Дмитрий Марфунин
"О болезни Хантингтона"
24 января 2013 года
Болезнь Хантингтона (Huntington`s disease (HD)) – это, как известно, полностью пенетрантное, аутосомно-доминантно наследуемое нейродегенеративное нарушение, характеризованное преимущественной потерей стриатных и корковых нейронов путем апоптоза, что проявляется прогрессирующей моторной дисфункцией, эмоциональными и психиатрическими нарушениями, познавательной дисфункцией, потерей в весе и появляющимися признаками нейроэндокринной дисфункции [19, 26, 27]. Первые симптомы HD типично появляются между 30 и 40 годами жизни [27], со средним возрастом клинического начала 37 лет [26]. Распространенность 5-10 на 100000 населения [26].
В последнее время, с открытием нестабильных тринуклеотидных повторов, выделили новый класс нейродегенеративных заболеваний. Семейство этих заболеваний триплетных повторов достигло 15, 8 из которых являются нейродегенеративными заболеваниями, возникающими в результате увеличения цитозин-аденин-гуанин (CAG) повторов, кодирующих полиглютаминовые треки в соответствующих белках. Все 8 наиболее широко распространены в середине жизни и ведут к прогрессирующей нейродисфункции и потере нейронов. При каждом из этих заболеваний, несмотря на повсеместное распределение относящихся к болезни белков по всему человеческому мозгу и другим тканям, повреждаются лишь определенные субпопуляции нейронов [23]. HD – одна из этих полиглютаминовых болезней с единственной общей чертой – расширением полиглютаминовых областей в болезнь-специфическом белке [14]. У больных HD наблюдается селективная потеря средних колючих нейронов (MSNs) в хвостатом ядре и скорлупе стриатума, пирамидальных нейронов коры головного мозга и, в меньшей степени, гиппокампальных и субталамических нейронов. При тяжелой HD нейронная потеря доходит до 80% [25].
HD вызвана мутацией гена белка хантингтина (htt) с CAG тринуклеотида повторами в экзоне 1, который кодирует полиглютамина (polyQ) расширение. Симптомы наблюдаются, когда polyQ расширение больше чем 40 повторов во фрагменте N-терминала белка htt. PolyQ область способствует модификации трехмерной структуры целого белка и различию в физиологической реакции с другими связанными белками [29].
Htt – это цитоплазматический белок, близко связанный с мембранами пузырьков, микротрубками и сигнальными белками, что предполагает роль в трафике пузырьков, экзоцитозе, эндоцитозе и сигнальной функции [16]. Htt прежде всего связан с пузырьками и микротрубками [13]. Htt действует как поддерживающий белок, который позволяет накопление различных белков для транспорта вдоль микротрубок [29]. Первые 17 аминокислот htt требуются для локализации экзона 1 htt к митохондрии [17].Дикого типа htt может регулировать транскрипцию, перемещая факторы транскрипции между ядром и цитоплазмой. Htt также играет роль в делящихся клетках через регулирование ориентации веретена во время митоза [21]. То есть htt может самостоятельно играть роль в регулировании баланса между пролиферацией клеток и клеточной смертью [19].
Htt адекватно экспрессирован почти во всех тканях, и уровни экспрессии htt сопоставимы в норме и у HD пациентов [11, 29]. Htt широко распространен всюду по мозгу, без признака увеличенной экспрессии в мозговых областях, наиболее пораженных при HD [11]. Напротив, ген Htt адекватно экспрессирован в мозге с относительным обогащением в проекции корковых пирамидальных нейронов к стриатуму, но с относительно низким уровнем в стриатных нейронов проекции [7].
Потеря нормальной функции htt может влиять на везикулярный транспорт в нейронах [17]. Мутантный htt ухудшает трафик пузырьков и митохондрий, и эти изменения присутствуют до начала клинических симптомов [26]. Мутантный htt в ассоциации с митохондрией и микротрубками ухудшает распределение и скорость транспорта митохондрий в отростках культивируемых нейронов [25]. Мутантный htt взаимодействует с гистона ацетилтрансферазы областью и ингибирует ее активность [24]. Мутантный htt вызывал дефекты митохондриальной ДНК в HD мозге и периферических тканях [25].
