Дмитрий Марфунин
"О болезни Паркинсона"
3 декабря 2012 года
Болезнь Паркинсона (Parkinson`s Disease (PD)) – это, как известно, прогрессирующее нейродегенеративное нарушение, поражающее главным образом пожилых людей, по частоте являющееся вторым нейродегенеративным заболеванием после болезни Альцгеймера [55]. PD характеризована тетрадой моторных проявлений: тремор покоя, ригидность, медлительность произвольных движений и неустойчивость [58]. Средний возраст начала составляет приблизительно 55 лет [25]. Заболеваемость PD более высока у мужчин, чем у женщин, во всех возрастах [7]. Спорадические случаи PD с поздним началом встречаются у 95% пациентов [55]. Увеличен риск для PD среди женщин с болезнью Грейвса, ИЗСД и пернициозной анемией, а среди обоих полов – с саркоидозом. В случае же ревматоидного артрита наблюдается 30% сокращение риска для развития PD [44].
При PD наблюдается прогрессирующая дегенерация допаминергических (DA) нейронов в субстанции нигра компактной части (SNpc) и их проекций в хвостатое ядро полосатого тела (стриатум (striatum)) [39]. Симптомы PD появляются, когда встречается потеря, по крайней мере, 50% DA нейронов в SNpc, приводя более чем к 80% сокращению допамина уровней в стриатуме [55, 57]. Другие DA нейроны остаются интактными, включая гипоталамические нейроны. Гистаминергическая система также остается относительно интактной при PD [57].
PD характеризована эозинофильными интрацитоплазматическими включениями белковоподобных агрегаций, названных тельцами Lewy (LBs), которые содержат главным образом альфа-синуклеин и убиквитин [8, 39, 55]. При PD около 4% DA нейронов содержат LBs [39]. У пациентов PD отмечается потеря нейронов с многочисленными LBs [40].
Альфа-синуклеин (a-syn) является богатым нейронным белком, экспрессируемым в нейронах SNpc и других мозговых областей, который может составлять до 1% всех белков в цитозоли [31, 56]. A-syn идентифицирован как белок, связанный с синаптическими пузырьками, хотя он локализован и в цитозоли и в ядре. Ассоциация с содержащими фосфолипид мембранами пузырьков побуждает нативно развернутый a-syn принимать амфифильную а-спиральную вторичную структуру [17]. A-syn почти исключительно расположен в пресинаптических терминалах, где он взаимодействует с другими белками пресинаптических пузырьков и может быть вовлечен в выпуск нейромедиатора [31].
Хотя некоторые авторы сообщают, что a-syn увеличивает выпуск трансмиттера от пресинаптического терминала [56], большинство исследователей показывают, что нейроны, повышенно продуцирующие a-syn, показывают уменьшение индуцированного выпуска нейромедиатора вследствие увеличения пула состыкованных, но еще не соединенных секреторных пузырьков. Аккумуляция пузырьков наблюдалась в нейронах перед формированием телец, и часто находится в близости к LBs в более поздних стадиях болезни [17].
A-syn ингибирует трафик пузырька от эндоплазматического ретикулума до аппарата Гольджи, а также ингибирует стыковку или слияние пузырьков [17]. Накопление a-syn может привести к уменьшению выпуска допамина и увеличить содержание цитозольного допамина [42]. Чрезмерная экспрессия a-syn приводит к значительной цитотоксичности и ухудшает синаптическую передачу [31]. Мыши a-syn нокаута абсолютно нормальные, но показывают уменьшение резервного пула синаптических пузырьков и увеличение активность-зависимого выпуска допамина [17].
У посттрансляционно измененных форм a-syn есть увеличенная склонность агрегировать [39]. Описана потеря нигральных нейронов у пациентов PD в результате токсичного накопления неправильно свернутых и агрегированных белков как a-syn [55].
