"О ревматоидном артрите"
Как известно, при ревматоидном артрите в крови обнаруживают высокие титры ревматоидного фактора – IgМ антител, направленных против Fc компонента IgG [23]. Локальная продукция ревматоидного фактора происходит в синовии и имеются некоторые доказательства вызываемого антигенами созревания связывающего сродства этих антител. Следовательно, они могут представлять собой локальный ответ. Иммунные комплексы, содержащие ревматоидный фактор, чаще обнаруживают с синовиальных тканях и синовиальной жидкости [3] и они способны фиксировать комплемент [23]. Иммунные комплексы могут длительно сохраняться в суставной ткани, так как имеют тропизм к маловаскуляризированным участкам суставной капсулы. Считается, что циркулирующие иммунные комплексы при ревматоидном артрите представляют собой избыток антител из синовиальной жидкости [3]. Отмечается, что ревматоидный фактор часто существенно предвосхищает начало ревматоидного артрита [23]. При ревматоидном артрите также обнаруживают антитела к циклическому цитруллизированному пептиду (антиЦЦП-АТ), которые так же чувствительны, как ревматоидный фактор, но более специфичные для ревматоидного артрита – 98-99%. Предполагается, что возможные кандидаты на истинные иммуногены – цитруллизированные a- и b-цепи фибрина в синовиальной ткани [10]. При ревматоидном артрите также отмечаются фибриноидные наложения на поверхности синовиальной оболочки, включающие плазменные белки, в том числе и фибрин. Также в фибриноиде определяется фиксация иммуноглобулинов G,M,A [5]. Таким образом, можно думать о том, что отложение иммунных комплексов, комплемента и плазменных белков в виде фибриноида на поверхности синовиальной оболочки можно расценить как создание своеобразного барьера между синовиальной жидкостью и синовиальной оболочкой.
Гистологическое исследование синовиальной оболочки при ревматоидном артрите выявляет выраженное утолщение слоя синовиальной выстилки вместо 2-3 клеточных диаметров в норме до 10 и более, то есть гипертрофию ее. Обнаруживается повышенное число фибробластов и макрофагов в выстилающем слое. В-лимфоциты и плазменные клетки присутствуют в больших количествах и синтезируют ревматоидный фактор также в больших количествах локально. CD4+ Т-клетки в синовии обычно имеют memory (CD 45RO) фенотип [23]. Обнаруживается выраженный ангиоматоз синовиальной оболочки, который, как проявление неоваскуляризации, развивается на начальных стадиях ревматоидного артрита и наблюдается еще в доклинической стадии [4].
Вышеописанная ситуация может быть расценена как результат воздействия лимфоидной ткани на синовиальную оболочку для достижения, видимо, усиления ее синтетической деятельности с одновременной блокадой выхода продукта этой деятельности в синовиальную жидкость.
При ревматоидном артрите в синовиальной жидкости определяется в повышенном количестве гиалуроновая кислота. Можно думать о том, что в кровь также поступает повышенное количество гиалуроновой кислоты. Действительно, показано, что при ревматоидном артрите все линии фибробластов из синовиальных тканей секретируют в повышенном количестве гиалуроновую кислоту, что может являться типичным ответом активированных фибробластов [1]. В норме гиалуроновая кислота продуцируется фибробластами соединительной ткани и поступает в кровоток через лимфатическую систему. Она является естественным лигандом поверхностного антигена CD44 клетки, который включен в дифференцирование лимфоидных клеток [13]. CD44 трансмембранное гликопротеиновое семейство участвует в процессах трансдукции сигнала, организуя сигнальные каскады через ассоциацию с актином цитоскелета, CD44 и его связанные партнер-белки контролируют изменения во внеклеточном матриксе, которое влияет на рост клетки, выживание и дифференцирование [19]. CD44 распознает производные гиалуроновой кислоты [11]. Блокада CD44 поверхностного антигена вызывает неполное дифференцирование и апоптоз лимфоидных клеток [18]. Напротив, воздействие на CD44 активным фрагментом гиалуроновой кислоты индуцирует дифференцировку во всех формах острых миелоидных лейкозов [13]. Миграция Т-лимфоцитов из костного мозга в тимус обусловлена наличием рецепторов хоминга – CD44, которые позволяют претимоцитам распознать молекулы клеток, образующих гематотимический барьер. Лишь наиболее