Дмитрий Марфунин
"Об экзофтальме"
Как известно, экзофтальм (или пучеглазие) – это смещение глазного яблока вперед (проптоз). Он является одним из симптомов тиреоид-ассоциированной офтальмопатии (ТАО), которая связана с болезнью Грейвса до 90% случаев, остальные 10% пациентов ТАО имели тиреоидит Хашимото или субклиническую форму аутоиммунитета щитовидной железы примерно в равных количествах [1, 8, 23, 25]. При ТАО наблюдаются периорбитальный отек, проптоз, хемоз, задержка века и дисфункция экстраокулярных мышц, что является результатом внутриорбитальной инфильтрации и расширения жировой ткани и мышц в пределах глазницы [6, 13]. Клинически картина этого состояния колеблется от дискомфорта и ретракции века до уродующего проптоза, диплопии и потери зрения [8].
Сильная ассоциация между ТАО и аутоиммунной болезнью щитовидной железы предполагала, что эти два состояния разделяют общий аутоиммунный патогенез [23], но, как позже выяснилось, ТАО – это ткань-специфичная аутоиммунная болезнь, иммунологически отличная от щитовидной железы [5]. Самые ранние изменения встречаются в экстраокулярных мышцах, которые, как предполагается, составляют цель аутоиммунной реакции [25]. Глазные мышцы составляют в норме 30% объема орбитальной соединительной ткани [24]. Объемы глазных мышц были увеличены у более 90% пациентов с гипертиреоидизмом Грейвса с или без глазных симптомов [6]. Кроме субсарколемных депозитов липидов и гликогена, волокна экстраокулярных мышц кажутся поразительно нормальными, без гистологических признаков деструкции. Концепция, что нарушение происходит из-за иммунного ответа против волокон экстраокулярных мышц, была ослаблена сообщениями, демонстрирующими, что рассматриваемые антитела были ни ткань-, ни болезнь-специфичными [8].
Можно было бы предположить, что рецептор тиреотропин-стимулирующего гормона (TSH-r) является логичным кандидатом антигена, так как он экспрессирован в орбитальных предадипоцитах и фибробластах, также как и в щитовидной железе [14], но уровень TSH-r антител не коррелирует близко с клиническими особенностями глазной болезни [6]. Офтальмопатический IgG является отличным и от тиреотропин связывающего ингибирующего иммуноглобулина и от тиреоид-стимулирующего антитела, ответственного за гипертиреоз [11]. TSH-r также экспрессирован в фибробластах и адипоцитах на таких участках, как, например, брюшная стенка, которые не затронуты у пациентов болезни Грейвса [14]. Известные тиреоидные аутоантигены, такие как TSH-r, TG, TPO, все хорошо изученные как иммунологические цели при болезни Грейвса и тиреоидите Хашимото, не приводят к болезнь-специфической пролиферации Т-клеточных линий [5]. Антитела TSH-r не могут объяснить развитие офтальмопатии у больных, у которых глазные изменения встречаются спустя многие годы после развития гипертиреоидизма Грейвса [14].
Гистологическая экспертиза образцов ретробульбарной ткани демонстрирует диффузную и фокальную моноцитарных клеток инфильтрацию соединительной ткани прежде всего активированными Т-клетками и несколькими представленными В-клетками, макрофагами и тучными клетками [1, 8, 23, 25]. В-клетки обычно находились в фокусах, в некоторых из них было появление истинных фолликулов. Фолликулярные клетки при болезни Грейвса были предположены как возможный фактор введения в аутоиммунную реакцию [25].
Главный патологический механизм в ТАО – стимуляция фибробластов экстраокулярных мышц инфильтрирующими лимфоцитами [8, 23, 25]. Т-клетки в глазной мышце содержат главную популяцию недавно активированных клеток памяти [25], состоят преобладающе из CD+ CD45RO+ клеток и секретируют IL-4, IFN-гамма и IL-10 на активацию [8]. Секреция ретробульбарными Т-клетками значительного количества IL-10, который является общим супрессором иммунных ответов, демонстрирующим ингибицию продукции ФНО-альфа и ФНО-бета и сокращение числа пептидных компонентов МНС, доступных для Т-клеточного рецептора, позволяла лишь субоптимальную активацию Т-клеток. Объявленная продукция цитокина при отсутствии целевой цитотоксичности может объяснить пролиферацию фибробластов, секрецию гликозаминогликана и вторичное расширение мышц при этом состоянии [8].