Увеличенная агрегация белка может быть результатом не только увеличения продукции, но также и снижения белкового клиренса [8] (гипотеза a-syn нагрузки, что спорадический PD следует из-за неспособности очистить a-syn [39]). Длительные экспозиции различными стрессорами увеличивают нагрузку на механизмы контроля, и когда механизмы дают сбой, склонные к агрегации белки накапливаются. Формирование включений могло быть результатом активного процесса, предназначенного, чтобы изолировать вредные, растворимые, неправильно свернутые белки от клеточной среды, то есть может быть просто защитной мерой, чтобы облегчить токсичность растворимых неправильно свернутых белков, так как именно они являются нейротоксичными, а не белковые скопления. А при PD нейроны содержат окисленно измененный a-syn, который показывает большую склонность агрегировать [8].
Показано, что с развитием PD последовательно связан оксидативный стресс [55]. В невропатологии PD центральную роль играла чрезмерная генерация активных радикалов кислорода [26]. Содержание антиоксиданта глютатиона в SN у пациентов PD значительно уменьшено (до 40%), что является ранним индикатором нейронного истощения [27]. Супероксид дисмутаза же в мозге PD показала увеличенную активность ее митохондриальной формы (SOD2), но не цитозольной формы (SOD1) [58]. Именно митохондрии в PD являются участком повышенной генерации радикалов кислорода у больных PD, и источником этих радикалов является значительная ингибиция комплекса 1 митохондриальной дыхательной цепи [27, 30, 55, 58], и эта ингибиция наблюдается исключительно в SN [21, 30, 46] (как известно, митохондриальный комплекс 1 – это NADH дегидрогеназа). Также отмечено, что синуклеин-экспрессирующие нейроны показывают увеличенную митофагию [30].
Учитывая все вышеизложенное, соблазнительно было бы предполагать, что a-syn является причиной митохондриального ухудшения. Но, как было показано, концентрация общего количества a-syn в спинномозговой жидкости уменьшена у больных PD [39] и не коррелировала с тяжестью PD [53]. А также a-syn продуцируется не только в DA нейронах SN, но при PD селективно поражаются именно эти нейроны.
Складывается впечатление, что первично все же поражение комплекса 1 митохондриальной дыхательной цепи, вызывающее оксидативный стресс в клетках SN . В результате происходит окисление a-syn и появление склонности его к агрегации. Неправильно свернутый и агрегированный a-syn приводит к сокращению аксональных транспортных моторных белков в нигральных нейронах [6, 27]. Ухудшение в аксональном транспорте и синаптической передаче приводит к потере терминальной области DA нейронов. Клетка формирует LBs как защитный механизм, пытающийся изолировать токсичные, растворимые, неправильно свернутые белки от клеточной среды. Известно, что LBs появляются позже нарушения в аксональном транспорте и синаптической передаче [27]. Терминальной области потеря предшествует потере тела клетки [6]. Потеря клеток прогрессирует в картине «dying back» («отмирание») [6, 18]. Таким образом, можно отметить, что при PD на первых этапах происходит денервация DA нейронов, расположенных в SN, что приводит к сокращению поставок допамина в стриатум.
В среднем мозге, содержащем SN, присутствует в 4,5 раз больше микроглии, чем в других областях мозга [4]. Сообщают об увеличении числа активированной микроглии у пациентов PD [21, 55]. Хотя некоторые авторы отмечают, что активированная микроглия при PD высоко локализованная [41], другие авторы сообщают, что микроглиальная активация при PD анатомически широко распространена не только в нигро-стриатной области, но также в мосте и базальных ганглиях, лобной и височной коры областях, а также в гиппокампе [27, 45]. Микроглиальная активация оставалась относительно постоянной в течении болезни и не зависела от клинической тяжести [27, 41]. Глия может быть активирована чрезмерной экспрессией a-syn или аберрантными формами a-syn [39]. Отмечено накопление a-syn в глии [21]. Ранняя микроглиальная активация приводит к увеличенной микроглиальной IgG реактивности [55]. Активированная микроглия экспрессирует высокой аффинности активирующие рецепторы IgG во всех формах PD и такая IgG рецепторы-иммунопозитивная микроглия содержала гранулы пигмента, совместимые с фагоцитарной атакой на IgG иммунопозитивные пигментированные нейроны [41]. Микроглия опосредует ряд реакций, которые помогают устранить источник провоспалительных сигналов [43]. Микроглия может быть нейропротективной и нейротоксичной к DA нейронам в зависимости от возраста [27]. Цитокины от активированной микроглии в SN могут быть первоначально нейропротективными, но позже могут стать нейротоксичными во время прогресса PD [45]. Таким образом, можно думать о том, что если активированная микроглия при PD наблюдается по всей ЦНС, но поражается лишь SN, то очевидно, что активация микроглии – не причина, а лишь реакция на повреждение DA нейронов. На ранних стадиях такая микроглия оказывает нейропротективное действие, но при развитии болезни начинает проявлять нейротоксические действия, запуская процесс апоптоза этих нейронов с последующим фагоцитозом, так как апоптическая клеточная смерть – общий заключительный путь, ответственный за селективную и необратимую потерю нигральных DA нейронов [25, 45].