Протеолитический распад htt выдает небольшие фрагменты N-терминала, содержащие polyQ область, которые легко аномально сворачиваются и агрегируют [17]. Но перед формированием агрегаций, растворимые фрагменты N-терминала мутантного htt могут ухудшить митохондриальную функцию непосредственно [25], независимо от их ядерного накопления и агрегации [17]. Мутантный htt был локализован в мембранах нейронных митохондрий, и инкубация мутантной митохондрии с нормальными митохондриями ведет к деполяризации митохондриальной мембраны с низкой Са2+ нагрузкой [26]. Обращает на себя внимание факт, что N-терминал мутантного htt в глиальных клетках вызывал смерть нейронов, которые не экспрессировали мутантный htt [22]. Это позволяет думать о том, что для гибели нейронов в HD не обязательна экспрессия в них мутантного htt.
Агрегации встречаются в мозге в течение многих лет прежде, чем симптомы HD проявляются. Агрегации обнаруживаются в мозге людей с риском для развития HD, кто умер до проявления любых симптомов, а также кто умер в течение болезни. Агрегации htt изолируют также множество других белков, включая белки шапероны протеосом, нормальный htt и факторы транскрипции [26]. Сообщили о заметных агрегациях мутантного htt в стриатных межнейронах и в мозговых областях, в значительной степени не пораженных в HD, таких как гиппокамп [11]. Хотя агрегации ухудшали проход митохондрий вдоль нейронных отростков, заставляя митохондрии накапливаться рядом с агрегациями и становиться иммобилизированными [25], активация пути выживания клеток увеличивает агрегации мутантного htt, указывая, что формирование агрегаций может быть положительной реакцией клетки [16] и агрегации в HD не причинный фактор по существу, и фактически могут играть защитную роль [14]. Появление убиквитинированных нейронных включений прежде начала неврологических симптомов позволило предположить, что эти включения, возможно, не являются необходимыми для нейронной смерти [12].
MSNs представляют главный и самый ранний клеточный тип стриатума, пораженный в HD [11]. GABA ергические MSNs переносят нейродегенерацию, тогда как межнейроны выживают в стриатуме пациентов HD [14]. Стриатная атрофия начинается более чем за десятилетие до того, как моторные симптомы разовьются; ко времени диагноза стриатум может быть истощен на 50% [26]. Предсимптоматические HD показывают раннюю нейронную дистрофию (сниженную способность синаптического соединения) [22]. Измененная синаптическая пластичность встречается до более явных фенотипов болезни, указывая на раннюю синаптическую патологию в болезни. Морфологические изменения встречаются в MSNs стриатума и в корковых пирамидальных клетках до дегенерации, включая дендритную модернизацию и измененный размер и количество дендритных шипов. Другие мозговые области также начинают атрофироваться во время предсимптоматического периода, более чем за десятилетие до клинического диагноза, что отражает частично способность мозга компенсироваться [26]. Показана дегенерация нейронов в других мозговых структурах, включая гиппокамп, угловую извилину, латеральные туберальные ядра гипоталамуса, что может отражать вторичное нейронное повреждение из-за деафферентации. Ненейронные клетки кажутся пораженными в различных периферических тканях пациентов HD. Но, все же, контрастируя с повсеместной тканевой экспрессией мутантного htt, патология HD характеризована увеличенной уязвимостью специфических нейронных групп стриатума и коры [11].
Митохондрии – очень подвижные органеллы, которые контролируют формирование дендритных шипов и синаптическую активность [2]. Аномальные аксональный транспорт и митохондриальный трафик – ранние события в прогрессии HD [25]. Аномальная митохондриальная подвижность наблюдалась в HD стриатумных нейронах также в отсутствии агрегаций. Митохондрия динамически транспортируется вдоль длинных нейронных отростков, чтобы обеспечить энергией терминалы нерва и поддержать нормальную нейронную функцию. Отказ переместить митохондрии и поставить митохондрии в соответствующие участки в нейронах ведет к энергетическому голоду и ухудшению нейронных взаимодействий [17].
