smith KR, Thiboutot DM. Journal of Lipid Research, Vol. 49,271-281, February 2008
15. Vaddadi K, Hakansson K, Clifford J, Waddington J. Int Rev Psychiatry. 2006 Apr; 18(2):133-43
16. Valia RG. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2006; 72:253-5
17. Yanai A, Huang K, Kang R, Singaraja RR, Arstikaitis P, Gan L, Orban PC, Mullard A, Cowan CM, Raymond LA, Drisdel RC, Green WN, Ravikumar B, Rubinsztein DC, El-Husseini A, Hayden MR. Nat Neurosci. 2006 June; 9(6):824-831
18. Zouboulis CC, Baron JM, Bohm M, Kippenberger S, Kurzen H, Reichrath J, Thielitz A. Exp Dermatol. 2008 Jun; 17(6):542-51