Как выше было упомянуто, PD характеризуется наличием IgG рецептор-иммунопозитивной активированной микроглии. Также показано, что у всех пациентов с PD были IgG связывающие нейроны в SN [21, 41]. При PD IgG покрывали поврежденные (с LBs) и очевидно неповрежденные нейроны, с некоторыми нейронами, имевшими обширное иммунное окрашивание их дендритного дерева. Такое покрытие встречается до грубой дегенерации SN нейронов. Пропорции IgG иммунопозитивных нейронов отрицательно коррелировали со степенью потери клеток в SN и положительно коррелировали с количеством активированной микроглии [41].
Сыворотка больных PD была только ингибирующей в присутствии DA клеток [22]. Добавление сыворотки от пациентов PD к культуре мезенцефальных DA нейронов произвела сокращение функции и жизнеспособности DA нейронов только в присутствии комплемента и предположено, что действующим агентом в сыворотке мог бы быть IgG [41].
Показано, что у пациентов PD в сыворотке и спинномозговой жидкости присутствуют аутоантитела к антигенам DA нейронов [39]. И эти антитела увеличили связывающую аффинность к DA нейронов мембранным антигенам [22]. Среди этих аутоантител наибольшую чувствительность имеют антитела к межклеточной адгезии молекуле 4 (ICAM4) (93,55%) и к пентатрикопептида повторения домену 2 (PTCD2) (90,32%) [20]. При болезни Альцгеймера также отмечаются антитела к PTCD2, который необходим для продукции митохондриальной NADH дегидрогеназы субъединицы 5 (см «AD»). А NADH дегидрогеназа, как известно, и является тем комплексом 1, который поражается в митохондрии DA нейронов при PD.
Даже при нормальных условиях активированные Т и В клетки патрулируют ЦНС в низких количествах, нативные лимфоциты исключены. У пациентов PD показаны увеличенные количества CD8+ Т клеток в пределах SN в непосредственной близости к активированной микроглие и дегенерирующим нейронам, позже там обнаруживают также и CD4+ Т клетки. Отношения CD4/CD8 были 1:4,8 по сравнению с типичным 2:1 отношением, ожидаемым для периферических Т клеток, выполняющих функцию наблюдения. Также увеличена частота Т клеток памяти в SN. Все вместе предполагает определенные роли Т клеток в прогрессии, если не этиологии, PD [39].
Пациенты PD показали увеличенный процент Т клеток памяти в периферической крови [15]. При PD найдены увеличенные пропорции гамма-дельта+ Т клеток, играющих роль в иммунных ответах, в спинномозговой жидкости и в периферической крови [14]. У пациентов PD увеличены уровни ФНО-альфа, IL-1бета и IL-6 в спинномозговой жидкости и периферической крови [39, 43]. Также у них значительно увеличены уровни циркулирующих IL-10, IL-12, IL-15 и RANTES [21, 39]. Все вместе позволяет предположить, что при PD имеет место системное специфическое нарушение иммунной системы. Предположение о состоянии возбуждения иммунной системы могло бы подтверждаться низкой частотой инфекций и рака у пациентов PD [9].
Можно заметить, что в развитии PD участвуют те же самые механизмы, что и при развитии бокового амиотрофического склероза (см “ALS”) и болезни Альцгеймера (см “AD”), а именно: инициированный иммунной системой оксидативный стресс, митохондриальная дисфункция, нарушение аксонального транспорта, прогрессирующая потеря синапсов, феномен “dying back”, а также участие реактивной микроглии вначале с нейропротективным эффектом, а затем инициируя апоптоз пораженных нейронов. Все это позволяет предполагать, что иммунная система инициирует поражение DA нейронов в SN, проявляющееся на первых этапах в денервации этих нейронов, имеющую цель – снижение поставок допамина в стриатум.