Митохондрия в мутантных стриатных нейронах вела себя обычно, но неспособна была обращаться с большой Са2+ нагрузкой. Митохондрия в мутантных клетках необычно уязвима для стрессом индуцированных Са2+ и реактивного кислорода видов (ROS) [25]. У мутантных клеток была сниженная митохондриальная способность поглощения кальция по сравнению с клетками дикого типа [24].
Считается, что мутантный htt является причиной увеличения чувствительности к Са2+-индуцированному открытию митохондриальных пор параллельно с сокращением митохондриальной способности Са2+ поглощения [14]. Митохондриального Са2+ регулирование непосредственно ухудшено мутантным htt и увеличенная ROS генерация – движущая сила для этих альтераций [17]. Неясно, как мутантный htt индуцирует внутриклеточный Са2+ и как чрезмерный Са2+ накапливается в митохондрии и вызывает открытие митохондриальных пор. Или мутантного htt зависимая митохондриальная дисфункция могла способствовать вызыванию острого Са2+ дисгомеостаза, или дефекты митохондриального Са2+ обращения ведут к дыхательным дефицитам [25].
При HD сообщили о дефицитах митохондриальных дыхательных комплексов II, III и IV в стриатуме, а также о дисфункции комплекса I [17, 26]. Но в предсимптоматических и 1 градации HD пациентах никакое ухудшение активности митохондриальных комплексов не наблюдалось [24]. Видимо, дыхательные комплексы начинают страдать в более тяжелых стадиях болезни, хотя гибель нейронов начинается еще до развития симптомов болезни.
Показано, что обработка стриатных клеток, экспрессирующих мутантный htt, с тапсигаргином, ведет к уменьшению в митохондриальном Са2+ поглощении и увеличению ROS генерации [14]. Так как тапсигаргин – специфический ингибитор мембранных Са2+ АТФаз, то можно думать о том, что при HD в стриатных нейронах, помимо экспрессии мутантного htt, происходит ингибиция этих АТФаз (SERCA) каким-то агентом.
Митохондрия, изолированная от лимфобластов пациентов HD, уменьшила Са2+-буферную способность и переносит митохондриальной мембраны деполяризацию в низкой Са2+ концентрации. Усеченный мутантный htt значительно уменьшает Са2+ порог для открытия митохондриальных пор и увеличивает Са2+ нагрузку [14]. Но никаких признаков не существует, показывающих, что мутантный htt дифференцированно повреждает митохондрию специфических клеточных типов, делая неясным, как мутантным htt индуцированная митохондриальная дисфункция могла бы дифференцированно влиять на селективные нейронные группы. Разрушение митохондриальной функции типично не производит HD-подобную патологию. Митохондриально-основанные пути клеточной смерти могут быть активированы как вторичная реакция на первичные патогенные механизмы [11].
Окислительная модификация белков и липидов увеличена в мозге HD [21]. Найдена увеличенная экспрессия генов, контролирующих ферменты ROS защиты, включая супероксид дисмутазу 1 (SOD1), SOD2, каталазу и глютатион пероксидазу [25]. В соответствии с оксидативным стрессом в HD обнаружено глубокое (>90%) уменьшение активности аконитазы (необходимого фермента в цитратном цикле митохондрий) в HD хвостатом ядре, с меньшим уменьшением в скорлупе (~70%) и коре (~50%) [14, 21]. Однако никакой значительный дефект дыхательной цепи компонентов не был продемонстрирован в предсимптоматических пациентах или в мышах, экспрессирующих мутантный htt, предполагая, что дыхательной цепи дефекты – вторичные особенности в патогенезе HD [21].