юные из предшественников Т-лимфоцитов несут молекулу CD44, которая позволяет им дифференцироваться. Эта способность утрачивается с потерей мембранной молекулы CD 44. Перед эмиграцией из тимуса на поверхности медуллярных тимоцитов вновь экспрессируется CD44 [11]. Связь CD44 чувствительна к ферментам, которые деградируют гиалуроновую кислоту. Эта связь также блокируется низкой концентрацией гиалуроновой кислоты. Обработка с гиалуронидазой также устраняет связь с CD44 [12]. Отмечается, что небольшие полисахаридные фрагменты гиалуроновой кислоты являются воспалительными, иммуностимулирующими и стимулирующими ангиогенез и могут конкурировать с большими полимерами гиалуроновой кислоты за рецепторы [20]. При ревматоидном артрите же в фибробластах синовиальной ткани происходит гиперпродукция именно низкомолекулярной [2], по другой терминологии – недополимеризованной гиалуроновой кислоты [1]. Для ревматоидного артрита характерно повышение у больных титра антигиалуронидазы до 1000 ЕД и более при низких цифрах антистрептолизина-О [7], что также указывает на активное участие гиалуроновой кислоты в патогенезе ревматоидного артрита. Причем титр антигиалуронидазы до 300 ЕД обнаруживают у практически здоровых людей [7], что говорит об ее регуляторной функции.
При ревматоидном артрите при гистологическом исследовании тимуса отмечается выраженная в разной степени атрофия паренхимы, соответствующая IV - V степени акцидентальной инволюции, что говорит о наличии хронической тимической недостаточности [9]. Лимфоаденопатии довольно распространены; биопсии выявляют реактивную гиперплазию [23].
Все пациенты с ревматоидным артритом показали на автономную невропатию [17]. Отмечалась повышенная симпатическая активность [14,15,21], тогда как деятельность парасимпатической оставалась на нормальном уровне [14]. Не было никакой корреляции дисфункции автономной нервной системы с присутствием ревматоидного фактора, длительностью болезни, клиническими проявлениями (болью, усталостью, тугоподвижностью), активностью болезни или степенью суставных разрушений [14,21,22]. Отмечалось уменьшение проницаемости гематосаливарного барьера, что объяснялось усилением симпатического влияния на слюнные железы. Развитию ревматоидного артрита часто предшествовало состояние стресса, у больных обнаруживались психогенные расстройства, в том числе тревожного ряда [8]. Отмечалась связь психической реакции на эмоционально неприятные события с началом и/или обострением ревматоидного артрита. Половина больных относилась к конфликтной группе, болезнь у которых начиналась внезапно, симптоматика была сразу отчетлива, начало совпадало с конфликтной ситуацией, а предрасположенность к ревматоидному артриту явно отсутствовала. В неконфликтной же группе больных начало было постепенное, прогрессирование симптомов замедленно, корреляция с конфликтной ситуацией отсутствовала, но была выражена предрасположенность к ревматоидному артриту, судя по большому числу родственников, больных ревматоидным артритом [6]. Если нет корреляции проявлений дисфункции автономной нервной системы с длительностью заболевания, клиническими проявлениями и активностью болезни, то можно думать о том, что эта дисфункция существовала и до начала заболевания. Отмечается совместное появление с ревматоидным артритом инсулинзависимого сахарного диабета, аутоиммунного тиреоидита [23], миастении [9]. В патогенезе этих заболеваний предполагается активное участие автономной нервной системы (симпатической ее части) [см. «О диабете», «О тиреоидите», «О миастении»]. Ревматоидный артрит в 6 раз чаще встречается у женщин после 40 лет, тогда как соотношение полов уравнивается после 60 лет [23]. Можно предположить, что здесь проявляется влияние повышенного содержания гонадотропинов в крови, которые могут влиять на активность ферментов крови, в данном случае на гиалуронидазу так же, как на ацетилхолинэстеразу при миастении [см. «О миастении»].
Отмечено, что если в норме при воздействии катехоламинов происходит торможение продукции коллагена в фибробластах и активизация синтеза гиалуроновой кислоты, то при ревматоидном артрите эти эффекты могут отсутствовать или изменяться по знаку и величине. Извращение реакции фибробластов на адреналин наблюдалось практически во всех обследованных культурах [2].