Как известно, при PD поражаются DA нейроны в SN, а точнее, в ее компактной части (SNpc). Нейроны SNpc имеют проекцию в стриатум, а точнее, в дорсальный стриатум – хвостатое ядро и скорлупу. В стриатуме 96% нейронов являются средними колючими нейронами (MSNs), названными так из-за наличия шипов на дендритах. Эти нейроны GABAергические и являются специальным типом ингибирующих нейронов. Каждый колючий нейрон получает обширное количество входов от различных поступающих аксонов. Так большинство, если не вся корковых пирамидальных нейронов проекция заканчивается на дендритных шипах MSNs. Корковых нейронов аксональные синапсы располагаются на оконечностях шипов, синапсы же нигратных аксонов – на стержнях шипов, то есть после синапсов корковых нейронов. Корковых нейронов синапсы являются глутаминергическими, оказывая возбуждающее влияние на ингибирующие MSNs. DA ергические синапсы нигральных нейронов оказывают ингибирующее действие на стриатные нейроны. DA и глутаминергические стриатные проводящие системы функционально взаимодействуют на дендритных шипах MSNs. Глутаминергические входы оказывают возбуждающее влияние на ингибирующие MSNs, то есть увеличивают ингибицию MSNs-целевых нейронов, а DA ергические синапсы на дендритных шипах блокируют возбуждающий сигнал, ингибируя ингибицию, являясь деингибирующими для MSNs-целевых нейронов, то есть, по сути, возбуждающими. Стриатно-паллидонигральная связка включает проекции MSNs, в том числе и к SNpc и к SNpr (ретикулярной части). Нейроны в SNpr – главным образом GABAергические, то есть тоже ингибирующие, а являясь целями для MSNs и иннервируя DAергические нейроны в SNpc, они ингибируют выпуск допамина, таким образом, формируя петлю обратной связи, регулирующую продукцию и выпуск допамина в SNpc [37, 47, 48, 51].
При PD, кроме денервации нигростриатных DA ергических связей, отмечается значительное сокращение плотности дендритных шипов на MSNs (на 30-50%). Но MSNs обеспечены высоким уровнем синаптической пластичности. Несмотря на значительные потери шипов, синаптические элементы переносят сложную ультраструктурную компенсационную модернизацию, совместимую с увеличенной синаптической активностью, предполагая увеличенную активность кортико-стриатной системы [51]. Учитывая вышеописанную петлю обратной связи, можно предположить, что снижение поставки допамина в стриатум вызывает стимуляцию его продукции в SNpc .
Половина MSNs экспрессирует вещество Р и динорфин и проецируется в том числе к SNpr. Другая половина экспрессирует энкефалин и проецируется к внешнему бледному шару [37, 52]. Ко-локализующееся в высоких концентрациях с динорфином вещество Р является классическим провоспалительным пептидом и нейрорегулятором [4]. Динорфин и вещество Р регулируют выпуск нигростриатного допамина [52]. Вещество Р селективно токсично к DA нейронам в микроглия-зависимом образе [4]. Вещество Р индуцирует сокращение поглощения допамина DAергическими нейронами [52]. Самые высокие уровни рецепторов вещества Р в нормальном мозге были найдены в стриатных областях [49].
Динорфин идентифицирован как противовоспалительный и нейропротективный и может ингибировать веществом Р индуцированную нейротоксичность [4], защищая DAергические нейроны [52]. Защитный эффект динорфина предполагает, что в норме, когда оба пептида присутствуют в изобилии в SN, вещество Р является маловероятным токсином к DA нейронам [4]. С другой стороны, нигростриатная DAергическая система служит, чтобы регулировать положительно динорфина гена экспрессию [52]. Таким образом, помимо вышеописанной петли обратной связи, продукция и выпуск допамина регулируется с противоположным знаком двумя нейропептидами: веществом Р и динорфином.