Известно, что глутаматная стимуляция может привести к длительным увеличениям внутриклеточного кальция [11]. Чрезмерная активация глутаматных рецепторов NMDA (N-metyl-D-aspartat) и, как результат, потеря внутриклеточного Са2+ гомеостаза, могут быть смертельны для нейронов [9]. Мутантный htt увеличивает активность NMDA рецепторов, ведя к увеличению трафика NMDA рецептора к плазменной мембране [14]. Есть прогрессирующее увеличение возбуждающих синаптических входов в пирамидальных нейронах [16]. После вливания натрия хинолината (селективного активатора NMDA рецепторов) внутристриатно активность сарко/цитоплазматического ретикулума Са2+ АТФаз (SERCA) уменьшалась на 39% и обнаруживались начальные симптомы нейронной дегенерации [9]. SERCA-2 – цитоплазматического ретикулума Са2+ АТФазы, представленные в мозге. В стриатуме и substantia nigra (SN) относительное накопление Са2+ было больше, чем SERCA мРНК, и SERCA-2 вовлечен в Са2+ поглощение в цитоплазматическом ретикулуме в мозге [20]. Но нейроны, пораженные при HD, дегенерируют согласно картине “dying back” («отмирание»). В то время как модели, построенные на агонистах глутаматных рецепторов, вообще напоминают HD фенотип стриатной дисфункции, но их временное окно для того, чтобы вызвать клеточную смерть, резко контрастирует с «отмирания» картиной дегенерации, наблюдаемой в HD. Картина дегенерации стриатного нейрона в модели хинолиновой кислоты отличается от HD «отмирания» картины нейронной дегенерации [11]. Расстройство в глутаматной передаче и постсинаптических NMDA рецепторах не позволили механическую экспертизу временного курса болезни и причинно-следственных отношений [16]. Отмеченное увеличение возбуждающих синаптических входов в HD было связано с прогрессирующим уменьшением в ингибиции [16], то есть уже после гибели MSNs.
Назначение 3-нитропропионовой (3-NP) кислоты (необратимого ингибитора сукцинат декарбоксилазы) животным ведет к патологическим особенностям HD [14], но HD мутация не подражала 3-NP особенностям [25].
Сниженная экспрессия hippocalcin и других белков датчиков кальция в MSNs была предложена способствовать увеличению уязвимости этих клеток в HD, но функциональные эксперименты выдавали результаты в прямом противоречии с этой гипотезой [11].
Любая обработка, которая разрушала бы синаптические отношения, покажет подобные HD клинические симптомы, не обязательно вовлекая патологические механизмы, инициированные мутантным htt [11]. Вышеупомянутое снижение активности SERCA-2 вызывало начальные симптомы нейронной дегенерации без участия мутантного htt. Даже в пределах стриатума уязвимость нейронов к уровням экспрессии мутантного htt не коррелированна [7]. Вообще картина «отмирания» нейронной дегенерации является общей в нейродегенеративных болезнях, предполагая, что альтерации аксонального транспорта могли бы представлять критический патогенный случай в HD [11].
Параллельно с нейронной потерей есть поддержанная активация воспалительных процессов, которые гистологически проявляются как астроглиоз и микроглиоз в стриатуме, коре, бледном шаре и смежном белом веществе HD мозга [27]. Микроглия, моноциты и макрофаги в HD все были гиперактивны при стимуляции [4]. Микроглиальная активность – ранний случай в патогенезе HD [28]. Одновременная вверхрегуляция иммунных белков и цитокинов очевидна и в периферической и в центральной нервной системе [22]. Уровни IL-6 были увеличены в генных носителях HD в среднем за 16 лет перед началом клинических симптомов, и это – самое раннее плазменное расстройство, идентифицированное в HD [4]. Активация микроглиальных клеток приводит к сверхрегуляции их антигенов клеточной поверхности и секреции провоспалительных цитокинов [22] и уровни IL-6, IL-8, IL-12, TNF-a в плазме и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов HD были более высокими, чем в контроле [28]. Так как IL-6 и IL-8 продукция вызвана NF-кB активацией, IL-4 и IL-10 действуют, чтобы внизрегулировать NF-кB, что отражает адаптивную реакцию на хроническую иммунную активацию. Хотя цитокины IL-4 и IL-10 увеличивались позже в болезни, нормальные уровни Ig в течение болезни предполагают, что нет никакой обобщенной активации адаптивного иммунного ответа [4].
