О первичной хронической надпочечниковой недостаточности.
(Болезнь Аддисона)
Одной из причин первичной хронической надпочечниковой недостаточности (ПХНН) является аутоиммунная деструкция коры [1, 7, 9]. Как и аутоиммунная патология щитовидной железы [6], ПХНН в этом случае может быть объяснена дисбалансом регуляторных влияний нервной и лимфоидной тканей.
Известно, что глюкокортикоиды (ГК) ускоряют распад белка, тормозят его синтез и стимулируют распад ДНК в основном в жировой, мышечной и лимфоидной тканях [2, 4, 8], мобилизуют аминокислоты и одновременно стимулируют захват аминокислот из крови печенью и синтез ферментов, необходимых для глюконеогенеза, чем усиливают глюконеогенез в печени [2, 4], а также снижают поглощение глюкозы периферическими тканями, в результате глюкоза становится доступной для немедленного употребления мозгом, который не является мишенью действия ГК [2, 5].
Известно также, что при возбуждении потребление нервной тканью глюкозы как источника энергии резко возрастает. Учитывая удельный вес мышечной и жировой тканей в организме, можно предположить, что нервная ткань, инициируя выброс ГК, воздействует таким образом на эти ткани, используя их как источник энергии. Лимфоидная ткань, имея небольшой удельный вес в организме, не может рассматриваться как источник энергии. Угнетающее влияние нервной ткани посредством ГК на лимфоидную ткань можно рассматривать как конкурентное воздействие.
ГК оказывают резкое катаболическое влияние на лимфоидную ткань [4, 8] и их избыток приводит к атрофии лимфоидной ткани и тимуса [1, 4, 10], но лимфоциты человека, хотя и высокочувствительны к эндогенным ГК, достаточно резистентны к их цитолитическому эффекту [3]. Известно также, что ГК ингибируют миграцию и рециркуляцию стволовых клеток; тормозят миграцию лимфоцитов из тимуса [10]; вызывают миграцию (до 70 %) циркулирующих Т-лимфоцйтов и клеток лимфатических узлов (зрелых Т2-лимфоцитов) в костный мозг [3,10]; вызывают иммобилизацию определенной части В-лимфоцитов в костном мозге с одновременным резким снижением их содержания в селезенке [10]. В связи с перераспределением субпопуляций лимфоцитов в кровяном русле наблюдается увеличение Т-супрессоров [3]. Известно также, что ГК снижают уровень циркулирующего тимулина [10, 11].
Андреналэктомия же приводит к гиперплазии тимуса и других лимфоидных органов [4, 10]; повышению уровня тимулина в сыворотке [11]; усилению миграции стволовых клеток из костного мозга [10]; повышению уровня АКТГ [1], который усиливает выброс тимулина [11]. Удаление тимуса вызывает увеличение надпочечников [10] и снижение выработки АКТГ и кортизола [11].
Известно также, что под действием гормона тимуса лимфоциты созревают, приобретают устойчивость к ГК, но теряют способность к проявлению активности, а обработка ГК клеток тимуса делала их нечувствительными к влиянию тимического гормона [10].
Показано, что хотя ГК и стимулируют синтез антител ( AT ) [10], фармакологические дозы ГК приводят к снижению концентраций JgG , JgA , в меньшей степени JgM [3, 10].
Вышеизложенное дает возможность думать о том, что хотя стрессовые концентрации ГК и воздействуют угнетающе на лимфоидную ткань (что проявляется в основном снижением активности и миграцией), в норме же воздействие ГК является необходимым для поддержания определенного уровня активности лимфоидной ткани, о чем свидетельствует регулирующее влияние тимического гормона на секрецию ГК.
Аутоиммунная деструкция коры при ПХНН морфологически протекает однотипно как у изолированной формы ПХНН, так и в составе аутоиммунного полигландулярного синдрома - II (АПГС-ІІ) [9]. При ПХНН обнаруживаются AT к функциональной ткани коры [1], а также AT к ключевым ферментам стероидогенеза: к 20,22-десмолазе - в 42 % случаев, к 17-гидроксилазе - в 33 % случаев, к 21-гидроксилазе - в 100 % случаев (при продолжительности ПХНН до 20 лет) [7, 9]. Известно, что клиническая манифестация ПХНН развивается в среднем через 5 лет после появления AT [9], а также AT к 21-гидроксилазе обнаруживают у 1,4 % здоровых лиц [7]. Все это позволяет думать о том, что воздействие лимфоидной ткани на кору надпочечников с помощью органонеспецифических AT носит регулирующий характер и направлено на снижение продукции ГК.