При PD оценка уровней нейропептидов в нигростриатной системе противоречива. Так, уровни энкефалина были уменьшены в скорлупе при PD [13]. Но уровни мРНК проэнкефалина и продинорфина были уменьшены в скорлупе и в возрастном контроле и исследования не показали различий в PD и возрастном контроле [3, 52], что контрастирует с животными моделями PD, где экспрессия мРНК энкефалина увеличена [29].
При PD иммунореактивность для вещества Р в SN была уменьшена [19]. В хвостатом ядре уровни вещества Р были уменьшены, но неизменны в скорлупе, что могло быть связано с уменьшением в нигральных уровнях вещества Р при PD [12]. Другие авторы не находили различий в стриатной экспрессии вещества Р у пациентов PD, что могло быть объяснено хронической терапией L-DOPA [29].
Химическое поражение SN в животных моделях PD увеличило продукцию вещества Р [2]. У больных же наблюдалось следующая картина: при 50% сокращении содержания допамина в хвостатом ядре уровни энкефалина и вещества Р в медиальном бледном шаре были заметно уменьшены (около 80%). При уменьшении содержания допамина на более чем 80% наблюдалось тройное увеличение уровней обоих пептидов [10].
Выше было отмечено, что симптомы PD начинают проявляться при 80% сокращении уровня допамина в стриатуме, что соответствует 50% потере DA нейронов в SNpc. 50% сокращение допамина соответствует, видимо, меньшей (около 30%) потере DА нейронов. В этом случае симптомы PD не проявляются по причине, очевидно, высокой пластичности нигростриатной связи. Так или иначе, но снижение уровня вещества Р в данном случае можно расценить как устранение агента, подавляющего продукцию допамина. При более массивной гибели DA нейронов их ингибирующее влияние на MSNs снижается и начинает преобладать возбуждающее влияние корковых глутаминергических нейронов, что проявляется симптомами PD и увеличением уровня вещества Р. Таким образом, все вместе позволяет думать о том, что иммунная система инициирует денервацию нигростриатной связи, что в конечном итоге приводит к увеличению уровня вещества Р.
Вещество Р широко распространенный ундекапептид, секретирующийся в том числе в клеточных тельцах вагусных сенсорных ганглий и двунаправлено транспортируется к ЦНС и грудным и брюшным внутренним органам. Весь транспортируемый пептид получен из ганглиев; нет никакого признака внутриаксонального процессинга предшественника пептида. Синтез/транспорт вещества Р может быть под тонической ингибицией, возможно, неврогенными или гуморальными механизмами [35].
Желудочно-кишечные вагусные сенсорные механизмы могут быть опосредованы веществом Р [34]. Так показано, что инъекция вещества Р в хвостатое ядро ингибирует желудочную миоэлектрическую быструю волну и желудочную подвижность. Эта индуцированная ингибиция отменена поражением SN, дорсального вагусного ядра и блуждающего нерва. Сделан вывод, что желудочный ингибирующий эффект вещества Р хвостатого ядра опосредован через SN и дорсальное вагусное ядро к блуждающему нерву [24]. Можно думать о том, что при PD увеличение уровня вещества Р в стриатуме (хвостатом ядре) также могло влиять вышеописанным путем на моторику ЖКТ, вызывая запор как один из симптомов PD. То есть можно предположить, что повышение уровня вещества Р в стриатуме могло бы влиять также на другие внутренние органы, иннервируемые блуждающим нервом.
Были зарегистрированы мощные эффекты вещества Р на иммунных клетках [4]. Также были найдены волокна вещество Р-положительного нерва в селезенке, в белой пульпе в маргинальной зоне и во внешних областях PALS, среди Т клеток. Предположено, что вещество Р может взаимодействовать как нейромедиатор с клетками иммунной системы как целями [33].
У большинства людей высокое поглощение вещества Р наблюдалось в тимусе и даже могло использоваться для визуализации тимуса [50]. Тимусная вещества Р иннервация была в изобилии в пределах капсулы и междольковых перегородок. Вещества Р положительного нерва волокна поступали в тимусную кору от перегородок и распределялись среди корковых тимоцитов и тучных клеток. Вещество Р присутствует в нервных волокнах в тимусе и может быть доступным, чтобы взаимодействовать с тимоцитами, тучными клетками и другими клетками в тимусе и влиять на их развитие и функции [32]. Таким образом, складывается впечатление, что вещество Р играет существенную роль в функционировании иммунной системы, и изменение его концентрации могло бы вызвать соответствующие функциональные сдвиги, направленные на исправление ситуации (то есть, в данном случае, на увеличение концентрации вещества Р).