Хотя экстраокулярные мышцы – главный участок аутоиммунного процесса в ТАО, орбитальная жировая ткань также часто вовлекается [23]. Отмечается расширение двух компартементов ретроорбитального пространства, а именно экстраокулярных мышц и жировой/соединительной ткани [5], где общим к обоим участкам является орбитальный фибробласт [23]. Орбитальные предадипоцитарные фибробласты могут стимулироваться циркулирующими или локальными факторами, чтобы дифференцироваться в зрелые адипоциты [9]. Показано, что при ТАО повышено продуцирование PPAR-гамма и адипонектина 44- и 25-кратно соответственно. PPAR-гамма является существенным регулятором адипогенеза и медиатором функции жировой ткани, а адипонектин продуцируется исключительно в зрелых адипоцитах. Увеличенная экспрессия этих генов в ТАО предполагает, что или большее количество предадипоцитов в пределах ТАО ткани испытывают de novo адипогенез, продуцируя популяцию клеток, содержащих более высокий процент зрелых адипоцитов, или накопление этого липида увеличилось в существующих жировых клетках. Сделано предположение в пользу de novo адипогенеза в пределах глазницы при ТАО [13].
Определенные цели для аутоантител при ТАО – это белок G2s – 141 аминокислотный терминал крыловидного завитка фактора транскрипции FOXP1; Fp – флавопротеиновая подгруппа митохондриального фермента сукцинатдегидрогеназы; 64 kDa ткань-неспецифический белок ID; кальций-связывающий белок кальцеквестрин [20]. Ни один из этих антигенов не экспрессирован специфически в глазной мышце. G2s экспрессирован в ядрах и цитоплазме многих клеточных типов, включая волокна глазных мышц [6]. Обнаружение анти-G2s антитела предшествовало развитию ТАО. Наличие Fp и G2s также продемонстрировано у 60% пациентов с неспецифическим орбитальным воспалением и анти-Fp антитела – у 50% пациентов с глазной миастенией gravis. Fp и G2s также найдены у 14,3% и 4,8% контроля соответственно [14].
Отмечено, что кальцеквестрин экспрессирован в 4-8 раз больше в глазной мышце, чем в других скелетных мышцах [6]. Положительная реактивность лимфоцитов к кальцеквестрину была продемонстрирована у 59% пациентов Грейвса с офтальмопатией, у 33% без очевидной офтальмопатии и у 43% пациентов с тиреоидитом Хашимото и с ретракцией верхнего века [7], но антикальцеквестрина антитела обнаружены у 40% пациентов с клинически активной ТАО и только у 4% со стабильной глазной болезнью, как и у 5% нормальных субъектов [6]. Кальцеквестрина антитела были обнаружены во время и как раз перед началом дисфункции глазной мышцы. Кальцеквестрин прежде всего локализован перинуклеарно и в поперечной исчерченности, примыкая к Z-линии ниже саркоплазматической ретикулярной сети в миофибриллах взрослой глазной мышцы, но он распределен всюду по клетке в стадии дифференцирования мышечной трубочки [6], то есть во время пролиферации мышечной клетки, становясь доступным для аутоантител. Можно думать, что в норме повышенная продукция кальцеквестрина в глазной мышце может быть следствием увеличенного оборота мышечных клеток в связи с повышенной двигательной нагрузкой. Антикальцеквестрина антитела не обнаружены среди пациентов с тиреоидитом Хашимото или мультиузловым зобом [24].
Отмечено, что антитела обнаружены у 5-10% здоровых субъектов и пациентов, у которых нет офтальмопатии [24]. Рассматриваемые антигены не уникальны для орбиты, но их экспрессия и представление увеличены на участках болезни [8]. Гены кальцеквестрина не экспрессированы в щитовидной железе [14], но интратиреоидные Т-клетки от пациентов с ТАО индуцировали большую экспрессию DR на орбитальных фибробластов и глазных мышц клетках, чем равные количества их Т-клеток периферической крови [10], то есть можно думать, что эти Т-клетки были примированы.
Таким образом, вышеизложенное позволяет думать о том, что при ТАО наблюдается целенаправленное воздействие либо на экстраокулярные мышцы, либо на жировую/соединительную ткань орбиты. В любом случае это приводит к увеличению объема вышеназванных тканей и смещению глазного яблока вперед, что сопровождается расширением глазной щели, то есть увеличением площади открытой роговицы, контактирующей с атмосферным воздухом.