Отмечено, что у 40 - 50 % больных с исходно изолированной ПХНН рано или поздно (примерно через 7 лет) развивается другая аутоиммунная патология, чаще всего щитовидной железы [7, 9], причем показано, что диффузный токсический зоб (ДТЗ) чаще предшествовал ПХНН, в то время как появление аутоиммунного тиреотида (АИТ) во всех случаях наблюдалось после или одновременно с ПХНН. У больных же с аутоиммунной патологией щитовидной железы развитие сочетанной эндокринопатии наблюдалось редко [9].
Если исходить из предположения о том, что причиной ДТЗ является снижение уровня дофамина в связи с повышенным синтезом норадреналина при дисфункции симпатико-адреналовой системы [6], то можно думать о том, что у ПХНН, как и у ДТЗ, причина - дисфункция симпатико-адреналовой системы, вызванная в данном случае чрезмерной продукцией КРГ, которая может быть обусловлена снижением порога чувствительности к стрессовым воздействиям или повышением порога чувствительности к блокирующему воздействию ГК. На повышение уровня ГК в крови лимфоидная ткань реагирует вначале выработкой органонеспецифических AT , a затем и инфильтрацией коры лимфоцитами, приводящей к ее деструкции и падению уровня ГК.
Повышение секреции КРГ и АКТГ (как результат снижения уровня ГК при ПХНН) приводит к повышению уровня опиоидных пептидов (ОП) и, как следствие, к снижению уровней дофамина и соматостатина (СС). Результатом является возрастание уровня тиреотропин-рилизинг-гормона (ТРГ) и, следовательно, тиреотропного гормона (ТТГ) и тиреоидных гормонов, что можно считать причиной развития АИТ [6]. Этим можно объяснить тот факт, что у больных ПХНН при отмене заместительной ГК-терапии наряду с уровнем АКТГ повышается и уровень ТТГ, причем уровень тиреоидных гормонов остается в норме [7]. Последнее можно объяснить вероятнее всего наличием AT , блокирующих рецепторы ТТГ на тироцитах.
Отмечено, что при сочетании гипотиреоза и ПХНН резкое увеличение дозы L -тироксина может спровоцировать декомпенсацию ПХНН [9]. Этот факт можно объяснить падением уровня растворенного кислорода в плазме после введения тиреоидных гормонов и, как результат, повышением уровня КРГ, что может привести к усилению аутоиммунного процесса и декомпенсации ПХНН.
Повышение уровня ОП (при повышении секреции КРГ и АКТГ) ведет к снижению уровня СС, к повышению секреции СТГ и, как результат, к гиперинсулинемии, что может быть причиной аутоиммунного процесса в островках поджелудочной железы и развития инсулинзависимого сахарного диабета.
Таким образом, можно предположить, что часть случаев ПХНН - это гиперреакция лимфоидной ткани, вызванная сочетанием повышенной чувствительности оси КРГ-ГК к стрессовым воздействиям и антисупрессорного влияния повышенного уровня растворенного кислорода в плазме.
ЛИТЕРАТУРА:
1 Балаболкин М.И. Эндокринология.М., 1998 г .
2 Бакстер Дж.Д., Фромен Л.А., Бродус А.Е., Фелиг Ф.// Эндокринология и метаболизм / Под ред. Ф.Фелига и др.: пер. с англ._М., 1985 гТ1._ С 34 - 60.
3 Зернов А.А., Стенина М.А., Бирюкова А.В. // Терапевт. архив._ 1988._№8._С132-136.
4 Йен С.С.К. // Репродуктивная эндокринология / Под ред. С.С.К. Йена и Р.Б. Джаффе: пер. с англ._ М., 1998 г ._Т 1._С 612 -702.
5 КэттК.Дж., ДюфоМ.Л.// Эндокринология и метаболизм / Под ред.Ф. Фелига и др.: пер. с англ._М., 1985 г ._Т 1._С 113 - 199.
7 Мельниченко Г.А., Фадеев В.В., Бузиашвили И.И.//Проблемы эндокринол._ 1998. _ №4._ С 46 - 55.
8 Теппермен Дж., Тепперен X . Физиология обмена веществ и эндокринной системы: пер. с англ._ М., 1989 г .
9 Фадеев В.В., Шевченко И.В., Мельниченко Г.А. // Пробл. эндокрин. _1999. _№1._С47-54.
10 Чеботарев В.Ф. Эндокринная регуляция иммуногенеза._ Киев., 1979 г .
11 Ярилин А.А., Беляков И.М. // Иммунология._ 1996._ № 1._ С 4 - 10.
©Дмитрий Марфунин