Как выше было показано, при нормальном старении наблюдается снижение уровня динорфина в стриатуме и его уровень не отличается от уровня динорфина при PD. Уровень вещества Р при нормальном старении понижался в стриатуме [54]. Причем в хвостатом ядре не было никаких значительных изменений, но было значительное возрастное изменение вещества Р уровней в скорлупе [5]. Но также отмечается возрастное снижение наличия рецепторов нейрокинина 1 (лиганд – вещество Р), в том числе и в хвостатом ядре [11]. Все вместе позволяет думать о том, что при нормальном старении происходит синхронное снижение уровней нейропептидов и их рецепторов.
Демонстрируется одновременная экспрессия обоих подтипов эстрогеновых рецепторов (ER) и ароматазы в стриатуме. Никаких половых различий не наблюдалось [28]. Всюду по дорсальному стриатуму анализ показал иммунореактивность для ERальфа, ERбета и GPER-1 (G protein estrogen receptor-1) в аксонах и глиальных отростках, исключительно на внеядерных участках. Эстрогены быстро влияют на допамина нейротрансмиссию в дорсальном стриатуме [1].
Гонадные стероиды и экзогенный эстрадиол вызывают стриатную адаптацию в частично пораженном нигростриатном пути, защищая против потери допамина в стриатуме у женщин. У мужчин у гонадных факторов и экзогенного эстрадиола были незначительные эффекты, но произведенный локально эстрадиол являлся защитным в пораженном нигростриатном пути [57].
Гормональные манипуляции были не в состоянии изменить выживание клеток в SNpc после поражения [36]. Дефицит ароматазы значительно ухудшает функциональную целостность SNpc нейронов и допаминовой иннервации дорсального стриатума [38]. Торможение центральной ароматазы усиливало стриатную потерю допамина без эффекта на SNpc клеток выживание, предполагая, что локально произведенный эстроген – нейропротективен, без влияния на потерю клеток [36]. Уровни мРНК прединорфина были увеличены в дорсальном стриатуме овариоэктомированных крыс, предварительно обработанных эстрадиолом [23]. Можно думать, что локальный эстроген стимулирует продукцию динорфина.
Таким образом, все вышеизложенное позволяет думать о том, что при нормальном старении возрастное снижение уровня половых стероидов может вызвать уменьшение уровня динорфина (а также вещества Р), что может привести к уменьшению уровня допамина в стриатуме. Видимо, по причине пластичности нигростриатной связи, возбуждения иммунной системы не происходит и потери клеток не наблюдается.
Как известно, главный фактор риска для PD – это возраст. До начала заболевания дефицита половых стероидов у пациентов PD не наблюдалось. Можно предположить, что у этого контингента могло иметь место значительное снижение уровня вещества Р в стриатуме. Выше было показано, что в случае ревматоидного артрита наблюдалось 30% сокращение риска для развития PD. Но также показано, что средний сывороточный уровень вещества Р был значительно более высоким у пациентов ревматоидного артрита, чем в контроле, и не коррелирован с продолжительностью и тяжестью болезни, то есть, возможно, был неврогенного происхождения [2]. Это можно считать объяснением низкого риска развития PD у таких пациентов и могло бы быть подтверждением вышеизложенного предположения.