У пациентов с HD найдены значительно увеличенные серологические уровни неоптерина и растворимых рецепторов IL-2R и TNF-a и компонентов комплемента С3 и IgA [15, 22, 28]. Увеличенные уровни неоптерина, sTNF-a и sIL-2R указывают на активированный клеточный иммунитет, а более высокие концентрации С3, IgA и IgM также как циркулирующих комплексов и кардиолипиновых антител предполагает неспецифическую активацию системы комплемента и гуморального иммунитета [15].
Измененные иммунные профили, как обнаружено в предсимптоматических пациентах HD, предполагают, что иммунная активация имеет место перед нейронной дегенерацией [28]. Также показано, что в ранних стадиях болезни никакой значительный глиоз не наблюдается [22].
Таким образом, все вместе позволяет думать, что активация иммунной системы начинается задолго до клинического начала болезни, но это не значит, что она начинается до нейронной дегенерации, так как к началу проявления симптомов стриатум может быть истощен на 50%, то есть в предсимптоматическом периоде нейроны гибнут. Как выше было показано, стриатная атрофия начинается более чем за десятилетие до появления симптомов. Предсимптоматические HD показывают активированную микроглию и раннюю нейронную дисфункцию. Однако в меньшинстве предсимптоматического HD мозга микроглиальная активация была не выявлена из-за того, что пациенты, возможно, были еще дальше от развития болезни [22]. То есть микроглия активируется не с рождения, хотя мутантный htt экспрессируется во всем теле с рождения. Очевидно, что какой-то фактор инициирует ее активацию, возможно, нейронная дисфункция. Возникает вопрос, воспаление вызвано мутантным htt, экспрессированным в среду, или воспаление – из-за активированной микроглии [22]. Во всяком случае, воспаление вряд ли имело какое-то отношение к гибели клеток, так как они гибли путем апоптоза.
Можно заметить, что в патогенезе HD, несмотря на то, что она вызвана мутацией гена htt, участвуют те же самые механизмы, что и в других нейродегенеративных болезнях, таких как ALS, AD, PD – оксидативный стресс, митохондриальная дисфункция, нарушение аксонального транспорта, прогрессирующая потеря синапсов, феномен “dying back” и участие реактивной микроглии, заканчиваясь апоптозом нейрона. Ранее было предположено, что вышеупомянутые болезни развиваются в результате воздействия иммунной системы (см. “ALS”, “AD”, “PD”). Если это так, то можно предположить, что и в случае HD также могло бы быть инициирующее воздействие иммунной системы.
Моноциты от субъектов HD экспрессировали мутантный htt и были аномально гиперактивны. Мутантного htt одного достаточно, чтобы вызвать расстройство моноцитов/макрофагов. Мутантный htt экспрессирован в микроглии, и микроглия, ЦНС копия макрофагов, активирована при HD [4].
Htt экспрессирован в гематопоэтических клетках, и htt экспрессия требуется для генерации и расширения гематопоэтических клеток. В отсутствии htt сокращено количество прародителей, и восстановление жизнеспособных клеток в присутствии гематопоэтических цитокинов заметно уменьшено. Но ни эмбриональный ни окончательный гематопоэз не блокирован. Наибольшие сокращения наблюдались в количествах мультипотентных гранулоцита/макрофага прародителей клеток [19].
При HD в лимфобластах ограничение в митохондриальной продукции связано с мутантным htt [21]. Клетки крови и лимфобласты в костном мозге демонстрируют разнообразные альтерации и дисфункции [28]. Все вместе позволяет думать о том, что при HD функционирование иммунной системы испытывает определенное напряжение.
Стриатные межнейроны, в значительной степени не затронутые в HD, экспрессируют более высокие уровни htt, чем MSNs, предполагая, что различие в уровне экспрессируемого мутантного htt не составляет увеличенную уязвимость MSNs. Большая неустойчивость CAG повторений в стриатуме также наблюдалась в других polyQ-расширения болезнях, которые не показывали никакой стриатной патологии. Ни гетерогенность в условиях экспрессии htt, ни соматическая неустойчивость htt гена не играют роль в отличительной уязвимости стриатных нейронов, пораженных в HD [11]. Поддерживается понятие, что селективная уязвимость в HD, нейронов или астроцитов, непосредственно привязана к региональным патофизиологическим механизмам [26]. Одна или несколько уникальных особенностей MSNs могли усилить токсические эффекты мутантного htt в этих клетках [11].