Известно, что роговица – аваскулярная ткань, жизнедеятельность которой зависит от транспорта кислорода через ее атмосферную границу [15]. Весь кислород, поставляемый роговице организмом, потребляется эндотелиальными клетками и кератиноцитами стромы, оставляя эпителий зависимым от кислорода, поставляемого на переднюю роговичную поверхность при нормальных условиях. Эпителий получает весь свой кислород из воздуха или пальпабральной конъюнктивы [26].
При гипоксии увеличение продукции и накопление лактата приводит к стромальному отеку роговицы [15]. Среднее минимальное требование для предотвращения роговичного набухания составляет 23 мм рт ст и изменяется значительно среди людей [17].
Но кислород не диффундирует через всю толщину человеческой роговицы при нормальных условиях и имеет минимальное напряжение в строме. Гипероксического газа кислородный потенциал 730 мм рт ст был недостаточен, чтобы вызывать диффузный поток через роговицу. Кислород мог быть обнаружен в передней поверхности роговицы при любых условиях дыхания (воздух комнаты или гипероксический газ с кислородным потенциалом 713 мм рт ст) только если слой эпителиальных клеток был удален [26]. То есть можно думать о том, что в норме эпителий роговицы реагирует на изменение содержания кислорода в атмосферном воздухе, а также что транспорт кислорода из атмосферы в роговицу является активным и осуществляется эпителием.
Роговица, как известно, покрыта пленкой слезной жидкости. Основные компоненты слезной жидкости, в том числе водный компонент и муцин, а также белки сурфактанта SP-A и SP-D, секретируются слезными железами [3]. Липидный компонент слезной жидкости секретируется мейбомиевыми железами хряща века, который формирует липидный слой слезной пленки глаза, состоящий в то числе из фосфолипидов и сфинголипидов [3, 18]. Эти липиды вместе с белками, главным образом SP-A, формируют сурфактант, первичная функция которого – контролировать скорость передачи водяного пара, углекислого газа, кислорода и ионов, а также действовать как структурная матрица, обеспечивающая непрерывность слезной пленки [18]. Выдвинута гипотеза вклада сурфактанта в иммунную систему глазной поверхности и пленки слезы [3].
Известно, что сурфактант, в частности, его фосфолипиды, увеличивают растворимость кислорода по сравнению с водными растворами. Известно также, что при экзофтальме наблюдается повышенное слезоотделение. Можно думать о том, что при экзофтальме увеличение глазной щели и повышенное слезоотделение могло бы привести к увеличению содержания растворенного кислорода в слезной пленке при неизменной потребности в кислороде у роговичного эпителия.
Слезная железа – функциональная часть иммунной системы слизистой оболочки и населена лимфоидными клетками [21]. Все группы клеток, требуемые для производства локального иммунного ответа, включая плазматические клетки, Т-клетки, В-клетки, дендритные клетки и макрофаги, найдены в интерстиции слезной железы [22]. Слезные железы могут быть предположены не только как структуры, в которых накапливаются лимфоциты и добавочные клетки, чтобы поддержать локальный иммунный ответ, но также и как органы, способные к регулированию иммунного локального ответа. Определенные лимфоцитарные популяции выборочно адгезировали к слезных желез ацинарным клеткам и были обогащены Т-хелперов клетками [16]. Лимфоциты грудного протока (большинство которых были В-клетки) связываются не только с мембранами ацинарных клеток, но также с экспонируемой цитоплазмой и с окружающей базальной мембраной, и эта связь была специфичной для ацинарных клеток без связи с другими типами эпителиальных клеток, фиброцитами и эндотелиальными клетками и связь эта была свойством зрелых, циркулирующих клеток [22].
Как известно, в слезах присутствуют IgA и наличие IgA антител следует из взаимодействий между эмигрирующими IgA-коммитированными В-клетками и резидентными слезными регулирующими лимфоцитами и паренхиматозными эпителиальными клетками [22]. Эпителиальные клетки слезной железы могут иметь влияние на В-клеточную реакцию, вероятно, через активацию Т-клеток. Слезные железы продуцируют лимфоцитарную пролиферацию потенцирующий фактор (LG-F), который действует как сигнал хелпера для индукции IL-2 активированными Т-клетками. Но LG-F отдельно не может активировать Т-клетки испытывать клеточную пролиферацию, он активен только в присутствии митогена или антигена [16].