Итак, все вместе позволяет предположить, что болезнь Паркинсона можно было бы считать результатом реакции иммунной системы на чрезмерное возрастное снижение уровня вещества Р в полосатом теле головного мозга.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Almey A, Filardo EJ, Milner TA, Brake WG. Endocrinology 2012 Nov; 153(11):5373-83
2. Anichini M, Cesaretti S, Lepori M, Maddali Bondi S, Maresca M, Zoppi M. Rev Rhum Engl Ed 1997 Jan; 64(1):18-21
3. Backman CM, Shan L, Zhang Y, Hoffer BJ, Tomac AC. J Neurosci Res 2007 Mar; 85(4):798-804
4. Block ML, Li G, Qin L, Wu X, Pei Z, Wang T, Wilson B, Yang J, Hong JS. The FASEB Journal 2006 Feb vol 20 no 2 251-258
5. Buck SH, Deshmukh PP, Burks TF, Yamamura HI. Neurobiol Aging 1981 Winter; 2(4):257-64
6. Chu Y , Morfini GA, Landhamer LB, He Y, Brady ST, Kordower JH. Brain 2012 Jul; 135(Pt7):2058-73
7. Chung SJ, Armasu SM, Biernacka JM, Lesnick TG, Rider DN, Cunningham JM, Maraganore DM,. Mov Disord 2011 Jun; 26(7):1234-42
8. Cook C, Stetler C, Petrucelli L. Cold Spring Harb Perspect Med 2012 May; 2(5): a009423
9. Czlonkowska A, Kurkowska-Jastrzebska I, Czlonkowski A, Peter D, Stefano GB. Med Sci Monit 2002 Aug; 8(8): RA 165-77
10. de Ceballos ML, Fernandez A, Jenner P, Marsden CD. Neurosci Lett 1992 Oct 1; 160(2): 163-6
11. Engman J, Ahs F, Furmark T, Linnman C, Pisciota A, Appel L, Frans O, Landstrom B, Fredrikson M. Eur Neuropsychopharmacol 2012 Aug; 22(8):562-8
12. Fernandez A, de Ceballos ML, Jenner P, Marsden CD. Neurosci Lett 1992 Oct 12;145(2): 171-4
13. Fernandez A, de Ceballos ML, Rose S, Jenner P, Marsden CD. Brain 1996 Jul; 119(Pt3): 823-30
14. Fiszer U, Mix E, Fredrikson S, Kostulas V, Link H. J Neurol Sci 1994 Jan; 121(1): 39-45
15. Fiszer U, Mix E, Fredrikson S, Kostulas V, Link H. Acta Neurol Scand 1994 Sep; 90(3): 160-6
16. Gillies GE, McArtur S. Horm Behav 2010 Jan; 57(1): 23-34
17. Gitler AD, Bevis BJ, Shorter J, Strathearn KE, Hamamichi S, Su LJ, Caldwell KA, Caldwell GA, Rochet J-C, McCaffery JM, Barlowe C, Lindquist S. Proc Natl Acad Sci USA 2008 Jan 8; 105(1): 145-150
18. Goldstein DS. Cleve Clin J Med 2007 Feb; 74 Suppl 1: S91-4
19. Grade MR, Forno LS, Eng LF. J Neuropathol Exp Neurol 1985 Jan; 44(1): 47-59
20. Han M, Nagele E, DeMarshall C, Acharya N, Nagele R. PLoS One 2012; 7(2): e32383
21. Huang Y, Halliday GM. Front Pharmacol 2012; 3: 33
22. Huber VC, Mondal T, Factor SA, Seegal RF, Lawrence DA. J Neuroinflammation 2006; 3: 1
23. Jenab S, Niyomchai T, Chin J, Festa ED, Russo SJ, Perrotti LI, Quinones-Jenab V. Brain Res Bull 2002 Jul; 58(3): 295-9
24. Jing H, Zhang J, Lin KW. Sheng Li Xue Bao 1996 Jun; 48(3): 269-74
25. Kanthasamy A, Jin H, Mehrotra S, Mishra R, Kanthasamy A, Rana A. Neurotoxicology 2010 Sep; 31(5): 555-561
26. Koppula S, Kumar H, More SV, Kim BW, Kim IS, Choi DK. Int J Mol Sci 2012; 13(8): 10608-10629
27. Kumar H, Lim H-W, More SV, Kim B-W, Koppula S, Kim IS, Choi D-K. Int J Mol Sci 2012; 13(8): 10478-10504
28. Kuppers E, Beyer C. Neurosci Lett 1999 Dec 3; 278(2): 95-8