Как известно, в стриатуме одни MSNs продуцируют вещество Р и динорфин, другие – энкефалин. Отмечено сокращение и энкефалина и вещества Р РНК посредника во всех областях хвостатого ядра и скорлупы в градации 2/3 HD по сравнению с контролем [1]. В HD есть существенное снижение (>80%) вещества Р содержания бледного шара (GP) и SN и были также сокращения (>50%) содержания энкефалина этих областей [8]. Значительное сокращение вещества Р-подобной иммунореактивности было найдено во всех стриатных ядрах, подобные изменения были найдены на участках проекции стриатных вещества Р нейронов во внутреннем GP (GPi) и SN [3]. Вещества Р уровни не были значительно изменены в ЦСЖ пациентов HD [6]. При HD сокращения уровней вещества Р колебались от 48% в хвостатом ядре до более чем 90% в SN, но никаких изменений не было в уровнях вещества Р в HD фронтальной коре, таламусе и гипоталамусе [5]. В мозге HD было найдено уменьшенное вещества Р окрашивание и заметное уменьшение плотности вещества Р волокон в SN и GP [10, 18]. Окрашивание же энкефалина в GPe имело нормальную интенсивность, хотя представлено в пределах уменьшенной площади [10].
Все вместе дает ясную картину в HD преимущественного поражения MSNs, продуцирующих вещество Р. Но было неясно, усиливает ли экспрессия динорфина или вещества Р токсичность мутантного htt, или могла бы экспрессия энкефалина обеспечить защитный эффект [11].
Известно, что вещество Р оказывает мощные эффекты на иммунные клетки. Предположено, что вещество Р может взаимодействовать как нейромедиатор с клетками иммунной системы как целями. Ранее было предположено, что вещество Р могло участвовать в патогенезе болезни Паркинсона (см. “PD”).
Можно предположить, что вещество Р могло быть участником патогенеза HD, так как оно оказывает эффекты в основном ингибирующего характера, а при HD иммунная система постоянно испытывает дисфункцию в связи с экспрессией мутантного htt.
Известно, что тимус буквально с ранних лет испытывает возрастную (физиологическую) инволюцию. Эта инволюция происходит в несколько возрастных этапов. Этап с 25 до 40 лет проходит с наибольшей скоростью атрофии, доходящей до 5% в год. Начало этого этапа практически совпадает со временем регистрации первых проявлений активации иммунной системы у предсимптоматических HD пациентов.
Таким образом, можно предположить, что иммунная система у носителей мутантного гена HD, постоянно испытывающая затруднения в связи с экспрессией мутантного htt, с началом этапа активной возрастной инволюции испытывает значительные функциональные сдвиги, приводящие к ее активации и, как результат, реакции, проявляющейся воздействием на стриатум как источник ингибирующего нейромедиатора вещества Р, подавляя его продукцию. Можно сказать, что HD в этом плане похожа на болезнь Паркинсона, только с обратным знаком (при болезни Паркинсона продукция вещества Р увеличивается). Складывается впечатление, что вещество Р и могло бы быть тем агентом, приводящим к возрастной инволюции тимуса.
Итак, все вышеприведенные факты и умозаключения позволяют предположить, что болезнь Хантингтона могла бы быть результатом реакции иммунной системы на сочетание отрицательных влияний мутантного htt и этапа активной возрастной инволюции тимуса, реакции, направленной, в конечном счете, на подавление функции стриатума как источника ингибирующего нейромедиатора вещества Р.