Отмечено, что у новорожденных крысят продуцирующие IgA плазматические клетки начинают появляться в эксорбитальных слезных железах между 10 и 12 днями возраста, сопровождаясь значительным увеличением общего количества Ig-содержащих клеток после открытия век. Лимфоциты связываются в больших количествах с ацинарными клетками 7-11 дневной слезной ткани, чем с взрослыми ацинарными клетками. Увеличение связи вызвано адгезией к ацинарным структурам в неонатальной ткани и расширенная связь с неонатальной слезной железой специфичная, а не общий феномен незрелых крысиных тканей [21]. Как известно, крысы рождаются слепыми, то есть с закрытыми веками. Можно сказать, что и плазматические IgA-продуцирующие клетки и лимфоциты накапливаются в неонатальных крысиных слезных железах до открытия век со значительным увеличением их количества после открытия. Можно также сказать, что накопление лимфоидных клеток в этих железах происходит в промежутке между рождением (то есть, переходом на легочное дыхание) и открытием век (то есть, контактом слезной жидкости с окружающим воздухом).
Так как слезная железа, являясь частью системы защиты глаза, стоит в начале слезного потока, то для стимуляции в ней локального иммунного ответа необходимо информацию о патогене, полученную на протяжении слезного потока, доставить в слезную железу.
Показано, что существует со слезным дренажом ассоциированная лимфоидная ткань (LDALT), которая расположена между конъюнктивы (CALT) и носовой (NALT) лимфоидной тканью и более обширна в широкой, кавернозной части системы слезного дренажа, то есть в слезном мешке и носослезном протоке, где время контакта со слизистой оболочкой слезного мешка и носослезного протока может быть продлено из-за сниженной скорости потока слез, следующего из-за расширения потока. Эта ситуация способствует увеличению контакта между иммунной системой и транспортируемыми антигенами, способными к стимуляции клеточного и гуморального иммунного ответа. В системе слезного дренажа найдены венулы высокого эпителия (HEV), которые обеспечивают регулярный доступ трафика лимфоцитов к системе слезного дренажа. Лимфоциты LDALT положительны на человеческий слизистой оболочки лимфоцитарный антиген HML-1, то есть альфаЕбета7 интегрин – молекулу адгезии, которая характеризует лимфоциты, специфичные для тканей слизистой оболочки и указывает, что LDALT – часть MALT системы. Иммуноглобин-положительные плазматические клетки в собственной пластинке, их молекула транспортер SC в эпителии характеризует LDALT как часть секреторной иммунной системы. Явное преобладание IgA-положительных плазматических клеток над IgM поддерживает нормальный характер лимфоидной ткани в системе слезного дренажа [12].
Специфическая иммунная система глазной поверхности, которая выполняется основными и добавочными слезными железами, конъюнктивой и системой слезного дренажа, действует как интегрированная система и части ее связаны друг с другом потоком слез. Все три ткани принадлежат MALТ системе, связаны лимфоцитарной рециркуляцией через HEV возвращением и обменом защитных лимфоцитов [12].
Таким образом, все вышеперечисленное позволяет предположить, что при экзофтальме повышение содержания растворенного кислорода в слезной жидкости могло бы выполнять функцию антигена, примирующего лимфоциты в LDALT и стимулирующего специфический иммунный ответ. Такое предположение можно было бы считать как фантастическое. Но известно, что щитовидная железа принимает участие в обмене кислорода – ее гормоны стимулируют захват растворенного кислорода тканями. Ранее было высказано предположение, что болезнь Грейвса – это реакция лимфоидной ткани, направленная на уменьшение уровня растворенного кислорода в плазме (см. «Об аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы»). Как выше было сказано, экзофтальм может развиться спустя многие годы после развития гипертиреоидизма Грейвса. Но, с другой стороны, экзофтальм может встречаться при отсутствии клинической болезни щитовидной железы (но субклинические признаки аутоиммунности щитовидной железы все-таки присутствуют). Это можно было бы объяснить потребностью лимфоидной ткани в специфических примированных лимфоцитах.
Далее, сообщено об ассоциации болезни Грейвса и саркоидоза [2]. Саркоидоз – хроническая гранулематозная болезнь, при которой офтальмологические проявления встречаются у 55% пораженных людей. Сообщено даже о тяжелом экзофтальме как единственной начальной жалобе при саркоидозе [4]. Ранее также было отмечено, что саркоидоз сопровождается увеличением уровня растворенного кислорода в плазме (см. «О саркоидозе»).