29. Levy R, Vila M, Herrero MT , Faucheux B, Adid Y, Hirsch EC. Neurosci Lett 1995 Oct 27; 199(3): 220-4
30. Lim K-L, Hg X-H, Grace LG-Y, Yao T-P. Antioxid Redox Signal 2012 May 1; 16(9): 935-949
31. Liu G, Aliaga L, Cai H. Future Neurol 2012 Mar; 7(2): 145-153
32. Lorton D, Bellinger DL, Felten SY, Felten DL. Peptides 1990 Nov-Dec; 11(6): 1269-75
33. Lorton D, Bellinger DL, Felten SY, Felten DL. Brain Behav Immun 1991 Mar; 5(1): 29-40
34. Lundberg JM, Hokfelt T, Kewenter J, Pettersson G, Ahlman H, Edin R, Dahlstrom A, Nalsson G, Terenius L, Uvnas-Wallensten K, Said S. Gastroenterology 1979 Sep; 77(3): 468-71
35. Maclean DB. J Neurochem 1987 Jun; 48(6): 1794-803
36. McArtur S, Murray HE, Dhankot A, Dexter DT, Gillies GE. J Neurochem 2007 Feb; 100(3): 678-92
37. Medium spiny neuron – Wikipedia
38. Morale MC, L`Episcopo F, Tirolo C, Giaquinta G, Caniglia S, Testa N, Arcieri P, Serra PA, Lupo G, Alberghina M, Harada N, Honda S, Panzica GC, Marchetti B. Brain Res Rev 2008 Mar; 57(2): 431-43
39. Mosley RL, Hutter-Saunders JA, Ston DK, Gendelman HE. Cold Spring Harb Perspect Med 2012 Jan; 2(1): a009381
40. Orima S, Oka T, Miura H, Tsuchiya K, Mori F, Wakabayachi K, Nagao T, Yokochi M. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 73: 776
41. Orr CF, Rowe DB, Mizuno Y, Mori H, Halliday GM. Brain 2005 Nov 128(11): 2665-2674
42. Pan T, Zhu J, Hwu W-J, Jankovic J. PLoS ONE 2012 7(9): e45183
43. Peterson LJ, Flood PM. Mediators Inflamm 2012; 2012: 401264
44. Rugbjerg K, Friis S, Ritz B, Schernhammer ES, Korbo L, Olsen JH. Neurology 2009 Nov 3; 74(18): 1462-1468
45. Sawada M, Imamura K, Nagatsu T. J Neural Transm Suppl 2006; (70): 373-81
46. Schapira ANV, Gegg M. Parkinson Dis 2011; 2011: 159160
47. Striatum – Wikipedia
48. Substantia nigra – Wikipedia
49. Tenivuo O, Kolhinen O, Laihinen A, Riune UK. Adv Neurol 1990; 53: 145-8
50. van Hagen PM, Breeman WA, Reubi JC, Postema PT, van den Anker-Lugtenburg PJ, Kwekkeboom DJ, Laissue J, Waser B, Lamberts SW, Visser TJ, Krenning EP. Eur J Nucl Med 1996 Nov; 23(11): 1508-13
51. Villalba RM, Smith Y. Front Syst Neurosci 2011; 5: 68
52. Wang Q, Shin E-J, Nguyen X-KT, Li Q, Bach J-H, Bing G, Kim W-K, Kim H-C, Hong J-S. J Neuroinflammation 2012; 9: 124
53. Wang Y, Shi M, Chung KA, Zabetian CP, Leverenz JB, Berg D, Srulijes K, Trojanowski JQ, Lee VM-Y, Siderowf AD, Hurtig H, Litvan I, Schiess MC, Peskind ER, Masuda M, Hasegawa M, Lin X, Pan C, Galasko D, Goldstein DS, Jensen PH, Yang H, Cain KC, Zhang J. Sci Transl Med 2012 Feb 15; 4(121): 121ra20
54. Wang ZP, Man SY, Tang F. Neurobiol Aging 1993 Nov-Dec; 14(6): 529-34
55. Witton PS. Br J Pharmacol 2007 Apr; 150(8): 963-976
56. Yanamandra K, Gruden MA, Casaite V, Meskys R, Forsgren L, Morozova-Roche LA. PLoS One 2011; 6(4): e18513
57. Yanovsky Y, Li S, Klyuch BP, Yao Q, Blandina P, Passani MB, Lin J-S, Haas HL, Sergeeva OA. J Physiol 2011 Mar 15; 589(Pt6): 1349-1366
58. Zhou C, Huang Y, Przedborski S. Ann N Y Acad Sci 2008; 9: 15