ЛИТЕРАТУРА :
1. Augood SL, Faull RL, Love DR, Emson PC. Neuroscience 1996 Jun; 72(4): 1023-36
2. Bano D, Zanetti F, Mende Y, Nicotera P. Cell Death Dis. 2011 Nov; 2(11): e228
3. Beal MF, Ellison DW, Mazurek MF, Swartz KJ, Malloy JR, Bird ED, Martin JB. J Neurol Sci 1988 Mar; 84(1): 51-61
4. Bjorkqvist M, Wild EJ, Thiele J, Silvestront A, Andre R, Lahiri N, Raibon E, Lee RV, Soulet D, Magnusson A, Woodman B, Landles C, Pouladi MA, Hayden MR, Khalili-Shirazi A, Lowdell MW, Brundin P, Bates GP, Leavitt BR, Moller T, Tabrizi SJ. J Exp Med 2008 August 4; 205(8): 1869-1877
5. Buck SH, Burks TF, Brown MR, Yamamura HI. Brain Res 1981 Mar 30; 209(2): 464-9
6. Cramer H, Kohler J, Oepen G, Schomburg G, Schroter E. J Neurol. 1981; 225(3): 183-7
7. Eidelberg D, Surmeier DJ. J Clin Invest. 2011 Feb 1; 121(2): 484-492
8. Emson PC, Arregui A, Clement-Jones V, Sandberg BE, Rossor M. Brain Res. 1980 Oct 13; 199(1): 147-60
9. Fernandes AM, Landeira-Fernandez AM, Souza-Santos P, Carvalho-Alves PC, Castilho RF. Neurochem Res 2008 Sep; 33(9): 1749-58
10. Grafe MR, Forno LS, Eng LF. J Neuropathol Exp Neurol 1985 Jan; 44(1): 47-59
11. Han I, You YM, Kordower JH, Brady ST , Morfini GA. J Neurochem 2010 Iune; 113(5): 1073-1091
12. Holbert S, Dedeoglu A, Humbert S, Saudou F, Ferrante RJ, Neri C. Proc Natl Acad Sci USA. 2003 March 4; 100(5): 2712-2717
13. Huntingtin (Wikipedia)
14. Jin YN, Johnson GVW. J Bioenerg Biomembr 2010 June; 42(3): 199-205
15. Leblhuber F, Walli J, Jellinger K, Tilz GP, Widner B, Laccone F, Fuchs D. Clin Chem Lab Med 1998; 36(10): 747-750
16. Levine MS, Cepeda C, Andre VM. Neuron 2010 Jan 28; 65(2): 145-147
17. Li X-J, Orr AL , Li S. Biochim Biophys Acta 2010 Jan; 1802(1): 62-65
18. Marshall PE, Landis DM, Zalneraitis EL. Brain Res 1983 Dec 19; 289(1-2): 11-26
19. Metzler M, Helgason CD, Dragatsis I, Zhang T, Gan L, Pineault N, Zeitlin SO, Humphries RK, Hayden MR. Hum Mol Genet (2000) 9(3): 387-394
20. Miller KK, Verma A, Snyder SH, Ross CA. Neuroscience 1991; 43(1): 1-9
21. Mochel F, Haller RG. J Clin Invest 2011 Febr 1; 121(2): 493-499
22. Nayak A, Ansar R, Verma SK, Bonifati DM, Kishore U. Neurol Res Int 2011; 2011: 563784
23. Polyglutamine diseases (Internet)
24. Quintanilla RA, Johnson GVW. Brain Res Bull 2009 Oct 28; 80(4-5): 242-247
25. Reddy PH, Mao P, Manczak M. Brain Res Rev 2009 June 61(1): 33-48
26. Rosas HD, Salat DH, Lee SY, Zaleta AK, Hevelone N, Hersch SM. Ann N Y Acad Sci 2008 Dec; 1147: 196-205
27. Runne H, Kuhn A, Wild EJ, Pratyaksha W, Kristiansen M, Isaacs JD, Redulier E, Delorenzi M, Tabrizi SJ, Luthi-Carter R. Proc Natl Acad Sci USA 2007 Sep 4; 104(36): 14424-14429
28. Soulet D, Cicchetti F. Molecular Psychiatry (2011), 1-14
29. Wu LL-Y, Zhou X-F. Cell Adh Migr 2009 Jan-Mar; 3(1): 71-76