Отмечено, что курение является фактором риска для развития тиреоид-ассоциированной офтальмопатии [19]. Ранее же было отмечено, что курение способствует увеличению уровня растворенного кислорода в плазме (см. «Об атеросклерозе»).
Также отмечено, что у новорожденных младенцев с тиреотоксикозом не обнаруживается офтальмопатия, даже когда у матери есть глазные симптомы [14].
Итак, все вместе позволяет думать о том, что экзофтальм можно было бы считать результатом целенаправленного воздействия лимфоидной ткани на орбитальные ткани для инициирования генерации специфически примированных лимфоцитов, способствующих, в конечном итоге, уменьшению уровня растворенного кислорода в плазме путем стимуляции щитовидной железы.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Arnold K, Tandon N, McIntosh RS, Elisei R, Ludgate M, Weetman AP. Clin Exp Immunol 1994; 96:329-334
2. Astudillo L, Soler V, Sailler L, Irsutti-Fjortoft M, Arlet-Suan E. The American Journal of Medicine 2006 May, Vol 119, Issue 5, p e7-e8
3. Brauer L, Kindler C, Jager K, Sel S, Nolle B, Pleyer U, Ochs M, Paulsen FP. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007 Sept. Vol 48 no 9 3945-3953
4. Domrose EJ, Huang RY, Abemayor E. Am J Rhinol. 2000 Jul-Aug; 14(4): 241-4
5. Forster G, Otto E, Hansen C, Ochs K, Kahaly G. Clin Exp Immunol 1998 June; 112(3): 427-434
6. Gopinath B, Musselman R, Beard N, El-Kaissi S, Tani J, Adams C-L, Wall JR. Clin Exp Immunol 2006 Juli; 145(1): 56-62
7. Gupinath B, Wescombe L, Nguyen B, Wall JR. Orbit. 2009; 28(4): 256-61
8. Grubeck-Loebenstein B, Trieb K, Sztankay A, Holter W, Anderl H, Wick G. J. Clin. Invest. 1994 June, Vol 93, 2738-2743
9. Heufelder AE. Rev Endocr Metab Disorb 2000 Jan; 1(1-2): 87-95
10. Hiromatsu Y, Fukazawa H, How J, Wall JR. Clin Exp Immunol 1987 70, 593-603
11. Kendall-Taylor P, Atkinson S, Holcomb M. British Medical Journal 1984 21 Apr Vol 288 1183-1186
12. Knop E, Knop N. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001 March, Vol 42 no 3 566-574
13. Kumar S, Leontovich A, Coenen MJ, Bahn RS. J Clin Endocrinol Metab 2005 Aug; 90(8): 4730-4735
14. Lahooti H, Parmar KR, Wall JR. Clin Ophthalmol 2010; 4: 417-425
15. Larrea X, Buchler P. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009 Mar, Vol 50, no 3 1076-1080
16. Liu SH, Zhou D.-H, Franklin RM. Invest Ophthalmol Vis Sci 1993; 34: 650-657
17. Mandell RB, Farrell R. Invest Ophthalmol Vis Sci 1980 June, Vol 19, No 6 p 697-702
18. McCulley JP, Shine W. Tr. Am. Ophth, Soc. 1997 Vol XCV, 79-93
19. Metcalfe RA, Weetman AP. Clin Endocrinol (Oxf). 1994 Jan; 40(1): 67-72
20. Mizokami T, Salvi M, Wall JR. J Endocrinol Invest. 2004 Mar; 27(3): 221-9
21. O`Sullivan NL, Montgomery PC. Invest Ophthalmol Vis Sci 1990; 31:1615-1622
22. O`Sullivan NL, Raja R, Montgomery PC. Invest Ophthalmol Vis Sci 1995; 36:2246-2253
23. Pappa A, Calder V, Ajjan R, Fells P, Ludgate M, Weetman AP, Lightman S. Clin Exp Immunol 1997; 109: 362-369
24. Tani J, Wall JR. CMAJ. 2006 Aug 1; 175(3): 239
25. Weetman AP, Cohen S, Gatter KC, Fells P, Shine B. Clin Exp Immunol 1989 75, 222-227
26. Weissman BA, Fatt I, Rasson J. Invest Ophthalmol Vis Sci 1981 Jan, Vol 20, no 1 p 123-125