Показано, что при активном ревматоидном артрите обычной является нормохромная нормоцитарная анемия [23], то есть апластическая анемия. Показана также важность молекул адгезии (в том числе и CD44) во взаимодействии стволовой клетки со стромой и в гемопоэзе. Отмечено, что не было никакого значимого различия в экспрессии молекул адгезии между нормальным костным мозгом и при апластической анемии, полагая, что анормальная экспрессия молекул адгезии не вносит вклад в патогенез болезни. Высказано предположение о влиянии анормальной экспрессии или функции лигандов этих молекул [16]. Можно думать о том, что при ревматоидном артрите апластическая анемия, вызванная угнетением кроветворения, так же может быть следствием влияния недостатка гиалуроновой кислоты на гемопоэз.
Итак, учитывая все вышеизложенное, можно думать о том, что ревматоидный артрит является результатом реакции лимфоидной ткани на снижение уровня гиалуроновой кислоты в крови и направленной в конечном итоге на повышение ее концентрации.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Вуорио Е.// В кн. «Ревматоидный артрит» под ред. В.А.Насоновой и В. Лайне М. 1983 с 63-65
2. Гроздова М.Д., Панасюк А.Ф.// В кн. «Ревматоидный артрит» под ред. В.А.Насоновой и В. Лайне М. 1983 с 57-63
3. Дормидонтов Е.Н., Коршунов Н.И., Фризен Б.Н. «Ревматоидный артрит» М. 1981
4. Каратеев Д.Е., Раденска-Лоповок С.Г., Насонова В.А., Иванова М.М. // Терапевтический архив 2003 №5 с 12-20
5. Копьева Т.Н. «Патология ревматоидного артрита» М. 1980
6. Раймон Р.// В кн. «Ревматоидный артрит» под ред. В.А.Насоновой и В. Лайне М. 1983 с 32-35
7. Ресурс сайта www.labinfo.ru
8. Уланова Е.А., Григорьев И.В., Новикова И.А.// Терапевтический архив 2001 №11 с 92-94
9. Харченко В.П., Саркисов Д.С., Ветшев П.С., Галил-оглы Г.А., Зайратьянц О.В. «Болезни вилочковой железы» М. 1998
10. Яременко О.Б. «Современный алгоритм диагностики ревматоидного артрита» Киев
11. Ярилин А.А. «Основы иммунологии» М. 1999
12. Aruffo A, Stamenkovic I, Melnick M, Underhill CB, Sead B. Science Direct Vol. 61, Issue 7, 29 June 1990, p 1303-1313
13. Charrad RS, Li Y, Delpech B, Balitrand N, Clay D, Jasmin C, Chomienne C, Smadja-Joffe F. Nat Med. 1999 Jun; 5(6): 669-76
14. Dekkers JC, Geenen R, Godaert GL, Bijlsma JW, van Doornen LJ. Clin Exp Rheumatol. 2004 Jan - Feb; 22(1): 63-70
15. Evrengul H, Dursunoglu D, Cobankara V, Polat B, Seleci D, Kabukcu S, Kaftan A, Seniz E, Kilic M. Rheumatol Int. 2004 Jul; 24(4): 198-202
16. Karakantza M, Cavenagh JD, Gordon-Smith EC, Gibson FM. Br J Haematol 1995 Dec; 91(4): 800-3
17. Leden I, Eriksson A, Lilja B, Sturfelt G, Sundkvist G. Scan J Rheumatol. 1983; 12(2): 166-70
18. Maquarr E, Artus C, Gadhoum Z, Jasmin C, Smadja-Joffe F, Robert-Lezenes J. Leukemia. 2005 Dec; 19(12): 2296-303
19. Ponta H, Sherman L, Herlich PA. Nature Reviews Molecular Cell Biology 4, 33-45 (2003)
20. Stern R, Asari AA, Sugahara KN. Eur J Cell Biol. 2006 Aug; 85(8): 699-715
21. Stojanovich L, Milovanovich B, de Luka SR, Popovich-Kuzmanovich D, Bisenich V, Djukanovich B, Randjelovich T, Krotin M. Lupus. 2007; 16(3): 181-5
22. Toussirot E, Serratrice G, Valentin P. J Rheumatol. 1993 Sen; 20(9): 1508-14
23. Wordsworth P. University of Oxford , Oxford , UK . Encyclopedia of Life Science. January 2001
